Teil 1 – Teil 2
Hepatobiliäre Komplikationen
> Neonatale Cholestase
CFTR wird in Cholangiozyten exprimiert und ist an der Gallensekretion beteiligt. Die neonatale Cholestase ist durch eine konjugierte Hyperbilirubinämie (konjugiertes oder direktes Bilirubin > 1,0 mg/dl oder > 20 % des Gesamtbilirubinspiegels) gekennzeichnet, mit einer berichteten Prävalenz von 2 % bis 5,7 % bei Säuglingen mit CF. 46,47L _
Cholestase kann die erste hepatische Manifestation von CF sein und ist auf eine Verstopfung der extrahepatischen Gallenwege zurückzuführen. Es ist mit MI und der Verwendung einer vollständigen parenteralen Ernährung verbunden. 48
Säuglinge mit Cholestase können Gelbsucht, acholischen Stuhlgang, Hepatomegalie, Splenomegalie und abnormale Laborbefunde aufweisen, einschließlich Hypalbuminämie, konjugierter Hyperbilirubinämie und Erhöhung der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase und der Glutamyltransferase (GGT).
Diese Patienten sollten auch auf andere Ursachen einer neonatalen Cholestase untersucht werden, einschließlich Gallengangsatresie, Choledochuszyste, fortschreitende familiäre intrahepatische Cholestase, endokrinologische und metabolische Störungen, Alagille-Syndrom und Infektionen.
Die langfristigen Folgen der Cholestase bei CF-Säuglingen sind nicht ganz klar, obwohl die meisten Fälle innerhalb des ersten Lebensjahres abzuklingen scheinen, wobei es in sehr seltenen Fällen zu Leberversagen kommt. 46,49 Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die neonatale Cholestase bei CF in Zukunft zur Entwicklung einer multilobulären Zirrhose führt.
Bei der Behandlung handelt es sich in erster Linie um unterstützende Maßnahmen mit einer genauen Überwachung des Wachstums und des Gehalts an fettlöslichen Vitaminen. Es wurde postuliert, dass Ursodiol einen Nutzen hat, indem es den Gallenfluss verbessert und die Normalisierung der Laborwerte beschleunigt; Allerdings wird seine Verwendung zur Vorbeugung einer Leberzirrhose bei CF nicht empfohlen. fünfzig
> Transaminitis
CFTR wird nicht in Hepatozyten exprimiert; Bei CF-Patienten kann es jedoch aufgrund der Nähe zu Cholangiozyten (die entzündet sein können) und/oder einer erhöhten Darmpermeabilität zu Leberschäden kommen. 51 Ein vorübergehender Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) im Serum wird bei bis zu 50 % der Säuglinge und Kleinkinder mit CF beobachtet und normalisiert sich häufig im Alter von 2 bis 3 Jahren.
Es ist wichtig, altersgerechte normative Werte für AST, ALT und GGT zu verwenden, da diese zwischen Säuglingen, älteren Kindern und Erwachsenen variieren. Es wurde kein Zusammenhang zwischen intermittierender Transaminitis und dem Fortschreiten einer fokalen biliären Zirrhose oder einer portalen Hypertonie beobachtet. 23 Ein anhaltender Anstieg von AST, ALT oder GGT erfordert jedoch weitere Untersuchungen. 52
In der Neugeborenenperiode können diese Erhöhungen auch auf gleichzeitige Medikamente, Infektionen, parenterale Ernährung, genetische, metabolische und immunvermittelte Erkrankungen zurückzuführen sein. Die Einbeziehung pädiatrischer Gastroenterologie- und/oder Hepatologiespezialisten kann dabei helfen, die Notwendigkeit einer umfassenderen und/oder invasiveren Untersuchung auf der Grundlage der Leberfunktion und/oder des Ausmaßes einer möglichen Leberschädigung einzuschätzen.
> Beteiligung der Gallenblase
Säuglinge mit CF können an Mikrogallenblase und Cholelithiasis leiden.
Mikrogallenblase ist in der Regel ein asymptomatischer Befund mit einer berichteten Prävalenz von 5 bis 45 % bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit CF. 47 Es wird angenommen, dass die Ursache eine Atresie oder Stenose des Ductus cysticus ist, die zu einer makroskopischen Atrophie der Gallenblase führt. Da es sich um einen gutartigen Befund handelt, ist kein Eingriff angezeigt, allerdings sollte darauf geachtet werden, eine Gallengangsatresie, die auch mit der Mikrogallenblase einhergeht, auszuschließen.
Cholelithiasis wird bei 3 bis 35 % der erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit CF berichtet. 47 Steine bei CF bestehen aus Calciumbilirubinat, das durch Ursodiol nicht aufgelöst werden kann. 53 Die Malabsorption von Fett bei CF führt zu einer erhöhten Absorption von unkonjugiertem Bilirubin im Dickdarm, das sich mit Kalzium verbindet und zur Bildung von Kalziumbilirubinatsteinen führt. Dies wird durch einen Gallenstau aufgrund der dicken Galle noch verstärkt. Bei einigen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Steinen, insbesondere bei Patienten mit der mit dem Gilbert-Syndrom verbundenen UGT 1 A 1 -Mutation, die zu erhöhten Werten an unkonjugiertem Bilirubin führt. 54
> Pankreaskomplikationen: Exokrine Pankreasinsuffizienz
Die Bauchspeicheldrüse ist eines der frühesten und am häufigsten betroffenen Organe bei CF. CF-Patienten werden häufig in solche mit intakter oder eingeschränkter exokriner Pankreasfunktion eingeteilt. Eine Verletzung der Bauchspeicheldrüse resultiert aus einer verminderten duktalen Sekretion von Chlorid und Bikarbonat und einer vorzeitigen Aktivierung von Pankreasenzymen, was zu einer obstruktiven Zerstörung des Azinusgewebes mit Fettersatz, Gangerweiterung und Fibrose führt.
In der Bauchspeicheldrüse von Schweinemodellen mit CF wird eine stärkere Expression profibrotischer und proinflammatorischer Gene sowie der Komplementkaskade festgestellt. 55 Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) kommt bei CF häufig vor und tritt bei 60 % der durch CN diagnostizierten Säuglinge auf, aber im Alter von einem Jahr weisen 90 % der Säuglinge Anzeichen einer EPI auf. 56 Personen mit zwei schweren CFTR-Mutationen der Klassen I bis III haben bei der Geburt tendenziell eine EPI, während Personen mit leichten CFTR-Mutationen der Klassen IV bis VI häufig die Pankreasfunktion bei der Geburt erhalten haben.
EPI entwickelt sich im ersten Lebensjahr, wobei einige Kinder ihre Funktionsfähigkeit wiedererlangen. Daher sollte der Status dieser Erkrankung in regelmäßigen Abständen beurteilt werden. 6 Patienten mit intakter exokriner Pankreasfunktion haben im Vergleich zu Patienten mit EPI eine deutlich längere mittlere Lebenserwartung, obwohl ihre Pankreasfunktion nicht völlig normal ist und sich mit der Zeit verschlechtern kann.
Die endokrine Funktion bleibt früh im Leben erhalten, bei vielen Personen mit EPI ist jedoch die Inselfunktion beeinträchtigt und die Inseln können allmählich verloren gehen. Ungefähr 20 % der Jugendlichen und 50 % der Erwachsenen entwickeln CF-bedingten Diabetes. 57
Bei EPI treten Symptome einer Fettmalabsorption auf, darunter Steatorrhoe, Bauchschmerzen, Blähungen, Blähungen und geringe Gewichtszunahme. Die Malabsorption von Fett verschlechtert sich bei niedrigem pH-Wert im Zwölffingerdarm, abnormaler Bikarbonatsekretion der Bauchspeicheldrüse und Gallenausfällung, was die Absorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen weiter verschlimmert. 58
Die Beurteilung der Funktion der exokrinen Bauchspeicheldrüse ist aufgrund ihrer anatomischen Unzugänglichkeit und hohen Reservekapazität eine Herausforderung. Das heißt, dass eine Fett-Malabsorption möglicherweise erst auftritt, wenn die Funktionsfähigkeit der exokrinen Bauchspeicheldrüse weniger als 10 % beträgt.
Es gibt sowohl direkte als auch indirekte Methoden zur Diagnose von EPI. 59,60 Die empfindlichste Methode ist der direkte Pankreasstimulationstest. Allerdings wird es bei Säuglingen aufgrund seiner Invasivität, Komplexität und Kosten nicht häufig eingesetzt. Häufiger werden indirekte Tests der Pankreasfunktion eingesetzt. Unter diesen ist die Messung der Stuhlelastase am häufigsten.
Es handelt sich um einen einfachen, nicht-invasiven und reproduzierbaren Test, und die Verwendung exogener Enzyme (die aus Schweinen stammen) beeinträchtigt die Leistung des Tests nicht. Es wird erwartet, dass Babys, auch wenn sie zu früh sind, im Alter von zwei Wochen Werte im normalen Bereich eines Erwachsenen aufweisen.
Werte der fäkalen Elastase über 200 µg/g gelten als normal, Werte zwischen 100 und 200 µg/g sind verdächtig für eine IPE und Werte unter 100 µg/g deuten häufig auf eine IPE hin. Bei der Interpretation dieses Tests ist bei großen Stuhlmengen Vorsicht geboten, da die Ergebnisse verwässert werden können. 61
Werte für fäkale Elastase sollten im klinischen Kontext interpretiert werden, da EPI bei Werten über 200 µg/g vorliegen kann und eine Enzymergänzung bei Patienten mit fäkalen Elastasewerten im Bereich von 100 bis 200 µg/g möglicherweise nicht erforderlich ist .
Die Behandlung von EPI umfasst TREP, engmaschige Überwachung und die Versorgung mit fettlöslichen Vitaminen. TREP sollte bei Säuglingen eingeleitet werden, bei denen bekannt ist, dass sie 2 mit EPI assoziierte CFTR-Mutationen, Labornachweise von EPI oder Symptome einer Malabsorption aufweisen. 6 TREP ist in mehreren Formulierungen erhältlich, darunter magensaftresistente Kapseln, nicht magensaftresistente Tabletten und Patronen.
Die gebräuchlichste TREP-Formulierung ist die magensaftresistente Kapsel mit verzögerter Freisetzung. In jeder Kapsel befinden sich Kügelchen mit Verdauungsenzymen, die von einer magensaftresistenten Hülle bedeckt sind, die sich im Dünndarm auflöst. Um Säuglingen Enzyme zu verabreichen, öffnen Sie die Kapsel und mischen Sie den Inhalt mit einer kleinen Menge saurer Lebensmittel bei Raumtemperatur (z. B. Apfelmus) und bieten Sie diese auf einem Löffel an. Der Inhalt sollte nicht mit Säuglingsnahrung, Muttermilch oder Medikamenten vermischt werden.
Enzyme sollten nicht zerkleinert oder gekaut werden. Bevor mit dem Füttern begonnen wird, sollte die Pflegekraft durch eine genaue Untersuchung des Mundes des Babys sicherstellen, dass alle Perlen verschluckt wurden. Die Enzyme können für Babys im ersten Monat der Anwendung irritierend sein und Mundschmerzen, Hautreizungen und Windelausschlag verursachen und/oder bei stillenden Müttern Warzenhofverletzungen verursachen.
Für diejenigen, die kontinuierlich gefüttert werden, ist RELiZORB eine In-Line-Verdauungskartusche, die eine feste mikrobielle Lipase enthält, die Fette in enteralen Säuglingsnahrungen hydrolysiert, während die Säuglingsnahrung durch die Kartusche gelangt, bevor sie vom Kind eingenommen wird. Diese immobilisierte Lipase-Formulierung ist derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Kinder ab 5 Jahren zugelassen. Obwohl es bei Babys angewendet wird, liegen nur begrenzte Daten zu dieser Praxis vor. Eine alternative Möglichkeit zur kontinuierlichen Fütterung ist Viokace, eine nicht magensaftresistente Pancrelipase-Tablette, die zu einem feinen Pulver gemahlen und dem Futter zugesetzt wird, um die Nährstoffe vor der Infusion vorzuverdauen.
Vor der kontinuierlichen Infusion und in Fällen, in denen die feste mikrobielle Lipase-Patrone nicht verwendet werden kann , ist die orale Verabreichung von magensaftresistenter Pankrelipase vorzuziehen . 62 Für eine vollständige Auflösung der Enzyme durch Vorverdau der Formel mit Enzymen kann längeres Mischen und/oder die Zugabe von Bicarbonat erforderlich sein. Ernährungsberater, Apotheker und/oder Gastroenterologen können bei Bedarf beratend zur Seite stehen.
Derzeit fehlen Daten zur optimalen TREP-Dosis bei Säuglingen und Empfehlungen basieren auf der Dosierung für ältere Kinder. Die TREP-Dosis sollte ausreichend sein, um die Nährstoffaufnahme und das Nährstoffwachstum sicherzustellen, aber nicht zu hoch, um die Entwicklung einer fibrosierenden Kolonopathie zu verhindern, einer Nebenwirkung von TREP, die in der Vergangenheit bei Dosen von mehr als 6.000 Lipaseeinheiten/kg pro Dosis auftritt. Mahlzeit. 63
Ältere Richtlinien der Cystic Fibrosis Foundation empfahlen eine Anfangsdosis von 2.000 bis 5.000 Lipase-Einheiten pro Mahlzeit; Diese Leitlinien wurden jedoch von älteren Patienten abgeleitet, die die maximale Tagesdosis erhielten, und reichen für schnell wachsende Säuglinge möglicherweise nicht aus. 6,64
Jüngste Verschreibungspraktiken haben durchschnittliche TREP-Dosen von 1.882 Lipase-Einheiten/kg pro Mahlzeit (Bereich: 492–3727 Lipase-Einheiten/kg pro Mahlzeit) zwischen der Geburt und dem 6. Lebensmonat und einen Durchschnitt von 1.842 Lipase-Einheiten/kg pro Mahlzeit gemeldet. /kg pro Mahlzeit (Bereich: 313–3612 Lipase-Einheiten/kg pro Mahlzeit) im Alter zwischen 6 und 12 Monaten. 65
Insgesamt wird empfohlen, TREP mit 3.000 bis 6.000 Lipase-Einheiten pro Fütterung zu beginnen und die Dosis entsprechend der Menge/Art der Fütterung sowie den Symptomen und dem Wachstum des Babys anzupassen, in enger Absprache mit einem auf CF spezialisierten Ernährungsberater und Gastroenterologen.
Wenn TREP maximiert ist und immer noch eine Malabsorption besteht, kann eine Unterdrückung der Magensäure mit PPIs in Betracht gezogen werden, die den Säuregehalt des Zwölffingerdarms reduzieren und dadurch die Enzymfreisetzung und Fettabsorption verbessern. Enzyme sollten an einem kühlen, trockenen Ort gelagert und das Verfallsdatum regelmäßig überprüft werden. Es sollten nur von der FDA zugelassene Enzyme und keine rezeptfreien Formulierungen verwendet werden. 66
Ernährungskomplikationen
> Mangelndes Wachstum
Unterernährung ist eine Ursache für eine erhebliche Morbidität bei CF und kann auf einen erhöhten Energieverlust, einen erhöhten Energiebedarf und eine unzureichende Nahrungsaufnahme zurückgeführt werden.
Die Malabsorption von Fett ist die Hauptursache für den Energieverlust, der durch Dysbiose, Darmentzündungen und eine geringe Bikarbonatsekretion der Bauchspeicheldrüse noch verstärkt wird.
Aufgrund anhaltender Lungenentzündungen und häufiger Infektionen haben Kinder mit Mukoviszidose oft einen höheren Energiebedarf. Darüber hinaus haben Patienten mit EPI im Ruhezustand einen höheren Energieaufwand. 67,68 Angesichts der unzähligen Studien, die den Zusammenhang zwischen besserer Ernährung und besseren langfristigen Lungenergebnissen belegen, ist die Optimierung der Ernährung im Kindesalter von größter Bedeutung.
Die Forscher fanden heraus, dass Säuglinge mit Mukoviszidose und Pankreasinsuffizienz, die bis zum Alter von 2 Jahren die altersbezogenen Z-Scores erreichten, mit größerer Wahrscheinlichkeit bis zum Alter von 12 Jahren bessere Z-Scores für den Body-Mass-Index und die Körpergröße aufrechterhielten, während dies bei Säuglingen, die dies nicht taten, häufiger der Fall war wahrscheinlich ein suboptimales Wachstum in der Kindheit zeigen. elf
Darüber hinaus hatten diejenigen, die innerhalb von 2 Jahren nach der CF-Diagnose ihr Geburtsgewicht im Verhältnis zum Alter wieder erreichten, im Alter von 6 Jahren eine bessere Lungenfunktion als Kinder, bei denen dies nicht der Fall war. 69 Es wurde festgestellt, dass die Lungenfunktion bei Kindern, deren Altersgewicht im Alter von 3 Jahren unter dem 5. Perzentil lag, im Vergleich zu Kindern, deren Altersgewicht über dem 75. Perzentil lag, signifikant verringert war. 12
Die Behandlung von Wachstumsstörungen bei CF erfordert ein multidisziplinäres Team, dem Spezialisten für Pneumologie, Gastroenterologie/Hepatologie, Endokrinologie, Ernährung, Krankenpflege, Sozialarbeit, Psychologie, Ernährungstherapie und Sprachpathologie angehören können.
Die empfohlene Zufuhr beträgt 110 % bis 200 % des Energiebedarfs eines Patienten in diesem gesunden Alter, mit dem Ziel, im Alter von 2 Jahren das 50. Gewichtsperzentil für die Körpergröße zu erreichen. 66 Es kann Ausnahmen vom 50.-Perzentil-Ziel geben, aber in diesen Fällen sollten die Ziele vom gesamten Team sorgfältig geprüft werden und sicherstellen, dass für Zeiten erhöhten Energiebedarfs und verringerter Energieaufnahme (z. B. akute Infektionen) ein ausreichendes Wachstum und eine ausreichende Nährstoffreserve vorhanden sind ).
Muttermilch ist die bevorzugte Nahrungsquelle, da sie mit höheren Gewichts- und Längen-Z-Scores im Vergleich zu Säuglingen, die mit Säuglingsnahrung ernährt werden, verbunden ist und sich positiv auf das fäkale Mikrobiom und die langfristige Lungengesundheit auswirkt. 40,70 Für Säuglinge, die mit Säuglingsnahrung ernährt werden, gibt es nur begrenzte Belege für den Vergleich von Standardnahrung mit hydrolysierten Proteinnahrungen, die mittelkettige Triglyceride enthalten.
Aktuelle Empfehlungen lauten, Standard-Säuglingsnahrung zu verwenden. 71 Die Kaloriendichte kann durch die Anreicherung der Muttermilch, die Konzentration der Milchnahrung oder die Ergänzung mit Fett oder Kohlenhydraten erhöht werden. Bei Babys, die bei oraler Einnahme nicht ausreichend wachsen können, kann eine enterale Sondenernährung erforderlich sein. Es sollten frühzeitig und häufig Diskussionen über die enterale Sondenernährung geführt werden, um diesen Eingriff zu normalisieren und ihn nicht als Versagen der Pflegekräfte zu betrachten. Kinder mit Anzeichen einer EPI sollten mit TREP behandelt werden, wie im vorherigen Abschnitt beschrieben.
Es ist wichtig sicherzustellen, dass Familien ausreichenden Zugang zu Nahrungsmitteln für stillende Mütter und Säuglingsnahrung haben. Es sollte auf Ernährungsunsicherheit untersucht und an gemeinschaftliche Ressourcen verwiesen werden, beispielsweise an das „Special Supplemental Nutrition Program for Women, Infants and Children“ und das „Supplemental Nutrition Assistance Program“.
Da die Patienten mit einer CF-modulierenden Therapie länger leben und es ihnen besser geht, ist es wichtig, das zunehmende Auftreten von Übergewicht und Fettleibigkeit bei Kindern mit CF zu beachten, das bei 15 % bzw. 8 % gemeldet wurde. , bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren. 72 Während sich frühere Ernährungsrichtlinien auf eine kalorien-, protein- und fettreiche Ernährung konzentrierten, gibt es nun einen Wandel hin zu einer gesunden, ausgewogenen Ernährung.
Der Zusammenhang zwischen in der frühen Kindheit entwickelten Essgewohnheiten und dem Risiko für Fettleibigkeit im späteren Leben ist gut belegt. 73 Daher wird empfohlen, dass Ärzte eng mit Familien und dem CF-Team zusammenarbeiten, um frühzeitig gesunde Ernährungsgewohnheiten zu etablieren und den individuellen Ernährungsplan für das Kind anzupassen.
> Mikronährstoffmangel
Mangel an fettlöslichen Vitaminen. CF-Patienten haben ein hohes Risiko, aufgrund von EPI und Fettmalabsorption einen Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) zu entwickeln. Patienten mit Hypalbuminämie oder erhöhter alkalischer Phosphatase zum Zeitpunkt der Diagnose können ebenfalls einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein. 6
Angesichts der hohen Prävalenz eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen und ihrer wichtigen klinischen Auswirkungen sollten die Serumspiegel der Vitamine A, D, E und K regelmäßig gemessen werden. Zu beachten ist, dass zur Beurteilung des Vitamin-K-Spiegels das International Normalised Ratio (INR) und nicht das Serum-Vitamin K gemessen werden sollte. In den ersten 12 Lebensmonaten gelten folgende tägliche Dosierungsrichtlinien: 1.500 IE Vitamin A, 40 bis 50 IE Vitamin E, 400 IE Vitamin D und 0,3 bis 0,5 mg Vitamin K. 71
Zinkmangel. Ein Zinkmangel entsteht durch eine Malabsorption von Fett und bessert sich, wenn TREP bereitgestellt wird. Ein niedriger Zinkspiegel wird mit Wachstumsproblemen, einem erhöhten Infektionsrisiko und Augenkomplikationen in Verbindung gebracht. Es wird im Allgemeinen nicht empfohlen, die Plasmazinkkonzentration bei einem Säugling zu ermitteln, da ein Zinkmangel auftreten kann, während Plasmazink im normalen Bereich liegt. Stattdessen wird empfohlen, einen Versuch mit einer Zinkergänzung in einer Dosis von 1 mg elementarem Zink/kg pro Tag über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten durchzuführen, die trotz ausreichender Kalorienzufuhr und einer Dosis optimierten TREP nicht gedeihen. 71
Natriummangel. Babys mit Mukoviszidose haben aufgrund übermäßiger Schweißverluste, intestinaler Malabsorption und Entzündungen ein erhöhtes Risiko, einen Natriummangel zu entwickeln. Darüber hinaus enthalten Muttermilch und Säuglingsanfangsnahrung oft nicht ausreichend Natrium. In Umgebungen mit hohen Temperaturen und bei Säuglingen, die unter Erbrechen und Durchfall leiden, kann zusätzliches Natrium erforderlich sein.
Natriummangel geht mit schlechtem Wachstum einher und kann Anorexie, Erbrechen, Reizbarkeit und Schwäche aufgrund einer hyponatriämischen hypochlorämischen Dehydrierung verursachen. Um dies zu vermeiden, wird empfohlen, dass Babys in den ersten 6 Lebensmonaten eine Dosis von einem Achtel Teelöffel Kochsalz pro Tag (entsprechend 12,5 mÄq Natrium) und in den folgenden sechs Monaten ein Viertel davon erhalten Teelöffel Salz pro Tag (25,2 mÄq Natrium), ohne eine Tagesdosis von 4 mÄq/kg zu überschreiten. 6.71
Aufgrund der Ungenauigkeit dieser Methode sind in Apotheken Natriumchloridlösungen erhältlich, die sich genauer dosieren lassen. Der Serumnatriumspiegel sollte nicht ermittelt werden, da diese Messung den Natriummangel im gesamten Körper nicht genau widerspiegelt. Eine genauere Beurteilung des Natriumspiegels erfolgt über das Natrium/Kreatinin-Verhältnis im Urin.
Die sich verändernde CF-Landschaft
> CFTR-modulierende Therapie
Das CF-Management entwickelt sich mit der Entwicklung von CFTR-Modulatoren und deren zunehmendem Einsatz bei kleinen Kindern weiter. Aktuelle Arten von von der FDA zugelassenen CFTR-Modulatoren umfassen Verstärker und Korrektoren, und zusätzliche Stabilisatoren und Verstärker werden entwickelt. Bei frühzeitiger Gabe können diese Medikamente das Fortschreiten der Mukoviszidose verlangsamen oder sogar umkehren. Dies wurde durch die ARRIVAL-Studie gezeigt, an der Kinder im Alter von 12 bis 24 Monaten teilnahmen, die Ivacaftor erhielten und in der 24. Behandlungswoche erhöhte fäkale Elastasekonzentrationen aufwiesen, was auf eine exokrine Pankreasfunktion schließen lässt. konserviert. 74
Derzeit sind die zugelassenen Modulatoren im Säuglingsalter Ivacaftor (für Säuglinge ≥ 4 Monate mit bestimmten Mutationen) und Lumacaftor/Ivacaftor (für Säuglinge ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation sind). Der neueste CFTR-Modulator, Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, ist für Kinder ≥ 2 Jahre zugelassen.
Derzeit wird an Medikamenten zum Durchlesen vorzeitiger Beendigungscodons und Gentherapie für Klasse-I-Mutationen geforscht, wenn die CFTR-Transkription verändert ist und für aktuelle Therapien nicht zugänglich ist. Bei Patienten mit CFTR-Mutationen, für die keine Daten zur Fähigkeit ihrer Mutationen vorliegen, auf CFTR-Modulatoren zu reagieren, können In-vitro-Tests mit Nasen- oder Darmproben durchgeführt werden, bevor der Patient einem Test unterzogen wird. Diese oft als „Typisierungstherapien“ bezeichneten Tests korrelieren nachweislich mit klinischen Endpunkten und ermöglichen einen personalisierten medizinischen Ansatz bei CF. 75
Aktuelle Daten zur Verwendung von Modulatoren während der Schwangerschaft und ihren Auswirkungen auf den Fötus sind begrenzt. Aus diesem Grund hat die US-amerikanische FDA eine Kennzeichnung der Kategorie B für CFTR-Modulatoren während der Schwangerschaft ausgewiesen. Die Literatur beschränkte sich auf Tiermodelle und Patientenfallberichte und war bisher beruhigend, wobei die Mehrheit von erfolgreichen Schwangerschaften und gesunden Babys ohne nennenswerte Modulator-bedingte Komplikationen berichtete. 76,77
Interessanterweise war in einigen Berichten eine Exposition in der Gebärmutter mit der Auflösung oder Verhinderung der Krankheit beim Fötus verbunden. Szentpetery et al. 78 berichteten über den Fall einer schwangeren Frau mit F508del, die in der 32. Schwangerschaftswoche mit der Behandlung mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor begann, um den MI ihres F508del-homozygoten Fötus zu behandeln. Das Kind wurde in der 36. Schwangerschaftswoche ohne Komplikationen und ohne Anzeichen eines Herzinfarkts geboren. 78 Fortner et al. 79 berichteten über einen Fall eines homozygoten F508del-Säuglings, der von einer Mutter geboren wurde, die eine CFTR-modulierende Therapie erhielt. Die TIS-Konzentration im Serum war normal, was auf eine normale Pankreasfunktion schließen lässt. 79
Darüber hinaus wurde das Vorhandensein von Modulatoren in der Muttermilch sowohl in Tiermodellen als auch in Fallberichten nachgewiesen. 80 Beim Menschen haben Trimble et al. 80 berichteten über das Vorhandensein von Lumacaftor/Ivacaftor im Plasma von Müttern und Säuglingen, im Nabelschnurblut und in der Muttermilch (niedrige Konzentrationen), bei einer Frau, die während der Schwangerschaft und Stillzeit eine Modulationstherapie erhielt, sowie bei einem gesunden Baby ohne Komplikationen im Zusammenhang mit dem Modulator. Nash et al. 81 berichteten über die Ergebnisse einer internationalen Umfrage unter Ärzten von CF-Zentren zum Einsatz von Modulatoren während der Schwangerschaft und Stillzeit und stellten bei den 27 exponierten Säuglingen keine modulatorbedingten Komplikationen fest.
Bei pädiatrischen Patienten und in Tierversuchen wurde über einige Fälle von Kataraktentwicklung als Modulator-bedingte Nebenwirkung berichtet. 82 Die Entwicklung von Katarakten wurde bei Ratten im Alter von 7 bis 35 Tagen berichtet, die Ivacaftor in der 0,25-fachen empfohlenen Höchstdosis für den Menschen ausgesetzt waren, obwohl Ratten, denen normale, typische menschliche Dosen verabreicht wurden, keinen Katarakt oder andere angeborene Anomalien entwickelten. 82
Angesichts dieser Berichte wird empfohlen, dass sich pädiatrische Patienten, die CFTR-Modulatoren erhalten, und Säuglinge, die CFTR-Modulatoren in der Gebärmutter oder über die Muttermilch ausgesetzt sind, augenärztlichen Untersuchungen unterziehen, um das Vorliegen von Katarakten festzustellen. Weitere Daten sind erforderlich, um die Sicherheit oder das Risiko für Babys zu verstehen, die von Menschen geboren werden, die CFTR-Modulatoren einnehmen.
Zu diesem Zweck handelt es sich bei der MAYFLOWERS-Studie um eine laufende Beobachtungsstudie, die prospektiv die Auswirkungen von Modulatoren auf die Gesundheit von Frauen mit CF und ihren Babys bewertet. Bis weitere Informationen vorliegen, müssen schwangere Patientinnen mit CF über die unbekannten Auswirkungen dieser Medikamente auf den Fötus/Säugling aufgeklärt werden und diese sorgfältig gegen das potenzielle Risiko für ihre Gesundheit abwägen, wenn die Modulatoren während der Schwangerschaft oder Stillzeit abgesetzt werden. Die Entscheidungsfindung sollte zwischen der Familie und dem CF-Betreuungsteam geteilt werden.
> Globale Belastung durch CF-Erkrankungen
Obwohl diese Fortschritte die Versorgung einiger CF-Patienten verändern, verdeutlichen sie auch die wachsenden gesundheitlichen Ungleichheiten bei dieser Krankheit. Obwohl es in der Vergangenheit als Krankheit weißer Patienten galt, ist es wichtig zu erkennen, dass CF jede ethnische oder rassische Gruppe betreffen kann.
Diejenigen, die nicht nicht-hispanischer weißer Herkunft sind, können eine unterschiedliche Verteilung der CFTR-Mutationen aufweisen, Gentests verpassen, Verzögerungen bei der Versorgung haben und möglicherweise keinen Anspruch auf Modulatoren haben, was zu erheblichen Ungleichheiten in der Gesundheitsversorgung führt. 83 Darüber hinaus ist CF eine globale Krankheit und nicht auf die westliche Welt beschränkt.
Obwohl NC in den Vereinigten Staaten allgemein durchgeführt wird, ist es in vielen Teilen des Nahen Ostens, Afrikas, Lateinamerikas und Osteuropas nicht weit verbreitet. 84 Leider wird die Diagnose CF in vielen Teilen der Welt, in denen die Kindersterblichkeit aufgrund von Unterernährung und Infektionskrankheiten weit verbreitet ist, nicht einmal in Betracht gezogen. Es sind weitere Informationen zu CFTR-Mutationen in diesen Bereichen und zur Entwicklung von Therapien für seltene Mutationen erforderlich, die für aktuelle modulare CFTR-Therapien möglicherweise nicht geeignet sind. 2.9
Abschluss
Da eine frühzeitige Intervention einen erheblichen Einfluss auf die langfristigen Ergebnisse bei CF-Patienten hat, ist es von entscheidender Bedeutung, dass Ärzte in der Lage sind, diese Patienten zu erkennen, genau zu diagnostizieren und schnell an CF-Versorgungszentren zu überweisen.
Es besteht die Hoffnung, dass diese Übersicht einen Rahmen für die Erkennung und Behandlung der häufigsten gastrointestinalen Manifestationen bei Neugeborenen mit CF bietet.
CF-Forschung und klinische Versorgung sind ein schnell dynamisches und sich weiterentwickelndes Feld. Obwohl diese Übersicht den aktuellen Wissensstand widerspiegelt, werden sich die Empfehlungen in den kommenden Jahren mit der Entwicklung neuer Diagnose- und Behandlungsrichtlinien wahrscheinlich ändern.
Kommentar
Mekoniumileus, exogene Pankreasinsuffizienz und Wachstumsverzögerung sind in der Regel die ersten gastrointestinalen Manifestationen bei Neugeborenen, obwohl diese Krankheit in diesem Zeitraum eine Vielzahl von Manifestationen aufweisen kann.
Eine rechtzeitige Diagnose und ein frühzeitiges Eingreifen bei Mukoviszidose sind unerlässlich, um die langfristigen Lungen- und Magen-Darm-Ergebnisse zu optimieren. Fachkräfte müssen mit den Merkmalen der Krankheit vertraut sein, um eine frühzeitige Diagnose zu stellen, die Symptome zu kontrollieren und in multidisziplinärer Weise daran zu arbeiten, die bestmögliche Behandlung entsprechend den Umständen durchzuführen und auch den Zugang zu Gesundheitsressourcen zu erleichtern.
Obwohl das Neugeborenen-Screening für die Früherkennung von CF unerlässlich ist, hat es den Nachteil, dass es nicht universell ist und weniger häufige CFTR-Mutationen übersehen kann, was zu gesundheitlichen Ungleichheiten führt. Die Kenntnis dieser Mutationen kann dabei helfen, den Schweregrad der Erkrankung des Patienten und sein mögliches Ansprechen auf eine modulierende Therapie vorherzusagen.
Teil 1 – Teil 2
