Parte 1 - Parte 2
Complicazioni epatobiliari
> Colestasi neonatale
CFTR è espresso nei colangiociti e partecipa alla secrezione biliare. La colestasi neonatale è caratterizzata da iperbilirubinemia coniugata (bilirubina coniugata o diretta > 1,0 mg/dl o > 20% del livello di bilirubina totale), con una prevalenza riportata dal 2% al 5,7% nei neonati con fibrosi cistica. 46,47 litri _
La colestasi può essere la prima manifestazione epatica della fibrosi cistica ed è dovuta all’ostruzione dei dotti biliari extraepatici. È associato all’IM e all’uso della nutrizione parenterale totale. 48
I neonati con colestasi possono presentare ittero, feci acoliche, epatomegalia, splenomegalia e risultati di laboratorio anomali, tra cui ipoalbuminemia, iperbilirubinemia coniugata e aumento delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina e della glutamil transferasi (GGT).
Questi pazienti dovrebbero essere valutati anche per altre cause di colestasi neonatale, tra cui atresia biliare, cisti del coledoco, colestasi intraepatica familiare progressiva, disturbi endocrinologici e metabolici, sindrome di Alagille e infezioni.
Le conseguenze a lungo termine della colestasi nei neonati affetti da fibrosi cistica non sono del tutto chiare, sebbene la maggior parte dei casi sembri risolversi entro il primo anno di vita, con casi molto rari di insufficienza epatica. 46,49 Sono necessari ulteriori studi per determinare se la colestasi neonatale nella fibrosi cistica porti allo sviluppo di cirrosi multilobulare in futuro.
La gestione consiste principalmente in una terapia di supporto, con un attento monitoraggio della crescita e dei livelli di vitamine liposolubili. È stato ipotizzato che l’ursodiolo produca un beneficio migliorando il flusso biliare e accelerando la normalizzazione dei valori di laboratorio; tuttavia, il suo utilizzo non è raccomandato per prevenire la cirrosi nella fibrosi cistica. cinquanta
> Transaminite
Il CFTR non è espresso negli epatociti; Tuttavia, nei pazienti affetti da fibrosi cistica possono verificarsi danni al fegato a causa della vicinanza ai colangiociti (che possono essere infiammati) e/o dell’aumentata permeabilità intestinale. 51 Un aumento transitorio dell’aspartato aminotransferasi (AST) e dell’alanina transaminasi (ALT) nel siero è osservato fino al 50% dei neonati e dei bambini piccoli affetti da fibrosi cistica e spesso si normalizza entro i 2-3 anni di età.
È fondamentale utilizzare valori normativi adeguati all’età per AST, ALT e GGT perché variano tra neonati, bambini più grandi e adulti. Non è stata osservata alcuna correlazione tra transaminite intermittente e progressione della cirrosi biliare focale o dell’ipertensione portale. 23 Tuttavia, l’aumento persistente di AST, ALT o GGT richiede ulteriori indagini. 52
Nel periodo neonatale, questi aumenti possono anche essere dovuti a farmaci concomitanti, infezioni, nutrizione parenterale, malattie genetiche, metaboliche e immunomediate. Il coinvolgimento di specialisti in gastroenterologia e/o epatologia pediatrica può aiutare a valutare la necessità di una valutazione più approfondita e/o invasiva basata sulla funzionalità epatica e/o sul grado di potenziale danno epatico.
> Coinvolgimento della cistifellea
I neonati affetti da fibrosi cistica possono presentare microcistifellea e colelitiasi.
La microcistifellea è solitamente un reperto asintomatico con una prevalenza riportata dal 5% al 45% nei pazienti adulti e pediatrici con fibrosi cistica . 47 Si ritiene che sia dovuta ad atresia o stenosi del dotto cistico che porta ad atrofia macroscopica della colecisti. Poiché si tratta di un reperto benigno, non è indicato alcun intervento, anche se è necessario prestare attenzione per escludere l’atresia biliare, che è anche associata alla microcistifellea.
La colelitiasi è segnalata nel 3% -35 % dei pazienti adulti e pediatrici affetti da fibrosi cistica. 47 I calcoli nella fibrosi cistica sono composti da bilirubinato di calcio, che non può essere sciolto dall’ursodiolo. 53 Il malassorbimento dei grassi nella fibrosi cistica porta ad un aumento dell’assorbimento nel colon della bilirubina non coniugata, che si combina con il calcio e determina la formazione di calcoli di bilirubinato di calcio. Ciò è ulteriormente esacerbato dalla stasi biliare dovuta alla bile densa. Alcuni pazienti corrono un rischio maggiore di sviluppare calcoli, in particolare quelli con la mutazione UGT 1 A 1 associata alla sindrome di Gilbert , che porta ad un aumento dei livelli di bilirubina non coniugata. 54
> Complicazioni pancreatiche: insufficienza pancreatica esocrina
Il pancreas è uno degli organi colpiti per primi e più frequentemente nella fibrosi cistica. I pazienti affetti da fibrosi cistica sono spesso suddivisi in pazienti con funzione pancreatica esocrina intatta o compromessa. Il danno pancreatico deriva dalla ridotta secrezione duttale di cloruro e bicarbonato e dall’attivazione prematura degli enzimi pancreatici, che portano alla distruzione ostruttiva del tessuto acinoso con sostituzione del grasso, dilatazione duttale e fibrosi.
Nel pancreas dei modelli suini affetti da fibrosi cistica si riscontra una maggiore espressione di geni profibrotici e proinfiammatori e della cascata del complemento. 55 L’insufficienza pancreatica esocrina (EPI) è comune nella FC, essendo presente nel 60% dei bambini diagnosticati tramite CN, ma entro un anno di età il 90% dei bambini presenta segni di EPI. 56 Gli individui con 2 mutazioni gravi del CFTR delle classi da I a III tendono ad avere l’EPI alla nascita, mentre quelli con mutazioni lievi del CFTR delle classi da IV a VI spesso hanno preservato la funzione pancreatica alla nascita.
L’EPI evolve durante il primo anno di vita, con alcuni bambini che riacquistano la funzionalità, pertanto lo stato di questa condizione dovrebbe essere valutato a intervalli regolari. 6 I pazienti con funzione pancreatica esocrina intatta hanno un’aspettativa di vita media significativamente più lunga rispetto a quelli con EPI, sebbene la loro funzione pancreatica non sia completamente normale e possa peggiorare nel tempo.
La funzione endocrina è preservata nelle prime fasi della vita, ma in molti individui affetti da EPI, la funzione delle isole è compromessa e le isole possono essere gradualmente perse. Circa il 20% degli adolescenti e il 50% degli adulti sviluppano diabete correlato alla fibrosi cistica. 57
L’EPI si presenta con sintomi di malassorbimento dei grassi, tra cui steatorrea, dolore addominale, gonfiore, flatulenza e scarso aumento di peso. Il malassorbimento dei grassi peggiora in caso di basso pH duodenale, anomala secrezione pancreatica di bicarbonato e precipitazione della bile, esacerbando ulteriormente l’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. 58
Valutare la funzione del pancreas esocrino è impegnativo a causa della sua inaccessibilità anatomica e dell’elevata capacità di riserva. Cioè, il malassorbimento dei grassi potrebbe non verificarsi finché la capacità funzionale del pancreas esocrino non sarà inferiore al 10%.
Esistono metodi sia diretti che indiretti per diagnosticare l’EPI. 59,60 Il metodo più sensibile è attraverso il test di stimolazione pancreatica diretta. Tuttavia, non è comunemente utilizzato nei neonati a causa della sua invasività, complessità e costo. È più comune utilizzare test indiretti della funzionalità pancreatica. Tra questi, la misurazione dell’elastasi fecale è la più comune.
È un test semplice, non invasivo e riproducibile e l’uso di enzimi esogeni (che sono di origine suina) non interferiscono con la performance del test. Si prevede che i bambini, anche se prematuri, mostrino livelli entro il range normale per un adulto entro le 2 settimane di età.
Valori di elastasi fecale superiori a 200 µg/g sono considerati normali, tra 100 e 200 µg/g sono sospetti per IPE e inferiori a 100 µg/g spesso indicano IPE. È necessario prestare attenzione nell’interpretare questo test nel caso di un grande volume di feci, poiché i risultati potrebbero essere diluiti. 61
I valori di elastasi fecale devono essere interpretati nel contesto clinico perché l’EPI può essere presente con valori superiori a 200 µg/g e l’integrazione enzimatica potrebbe non essere necessaria in soggetti con livelli di elastasi fecale compresi tra 100 e 200 µg/g .
La gestione dell’EPI comprende il TREP, un attento monitoraggio e il ripristino delle vitamine liposolubili. La TREP deve essere iniziata nei neonati noti per avere 2 mutazioni CFTR associate a EPI, evidenza di laboratorio di EPI o sintomi di malassorbimento. 6 Il TREP è disponibile in molteplici formulazioni, comprese capsule con rivestimento enterico, compresse senza rivestimento enterico e cartuccia.
La formulazione più comune di TREP è la capsula con rivestimento enterico a rilascio ritardato. All’interno di ciascuna capsula sono presenti sfere contenenti enzimi digestivi, ricoperti da un rivestimento enterico che si dissolve nell’intestino tenue. Per somministrare gli enzimi ai neonati, aprire la capsula e mescolare il contenuto in una piccola quantità di alimenti acidi a temperatura ambiente (come la salsa di mele) e offrirli su un cucchiaio. Il contenuto non deve essere mescolato con latte artificiale, latte materno o farmaci.
Gli enzimi non devono essere frantumati o masticati. Prima di iniziare la poppata, l’assistente deve assicurarsi che tutte le perle siano state ingoiate esaminando attentamente la bocca del bambino. Gli enzimi possono essere irritanti per i bambini nel primo mese di utilizzo e causare ulcere alla bocca, irritazione della pelle e dermatite da pannolino e/o causare lesioni areolari nelle madri che allattano.
Per coloro che ricevono un’alimentazione continua, RELiZORB è una cartuccia digestiva in linea che contiene una lipasi microbica fissa, che idrolizza i grassi nelle formule enterali mentre la formula passa attraverso la cartuccia prima di essere ingerita dal bambino. Questa formulazione di lipasi immobilizzata è attualmente approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per i bambini di età pari o superiore a 5 anni. Sebbene sia utilizzato nei neonati, i dati su questa pratica sono limitati. Un’opzione alternativa per l’alimentazione continua è Viokace, una compressa di pancrelipasi senza rivestimento enterico che viene macinata in polvere fine e aggiunta alla dieta per predigerire i nutrienti prima dell’infusione.
È preferibile alla somministrazione orale di pancrelipasi con rivestimento enterico prima dell’infusione continua e nei casi in cui non è possibile utilizzare la cartuccia di lipasi microbica fissa. 62 Per la completa dissoluzione degli enzimi, predigerendo la formula con enzimi, può essere necessaria una miscelazione prolungata e/o l’aggiunta di bicarbonato. Nutrizionisti, farmacisti e/o gastroenterologi possono fornire consigli secondo necessità.
Attualmente mancano dati sulla dose ottimale di TREP nei neonati e le raccomandazioni si basano sul dosaggio per i bambini più grandi. La dose di TREP dovrebbe essere adeguata per garantire l’assorbimento e la crescita dei nutrienti, ma non troppo elevata per prevenire lo sviluppo di colonpatia fibrosante, un effetto avverso della TREP, che storicamente si verifica a dosi superiori a 6.000 unità di lipasi/kg per dose. pasto. 63
Le vecchie linee guida della Cystic Fibrosis Foundation suggerivano una dose iniziale compresa tra 2.000 e 5.000 unità di lipasi per pasto; Tuttavia, queste linee guida sono state estrapolate da pazienti più anziani che hanno ricevuto una dose massima giornaliera e potrebbero essere insufficienti per i neonati in rapida crescita. 6.64
Recenti pratiche di prescrizione hanno riportato dosi medie di TREP di 1.882 unità di lipasi/kg per pasto (intervallo: 492-3727 unità di lipasi/kg per pasto) tra la nascita e i 6 mesi di età e una media di 1.842 unità di lipasi/kg per pasto. /kg per pasto (intervallo: 313-3612 unità di lipasi/kg per pasto) tra i 6 e i 12 mesi di età. 65
Nel complesso, si raccomanda di iniziare la TREP con 3.000-6.000 unità di lipasi per poppata, con aggiustamenti della dose in base al volume/tipo di poppata e ai sintomi e alla crescita del bambino, in stretta consultazione con un dietista e un gastroenterologo specializzato in fibrosi cistica.
Se la TREP è massimizzata e il malassorbimento è ancora presente, si può prendere in considerazione la soppressione dell’acido gastrico con gli IPP, che agiscono riducendo l’acidità del duodeno, migliorando così il rilascio di enzimi e l’assorbimento dei grassi. Gli enzimi devono essere conservati in un luogo fresco e asciutto e le date di scadenza devono essere controllate regolarmente. Dovrebbero essere utilizzati solo enzimi approvati dalla FDA e non formulazioni da banco. 66
Complicazioni nutrizionali
> Mancanza di crescita
La malnutrizione è una causa di morbilità significativa nella fibrosi cistica e può essere attribuita ad una maggiore perdita di energia, ad un aumento del fabbisogno energetico e ad un apporto nutrizionale inadeguato.
Il malassorbimento dei grassi è la causa principale della perdita di energia, che è ulteriormente esacerbata dalla disbiosi, dall’infiammazione intestinale e dalla bassa secrezione di bicarbonato pancreatico.
A causa della persistente infiammazione polmonare e delle frequenti infezioni, i bambini affetti da FC spesso hanno un fabbisogno energetico più elevato. Inoltre, i pazienti con EPI hanno un dispendio energetico maggiore a riposo. 67,68 Ottimizzare la nutrizione durante l’infanzia è fondamentale, considerati gli innumerevoli studi che stabiliscono il legame tra una migliore alimentazione e migliori risultati polmonari a lungo termine.
I ricercatori hanno scoperto che i bambini con fibrosi cistica e insufficienza pancreatica che raggiungevano i punteggi z in base al peso per età entro i 2 anni avevano maggiori probabilità di mantenere un migliore indice di massa corporea e un punteggio z in altezza fino ai 12 anni, mentre rispetto ai bambini che non lo erano, erano più numerosi. probabilmente mostreranno una crescita non ottimale durante l’infanzia. undici
Inoltre, coloro che hanno riacquistato il punteggio z in base al peso alla nascita per età entro 2 anni dalla diagnosi di fibrosi cistica avevano una migliore funzione polmonare a 6 anni di età rispetto ai bambini che non lo avevano fatto. 69 È stato riscontrato che la funzione polmonare era significativamente ridotta nei bambini il cui peso per età a 3 anni era inferiore al 5° percentile rispetto ai bambini il cui peso per età era superiore al 75° percentile. 12
Il trattamento del ritardo della crescita nella fibrosi cistica richiede un team multidisciplinare, che può includere specialisti in pneumologia, gastroenterologia/epatologia, endocrinologia, nutrizione, infermieristica, assistenza sociale, psicologia, terapia alimentare e logopedia.
L’apporto raccomandato va dal 110% al 200% del fabbisogno energetico di un paziente di quell’età sana, con l’obiettivo di raggiungere il 50° percentile peso/altezza a 2 anni di età. 66 Potrebbero esserci delle eccezioni all’obiettivo del 50° percentile, ma in questi casi gli obiettivi dovrebbero essere attentamente considerati dall’intero team e dovrebbero garantire che vi sia una crescita adeguata e una riserva nutrizionale per i periodi di maggiore richiesta di energia e diminuzione dell’assunzione (ad esempio, infezioni acute ).
Il latte materno è la fonte nutrizionale preferita, data la sua associazione con punteggi z di peso e lunghezza più elevati rispetto ai neonati allattati con latte artificiale e il suo impatto positivo sul microbioma fecale e sulla salute polmonare a lungo termine. 40,70 Per i neonati alimentati con latte artificiale, esistono prove limitate che confrontino le formule standard con le formule a base di proteine idrolizzate contenenti trigliceridi a catena media.
Le raccomandazioni attuali prevedono l’utilizzo di latte artificiale standard. 71 La densità calorica può essere aumentata fortificando il latte materno, concentrando la formula o integrando con grassi o carboidrati. Per i bambini che non possono crescere adeguatamente con l’assunzione orale, può essere necessaria l’alimentazione enterale. Si dovrebbero tenere discussioni precoci e frequenti sulla nutrizione enterale per normalizzare questo intervento e non vederlo come un fallimento degli operatori sanitari. I bambini con evidenza di EPI dovrebbero essere trattati con TREP come discusso nella sezione precedente.
È importante garantire che le famiglie abbiano un accesso adeguato al cibo per le madri che allattano e al latte artificiale per i bambini. Lo screening per l’insicurezza alimentare e il rinvio dovrebbero essere effettuati alle risorse della comunità come il Programma speciale di nutrizione supplementare per donne, neonati e bambini e il Programma di assistenza nutrizionale supplementare.
Poiché i pazienti vivono più a lungo e ottengono risultati migliori con la terapia modulante la fibrosi cistica, è importante notare la crescente incidenza di sovrappeso e obesità nei bambini affetti da fibrosi cistica, che è stata segnalata rispettivamente al 15% e all’8%. , nei bambini dai 2 ai 18 anni. 72 Sebbene le precedenti linee guida nutrizionali si concentrassero su una dieta ricca di calorie, proteine e grassi, ora si sta passando a una dieta sana ed equilibrata.
Il legame tra le abitudini alimentari sviluppate nella prima infanzia e il rischio di obesità più avanti nella vita è ben consolidato. 73 Pertanto, si raccomanda che i medici lavorino a stretto contatto con le famiglie e con il team FC per stabilire modelli alimentari sani precoci e adattare il piano nutrizionale individuale per il bambino.
> Carenze di micronutrienti
Carenze di vitamine liposolubili. I pazienti affetti da fibrosi cistica sono ad alto rischio di sviluppare insufficienza di vitamine liposolubili (A, D, E, K) a causa dell’EPI e del malassorbimento dei grassi. Anche i pazienti con ipoalbuminemia o fosfatasi alcalina elevata alla diagnosi possono essere a maggior rischio. 6
Data l’elevata prevalenza di carenze di vitamine liposolubili e il loro importante impatto clinico, i livelli sierici delle vitamine A, D, E e K dovrebbero essere misurati periodicamente. Da notare che per valutare i livelli di vitamina K dovrebbe essere misurato il rapporto internazionale normalizzato (INR) piuttosto che la vitamina K sierica. Nei primi 12 mesi di vita, le linee guida per il dosaggio giornaliero sono le seguenti: 1.500 UI di vitamina A, da 40 a 50 UI di vitamina E, 400 UI di vitamina D e da 0,3 a 0,5 mg di vitamina K.71
Carenza di zinco. La carenza di zinco si verifica a causa del malassorbimento dei grassi e migliora quando viene fornita TREP. Bassi livelli di zinco sono associati a problemi di crescita, aumento del rischio di infezioni e complicazioni agli occhi. In genere non è consigliabile misurare la concentrazione plasmatica di zinco in un neonato poiché può verificarsi una carenza di zinco insieme a livelli di zinco plasmatico nell’intervallo normale. Si raccomanda invece di procedere con una prova di integrazione di zinco alla dose di 1 mg di zinco elementare/kg al giorno per 6 mesi in pazienti che non riescono a crescere nonostante un adeguato apporto calorico e una dose di TREP ottimizzato. 71
Carenza di sodio. I bambini affetti da fibrosi cistica corrono un rischio maggiore di sviluppare carenza di sodio a causa di eccessive perdite di sudore, malassorbimento intestinale e infiammazione. Inoltre, il latte umano e le formule per neonati spesso non forniscono quantità adeguate di sodio. Potrebbe essere necessario ulteriore sodio in ambienti ad alta temperatura e nei neonati che soffrono di vomito e diarrea.
La carenza di sodio è associata a una scarsa crescita e può causare anoressia, vomito, irritabilità e debolezza dovuta alla disidratazione iponatremica e ipocloremica. Per evitare ciò, si consiglia di somministrare al bambino nei primi 6 mesi di vita una dose pari a un ottavo di cucchiaino di sale da cucina al giorno (corrispondente a 12,5 mEq di sodio) e nei sei mesi successivi ad un quarto di sale da cucina. cucchiaino di sale al giorno (25,2 mEq di sodio), senza superare la dose giornaliera di 4 mEq/kg. 6.71
A causa dell’imprecisione di questo metodo, in farmacia sono disponibili soluzioni di cloruro di sodio che possono essere dispensate in modo più accurato. I livelli sierici di sodio non devono essere misurati poiché questa misurazione non riflette accuratamente il deficit corporeo totale di sodio. Una valutazione più precisa del livello di sodio si effettua attraverso il rapporto sodio/creatinina urinaria.
Il panorama in evoluzione della FC
> Terapia modulante CFTR
La gestione della FC si sta evolvendo con lo sviluppo dei modulatori CFTR e il loro crescente utilizzo nei bambini piccoli. Gli attuali tipi di modulatori CFTR approvati dalla FDA includono potenziatori e correttori e sono in fase di sviluppo ulteriori stabilizzatori e amplificatori. Se somministrati precocemente, questi farmaci hanno il potenziale di rallentare o addirittura invertire la progressione della fibrosi cistica. Ciò è stato dimostrato dallo studio ARRIVAL, che ha coinvolto bambini di età compresa tra 12 e 24 mesi a cui è stato somministrato ivacaftor e che hanno riscontrato un aumento delle concentrazioni di elastasi fecale alla settimana 24 di trattamento, suggerendo una funzione pancreatica esocrina. conservato. 74
Attualmente, i modulatori approvati nell’infanzia sono ivacaftor (per neonati di età ≥ 4 mesi con determinate mutazioni) e lumacaftor/ivacaftor (per neonati di età pari o superiore a 1 anno che sono omozigoti per la mutazione F508del). Il più recente modulatore CFTR, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, è approvato per i bambini di età ≥ 2 anni.
È in corso la ricerca sui farmaci per la lettura del codone di terminazione prematura e sulla terapia genica per le mutazioni di classe I nei casi in cui la trascrizione del CFTR è alterata e non suscettibile alle attuali terapie. Per i pazienti con mutazioni CFTR per i quali non sono disponibili dati sulla capacità delle mutazioni di rispondere ai modulatori CFTR, è possibile eseguire test in vitro utilizzando campioni nasali o intestinali prima che il paziente venga sottoposto al test. Spesso definiti “terapie di tipizzazione”, questi test hanno dimostrato di essere correlati agli endpoint clinici e di consentire un approccio medico personalizzato nella fibrosi cistica. 75
I dati attuali sull’uso dei modulatori durante la gravidanza e sui loro effetti sul feto sono limitati. Per questo motivo, la FDA statunitense ha designato un’etichetta di categoria B per i modulatori CFTR durante la gravidanza. La letteratura è stata limitata a modelli animali e segnalazioni di casi di pazienti e finora è stata rassicurante, con la maggior parte che ha riportato gravidanze riuscite e bambini sani senza complicazioni significative legate al modulatore. 76,77
È interessante notare che in alcuni studi l’esposizione in utero è stata associata alla risoluzione o alla prevenzione della malattia nel feto. Szentpetery et al. 78 hanno segnalato il caso di una donna incinta portatrice di F508del che ha iniziato il trattamento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor alla 32a settimana di gestazione per trattare l’IM del suo feto omozigote F508del. Il bambino è nato alla 36a settimana di gestazione senza complicazioni e senza evidenza di infarto miocardico. 78Fortner et al. 79 hanno riportato il caso di un neonato omozigote F508del nato da una madre in terapia con terapia modulante CFTR. La concentrazione sierica di TIS era normale, suggerendo una normale funzione pancreatica. 79
Inoltre, la presenza di modulatori nel latte materno è stata dimostrata sia in modelli animali che in casi clinici. 80 Negli esseri umani, Trimble et al. 80 hanno segnalato la presenza di lumacaftor/ivacaftor nel plasma materno e infantile, nel sangue del cordone ombelicale e nel latte materno (livello basso), in una donna che aveva ricevuto terapia modulatoria durante la gravidanza e l’allattamento, nonché in un bambino sano senza complicazioni legate al modulatore. Nash et al. 81 hanno riportato i risultati di un sondaggio internazionale condotto tra medici di centri FC sull’uso di modulatori durante la gravidanza e l’allattamento al seno e non hanno riscontrato complicazioni correlate ai modulatori nei 27 neonati esposti.
Alcuni casi di sviluppo di cataratta come effetto collaterale correlato al modulatore sono stati segnalati in pazienti pediatrici e in studi su animali. 82 Lo sviluppo di cataratta è stato segnalato in ratti di età compresa tra 7 e 35 giorni esposti a ivacaftor a 0,25 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, sebbene i ratti trattati con dosi umane normali e tipiche non abbiano sviluppato cataratta o altre anomalie congenite. 82
Alla luce di questi rapporti, si raccomanda che i pazienti pediatrici che ricevono modulatori CFTR e i neonati esposti ai modulatori CFTR in utero o attraverso il latte materno siano sottoposti a esami oftalmologici per valutare la presenza di cataratta. Sono necessari ulteriori dati per comprendere la sicurezza o il rischio per i bambini nati da persone che assumono modulatori CFTR.
A tal fine, lo studio MAYFLOWERS è uno studio osservazionale in corso che valuta in modo prospettico l’impatto dei modulatori sulla salute delle donne affette da FC e dei loro bambini. Fino a quando non si otterranno maggiori informazioni, le pazienti incinte con FC devono essere informate sugli effetti sconosciuti di questi farmaci sul feto/bambino e devono valutare attentamente questo rispetto al potenziale rischio per la loro salute se i modulatori vengono interrotti durante la gravidanza o l’allattamento al seno. Il processo decisionale dovrebbe essere condiviso tra la famiglia e il team di cura della FC.
> Onere globale della malattia FC
Sebbene questi progressi stiano trasformando la cura di alcuni pazienti affetti da fibrosi cistica, stanno anche evidenziando crescenti disparità sanitarie in questa malattia. Sebbene sia stata storicamente considerata una malattia dei pazienti bianchi, è importante riconoscere che la fibrosi cistica può colpire qualsiasi gruppo etnico o razziale.
Coloro che non sono di origine bianca non ispanica possono avere distribuzioni diverse delle mutazioni CFTR, mancare i test genetici, avere ritardi nelle cure e potrebbero non essere idonei per i modulatori, creando importanti disparità nell’assistenza sanitaria. 83 Inoltre, la fibrosi cistica è una malattia globale e non è limitata al mondo occidentale.
Sebbene la NC sia eseguita universalmente negli Stati Uniti, non è ampiamente implementata in molte parti del Medio Oriente, Africa, America Latina ed Europa orientale. 84 Sfortunatamente, in molte parti del mondo dove la mortalità infantile dovuta a malnutrizione e malattie infettive è comune, la diagnosi di FC non viene nemmeno presa in considerazione. Sono necessarie ulteriori informazioni sulle mutazioni CFTR in queste aree e per sviluppare terapie per mutazioni rare, che potrebbero non essere suscettibili alle attuali terapie CFTR modulari. 2.9
Conclusione
Poiché l’intervento precoce ha un impatto significativo sugli esiti a lungo termine nei pazienti affetti da fibrosi cistica, è fondamentale che i medici siano in grado di riconoscere, diagnosticare con precisione e indirizzare rapidamente questi pazienti ai centri di cura della fibrosi cistica.
Si spera che questa revisione fornisca un quadro per riconoscere e trattare le manifestazioni gastrointestinali più comuni nei neonati con fibrosi cistica.
La ricerca e l’assistenza clinica sulla fibrosi cistica sono un campo rapidamente dinamico e in evoluzione. Sebbene questa revisione rifletta le conoscenze attuali, è probabile che le raccomandazioni cambino nei prossimi anni con lo sviluppo di nuove linee guida diagnostiche e terapeutiche.
Commento
L’ileo da meconio, l’insufficienza pancreatica esogena e il ritardo della crescita sono solitamente le prime manifestazioni gastrointestinali nei neonati, sebbene questa malattia possa presentare un’ampia varietà di manifestazioni durante questo periodo.
La diagnosi tempestiva e l’intervento precoce nella fibrosi cistica sono fondamentali per ottimizzare gli esiti polmonari e gastrointestinali a lungo termine. I professionisti devono conoscere le caratteristiche della malattia per giungere a una diagnosi precoce, controllare i sintomi e lavorare in modo multidisciplinare per attuare il miglior trattamento possibile in base alle circostanze, facilitando anche l’accesso alle risorse sanitarie.
Sebbene lo screening neonatale sia essenziale nella diagnosi precoce della fibrosi cistica, ha il limite di non essere universale e potrebbe non rilevare mutazioni CFTR meno comuni, creando disparità sanitarie. Conoscere queste mutazioni può aiutare a prevedere la gravità della malattia del paziente e la sua possibile risposta alla terapia modulatoria.
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