Parte 1 - Parte 2
La fibrosi cistica (FC) è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della proteina regolatrice transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Il gene CFTR codifica per un canale ionico con lo stesso nome.
La proteina CFTR è espressa in tutto il tratto gastrointestinale (GI), compresi pancreas, intestino e dotti biliari, e conduce principalmente ioni cloruro e/o bicarbonato.
La proteina CFTR disfunzionale provoca una composizione elettrolitica anomala, pH alterato e muco ispessito nel sistema gastrointestinale, polmonare, riproduttivo e in altri organi. 1
La conoscenza delle mutazioni del gene CFTR dei pazienti può aiutare a prevedere la gravità della loro malattia e la risposta alla terapia che modula il CFTR. Sono state descritte più di 2.000 mutazioni del gene CFTR e sono state generalmente suddivise in 6 categorie in base al loro impatto sull’mRNA del CFTR e/o sulla sintesi, sulla funzione o sulla stabilità delle proteine.
Le mutazioni di classe I, II e III sono considerate gravi e determinano una proteina CFTR assente o non funzionale. La mutazione più comune della fibrosi cistica, F508del, presente in circa il 90% dei pazienti bianchi non ispanici affetti da fibrosi cistica negli Stati Uniti, è classificata come difetto di classe II.
Le mutazioni di classe IV, V e VI sono mutazioni di funzioni residue, che determinano una proteina CFTR parzialmente funzionale sulla superficie cellulare e sono tipicamente associate a un decorso più lieve della malattia, caratterizzato da un esordio più tardivo della malattia, un deterioramento più lento della funzione polmonare e preservata la funzione pancreatica.
Dall’avvento della terapia modulante CFTR, è stato proposto uno schema di classificazione ampliato per includere la classe VII, caratterizzata da ampie delezioni e mutazioni frameshift con opzioni terapeutiche limitate. 2
Diagnosi
Negli Stati Uniti, la diagnosi di FC viene comunemente, ma non esclusivamente, effettuata attraverso lo screening neonatale (NC).
L’importanza di una diagnosi tempestiva non può essere sottovalutata. La diagnosi precoce tramite NC porta a un intervento precoce, che è stato associato a migliori risultati polmonari e nutrizionali. 3,4 Ciò è particolarmente rilevante considerati gli spettacolari progressi compiuti nella terapia modulante il CFTR che, sebbene non attualmente approvata per i neonati, è molto promettente per prevenire e potenzialmente invertire la patologia gastrointestinale se iniziata precocemente.
Negli Stati Uniti, i protocolli CN dei singoli stati variano, quindi è importante conoscere l’approccio del proprio stato. Generalmente, i protocolli CN utilizzano 2 test seriali, il tripsinogeno sierico immunoreattivo (TIS), che è spesso elevato nei neonati con fibrosi cistica (a causa del danno pancreatico in utero), e l’analisi del DNA per le mutazioni CFTR.
Il numero di mutazioni del gene CFTR e/o l’uso del sequenziamento completo del CFTR varia in base allo stato.
Da notare che quelli con mutazioni più lievi e senza danno pancreatico precoce potrebbero non essere rilevati nella CN a causa di un TIS normale. Se il CN è positivo, il passo successivo è procedere con un test del cloruro del sudore , che viene eseguito sui bambini di età superiore a 2 settimane e di peso superiore a 2 kg. 5
- Una concentrazione anomala di cloruro nel sudore maggiore o uguale a 60 mmol/L è diagnostica di fibrosi cistica.
- Una concentrazione di cloruro nel sudore inferiore a 30 mmol/L è normale .
I neonati con risultati anomali di cloruro nel sudore necessitano di test genetici per confermare 2 mutazioni patogenetiche nel CFTR. I bambini con un valore di cloruro nel sudore indeterminato (30–59 mmol/L) possono essere classificati come affetti da sindrome metabolica correlata alla fibrosi cistica. 6
Nelle circostanze in cui la diagnosi di fibrosi cistica non è chiara, a causa del timore di falsi negativi/positivi al test del sudore o dell’incapacità di ottenere ripetutamente sudore sufficiente, è possibile eseguire test funzionali CFTR alternativi; tuttavia, queste capacità non sono disponibili in modo uniforme in tutti i centri.
Un test alternativo della funzione CFTR può comportare il prelievo di cellule epiteliali nasali o intestinali (utilizzando spazzole nasali o biopsie con aspirazione rettale nei neonati) per misurazioni della corrente di cortocircuito o analisi dell’edema organoide.
Le misurazioni della differenza del potenziale nasale e altre modalità di test del sudore possono essere eseguite nei bambini più grandi, ma non vengono eseguite nei neonati.
Nel periodo prenatale, lo screening del portatore dovrebbe essere offerto a tutte le coppie che pianificano una gravidanza e alle donne incinte.
I fattori di rischio includono storia personale o familiare di fibrosi cistica, etnia razziale (individui bianchi non ispanici e individui di origine ebraica ashkenazita) e alcuni risultati ecografici prenatali, come l’intestino ecogeno nel secondo trimestre, che suggeriscono ileo da meconio.
Lo screening dei portatori comprende un pannello di 23 delle mutazioni più comuni riscontrate negli individui negli Stati Uniti. È possibile eseguire anche il sequenziamento del gene CFTR, ma in genere è riservato a persone con una storia familiare di fibrosi cistica con una mutazione genetica sconosciuta e screening dei portatori negativo.
Esistono limitazioni a questi strumenti diagnostici. In primo luogo, i test genetici utilizzati nello screening della NC e dei portatori includono tipicamente 23 varianti che causano la malattia, riflettendo le varianti più comuni negli individui di origine nordeuropea.
I tassi di rilevamento dei portatori in base al gruppo razziale/etnico per questo pannello negli Stati Uniti variano: discendenza ebraica ashkenazita (94%), bianchi non ispanici (88%), bianchi ispanici (72%), neri (64%) e asiatici - Americani (49%). 7
Gli individui classificati come neri/afroamericani, indiani d’America/nativi dell’Alaska, asiatici o ispanici o altri gruppi razziali hanno distribuzioni diverse delle varianti CFTR che potrebbero non essere rilevate nello screening della CN o dei portatori, con conseguenti ritardi nel rilevamento. intervento e disparità razziali rispetto a quelli classificati come bianchi e non ispanici. 8.9
In questi gruppi con mutazioni meno caratterizzate, il sequenziamento del gene CFTR e l’amplificazione di sonde multiple ligando-dipendenti possono essere necessari per identificare ampie delezioni e duplicazioni. 10 Inoltre, il rilevamento del TIS nella CN potrebbe cambiare a causa del crescente utilizzo della terapia modulatoria nelle donne in gravidanza con FC.
Date le limitazioni dello screening e la possibilità di risultati falsi negativi, è fondamentale riconoscere le manifestazioni della fibrosi cistica il prima possibile per ottimizzare i risultati nutrizionali e polmonari a lungo termine. 6,11,12 Le complicanze gastrointestinali rappresentano solitamente la prima manifestazione della malattia e possono essere suddivise in 4 categorie: gastrointestinali, epatobiliari, pancreatiche e nutrizionali.
Complicanze gastrointestinali
> Malattia da reflusso gastroesofageo
Il reflusso gastroesofageo (GER) è il passaggio fisiologico del contenuto gastrico nell’esofago. Il GER è un processo normale e autolimitante, a differenza della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), in cui il reflusso è associato a complicanze come esofagite, compromissione respiratoria o perdita di peso.
L’incidenza della GERD nei neonati affetti da fibrosi cistica è pari a circa il 20%. 13
Le ragioni per cui i bambini con fibrosi cistica sviluppano reflusso non sono ben note, ma sono probabilmente correlate alla minore pressione basale dello sfintere esofageo inferiore, ai rilassamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore, allo svuotamento gastrico ritardato e all’aumento del gradiente pressorio. gastroesofageo a causa della minore pressione inspiratoria intratoracica. 14
I neonati affetti da GERD possono presentarsi con vomito, irritabilità e tosse e, nei casi di GERD, aspirazione, distress respiratorio e perdita di peso.
La diagnosi di GERD si basa solitamente sui sintomi clinici, ma strumenti complementari comprendono l’imaging seriale del tratto gastrointestinale superiore, l’impedenza intraluminale multicanale e il test del pH (IIM-pH) e l’esofagogastroduodenoscopia (EGD).
La serie del tratto gastrointestinale superiore viene utilizzata per valutare l’anatomia esofagea e gastrica e per valutare la presenza di fistola tracheoesofagea, acalasia, ernia iatale e malrotazione, che possono presentarsi in modo simile.
Il test IIM-pH è riservato ai casi di GERD refrattari ai cambiamenti dello stile di vita e alla soppressione dell’acidità gastrica.
Può rilevare il reflusso di contenuto gastrico acido e non acido nell’esofago e correlarlo con i sintomi. L’EGD viene utilizzata per valutare l’esofagite e altre cause alternative. Sia i test EGD che quelli IIM-pH devono essere eseguiti in consultazione con i gastroenterologi pediatrici.
Per i pazienti con FC e GERD, il trattamento non differisce significativamente dalle raccomandazioni per la GERD per i neonati senza FC e prevede principalmente cambiamenti nella dieta, seguiti dalla soppressione dell’acidità gastrica. quindici
Le raccomandazioni dietetiche includono il consumo di pasti piccoli e frequenti, la prova di alimenti addensati e l’eliminazione delle proteine del latte vaccino.
La terapia posizionale, come l’elevazione della testa o la posizione laterale o prona, non è raccomandata per trattare la GERD nei neonati che dormono a causa del rischio di sindrome della morte improvvisa del lattante.
Per i bambini affetti da fibrosi cistica, il drenaggio posturale prevede il posizionamento dei bambini in modo che il muco possa essere rimosso dalle vie aeree per gravità e viene utilizzato per la pulizia dei polmoni finché non possono partecipare alla propria gestione respiratoria. Tuttavia, esiste un rischio associato di GER con questa tecnica.
Freitas et al. 16 hanno confrontato 2 studi randomizzati e controllati che confrontavano 2 regimi di drenaggio posturale per GER in neonati e bambini piccoli con FC. Gli autori hanno scoperto che il regime di inclinazione head-up di 30 gradi era associato a un minor numero di episodi di GER e complicazioni respiratorie a lungo termine. 16
Per i bambini che non rispondono al cambiamento dello stile di vita o della dieta, può essere presa in considerazione la soppressione dell’acidità gastrica.
Possono essere utilizzati gli antagonisti dei recettori dell’istamina 2 o gli inibitori della pompa protonica (PPI).
Gli IPP hanno un’efficacia superiore nel ridurre il pH del fluido gastrico, ma sono stati anche associati a più potenziali effetti avversi, tra cui un’aumentata incidenza di infezioni polmonari e da Clostridium difficile e un ridotto assorbimento di ferro, vitamina B 12 e calcio. 17,18,19 Inoltre, l’uso della soppressione dell’acidità gastrica potrebbe non ridurre il disagio, il vomito, il rigurgito o altri sintomi associati alla GERD nei neonati. 15 Pertanto, il suo utilizzo richiede un’attenta considerazione e l’interruzione non appena possibile.
Infine, per quei pazienti che hanno fallito il trattamento dietetico e medico e che sono a rischio di una malattia significativa correlata alle complicanze della GERD, può essere presa in considerazione la fundoplicatio.
Tuttavia, la fundoplicatio è stata associata a complicazioni significative tra cui distensione del gas, sazietà/dolore precoce, disfagia, conati di vomito, sindrome da dumping e peggioramento del rischio di aspirazione dovuto alla stasi esofagea e allo scivolamento/srotolamento della guaina, e un sottogruppo di pazienti può persino sviluppare sintomi di GERD dopo chirurgia. 15,20 Pertanto, i benefici e i rischi della chirurgia dovrebbero essere attentamente valutati in consultazione con un gastroenterologo pediatrico.
> Ileo da meconio
Ileo da meconio (MI) è una causa neonatale di ostruzione dell’intestino tenue e può essere una delle prime manifestazioni di fibrosi cistica, con un’incidenza del 20%. 21 Precedentemente una delle principali cause di morbilità e mortalità, con una maggiore comprensione e riconoscimento di questa malattia, gli attuali tassi di sopravvivenza sono superiori all’80%. ventuno
La conoscenza della fisiopatologia dell’IM è stata acquisita attraverso modelli animali, in particolare con l’inattivazione del CFTR di furetto e maiale. 21,22 Nella normale mucogenesi, le mucine sono contenute in una matrice attorno agli ioni calcio. Dopo l’esocitosi nell’intestino, il bicarbonato chela gli ioni calcio, provocando la rapida espansione delle mucine. Insieme al cloruro e all’acqua, il complesso forma un muco normale e ben idratato.
La proteina CFTR anomala provoca un’alterata secrezione di cloruro e bicarbonato, creando un ambiente acido e disidratato. La matrice compressa non viene sufficientemente disturbata, portando alla formazione di un muco denso e disidratato che rimane attaccato alle cellule epiteliali. Il lume acido aumenta anche l’albumina delle feci e il contenuto di minerali e carboidrati, che si combinano con il muco denso per formare meconio viscoso e portare all’ostruzione intestinale. 21,22 Questo processo si sviluppa nell’utero.
I pazienti con mutazioni CFTR di classe da I a III (F508del, G542X, W1282X, R553X e G551D) hanno un rischio maggiore di sviluppare infarto miocardico. 23 I pazienti con 2 copie della mutazione F508del hanno un rischio del 24,9% di sviluppare IM, F508del combinato con un’altra mutazione ha un rischio del 16,9% e 2 altre mutazioni hanno un rischio del 12,5%. 24 Esiste una maggiore concordanza nei gemelli monozigoti. Nelle famiglie in cui un bambino ha un infarto miocardico, la possibilità che un figlio successivo affetto da fibrosi cistica sviluppi un infarto miocardico è più alta del previsto, suggerendo la presenza di geni modificanti. 25
L’IM può essere suddiviso in forme semplici e complesse. Nell’IM semplice, l’ileo terminale è ostruito da meconio viscoso, causando la dilatazione dell’intestino tenue prossimale, che si riempie di meconio, gas e liquidi. Questi pazienti si presentano nelle prime 48 ore dopo la nascita con vomito biliare, distensione addominale e incapacità di eliminare il meconio.
Nell’infarto miocardico complesso, la distensione ileale produce altre complicanze, come volvolo, necrosi ischemica, atresia intestinale e perforazione intestinale, che possono portare alla peritonite da meconio. I pazienti con peritonite possono presentare dolore addominale, febbre e instabilità emodinamica. Il meconio può anche incapsularsi, determinando una peritonite cistica gigante da meconio, che può presentarsi come una massa palpabile all’esame obiettivo. È importante escludere altre cause di ostruzione neonatale, come l’atresia intestinale, il tappo di meconio e la malattia di Hirschsprung, che possono essere differenziate mediante imaging. 26
L’infarto miocardico può essere rilevato in fase prenatale mediante ecografia del secondo trimestre e può includere masse iperecogene dovute a meconio denso nell’ileo terminale, intestino dilatato e mancanza di visualizzazione della cistifellea. Isolatamente, questi non sono specifici dell’IM. Un intestino iperecogeno può essere osservato nella sindrome di Down, nella restrizione della crescita intrauterina, nell’infezione da citomegalovirus e nella gravidanza normale.
La mancanza di visualizzazione della colecisti può essere osservata anche nell’atresia biliare, nell’onfalocele, nell’ernia diaframmatica, nelle anomalie cromosomiche e nella gravidanza normale. In presenza di reperti ecografici suggestivi, il feto deve essere seguito ecograficamente almeno ogni 6 settimane. 27,28 Ai futuri genitori dovrebbe essere offerto lo screening dei portatori e la consulenza genetica.
Nel periodo postnatale, l’imaging addominale dimostra tipicamente le anse intestinali dilatate con o senza livelli idroaerei. Se l’ostruzione è completa, potrebbe non esserci aria nel retto. Si può osservare anche il segno della “bolla di sapone”, che si verifica quando il meconio si mescola con l’aria ingerita nell’intestino tenue distale. 26 In un neonato stabile, per confermare la diagnosi viene eseguito un clisma iperosmotico con contrasto e di solito mostra un microcolon dovuto al mancato utilizzo del colon distalmente all’ostruzione nell’ileo terminale. ventuno
Per i bambini con IM, il trattamento postnatale dipende dalla stabilità del paziente e dal fatto che l’IM sia semplice o complesso. I pazienti stabili con infarto miocardico semplice vengono trattati in modo conservativo con riposo intestinale, decompressione gastrica, copertura antibiotica empirica e clisteri con gastrografina. Dopo la somministrazione del clistere gastrografin, il passaggio del meconio può essere osservato generalmente entro 24-48 ore.
L’imaging addominale deve essere eseguito ogni 8-12 ore dopo la somministrazione del clistere per confermare l’evacuazione ed escludere la perforazione. Se l’evacuazione è incompleta o se la gastrografin non raggiunge il sito di ostruzione, è possibile ripetere un clistere ogni 12-24 h, se necessario. 22.29
Quando si utilizza la gastrografin iperosmolare, è necessaria un’adeguata idratazione endovenosa con almeno 150 ml/kg al giorno per evitare ipovolemia, shock e danni agli organi terminali. Un altro rischio comprende la perforazione dovuta a distensione intestinale da fluidi o danno diretto alla mucosa da mezzo di contrasto, che può essere ridotto somministrando il clistere sotto guida fluoroscopica ed evitando il gonfiaggio dei cateteri con punta a palloncino. Il tasso di successo dell’IM semplice utilizzando il clistere con gastrografina varia dal 36% all’85%. 30 Studi recenti hanno riportato tassi di successo inferiori, probabilmente a causa di un minor numero di tentativi di clistere prima di procedere con la gestione chirurgica o dell’uso di clisteri con osmolarità inferiore.
La gestione chirurgica è riservata ai pazienti che falliscono la gestione medica o nei casi di infarto miocardico complesso. Gli obiettivi dell’intervento chirurgico comprendono l’evacuazione del meconio e il ripristino della continuità intestinale preservando la massima lunghezza dell’intestino. Gli approcci includono l’enterostomia con lavaggio seguito da anastomosi primaria e decompressione mediante creazione di una stomia.
Il confronto tra questi due approcci ha prodotto risultati diversi. Karimi et al. (30) hanno esaminato 34 pazienti trattati chirurgicamente con IM e hanno confrontato i tassi di complicanze secondarie alla resezione con anastomosi primaria rispetto all’enterostomia. Gli autori hanno segnalato la necessità di un intervento chirurgico in 11 pazienti con MR semplice e 23 con MR complessa, di cui il 21% con anastomosi primaria ha sviluppato peritonite mentre nessuno con enterostomia. 30
Jawaheer et al. 31 hanno studiato 13 bambini con IM trattati con resezione e anastomosi primaria e hanno riscontrato un tasso di complicanze chirurgiche del 31% (stenosi anastomotiche, ostruzione intestinale adesiva, retrazione del drenaggio intra-addominale). In uno studio precedente di Del Pin et al., 32 gli autori non hanno riscontrato differenze significative nella morbilità tra gli approcci chirurgici.
> Sindrome del tappo di meconio
La sindrome da tappo di meconio è un’altra causa di ostruzione intestinale neonatale, ma in questo caso il contenuto spesso del lume ostruisce il colon, a differenza dell’ileo terminale nell’IM. La sindrome del tappo di meconio è meno comunemente associata alla fibrosi cistica, di solito risponde ai clisteri iperosmolari e raramente richiede un intervento chirurgico. 33
> Invaginazione
Sebbene l’intussuscezione sia associata alla fibrosi cistica, la maggior parte dei casi non è complicata e solo l’1% dei casi richiede un trattamento medico. La distribuzione per età è bimodale, con il primo picco nell’infanzia e il secondo a circa 10 anni. 34 La sede più comune della patologia è la porzione ileocolonica, che può essere dovuta a secrezioni dense che creano un punto guida per la sezione telescopica dell’intestino.
È probabile che ciò sia esacerbato dalla motilità alterata, dall’ispessimento intestinale e dalla dilatazione dell’appendice osservati nella fibrosi cistica. 35 I bambini possono avere coliche, nausea, vomito e sangue nelle feci.
L’esame può rivelare una massa palpabile nel quadrante destro. All’ecografia si può osservare il segno della “ciambella” o dello “pseudorene”, che rappresentano la sezione telescopica dell’intestino rispettivamente in visione trasversale e longitudinale. Il segno della “molla arrotolata” può essere visto sul clisma di contrasto, che è sia diagnostico che terapeutico. 35 Nei casi in cui il contrasto o il clisma aereo falliscono, è indicata la laparotomia con riduzione manuale.
> Disbiosi
Il microbiota intestinale durante l’infanzia mostra il maggior grado di variabilità nei primi 2-3 anni di età, dopodiché mostra un modello più stabile nell’adulto. I neonati hanno un intestino quasi sterile alla nascita e raggiungono questa variabilità acquisendo batteri nelle prime fasi della vita. Le esposizioni ambientali modellano in gran parte il microbiota, comprese le modalità di parto, la dieta e i farmaci.
La disbiosi fecale, definita da uno squilibrio nella comunità microbica intestinale, è stata dimostrata in pazienti con fibrosi cistica. Rispetto ai pazienti non affetti da FC, il microbioma fecale dei pazienti affetti da FC presenta tipicamente una ridotta diversità microbica, una maggiore abbondanza di microbiota proinfiammatorio (tra cui Enterobacteriaceae , Staphylococcus , Streptococcus e Veillonella ) e una minore abbondanza di microbiota benefico (come il Bifidobacterium ). e Clostridium ). 36,37,38
Questo squilibrio è probabilmente dovuto a perturbazioni nel tratto GI della FC che selezionano un microbiota alterato, come anomalie di ioni e liquidi, muco e pH anomali, malassorbimento, infiammazione, tempo di transito intestinale ritardato e difetti nella funzione immunitaria della mucosa. 39 La variazione della dieta (latte materno o artificiale), l’esposizione agli antibiotici e la soppressione dell’acidità gastrica modellano ulteriormente il microbioma fecale.
La disbiosi fecale nell’infanzia è stata associata a complicanze gastrointestinali, compreso il fallimento precoce della crescita lineare. Hayden et al. 37 hanno caratterizzato il microbiota fecale della fibrosi cistica durante il primo anno dopo la nascita ed hanno esaminato l’associazione tra i cambiamenti nel microbiota e la crescita corporea nei neonati affetti da fibrosi cistica.
Confrontando i neonati con FC e i neonati sani di controllo, gli autori hanno scoperto che il microbiota fecale dei neonati con FC mostrava una maturazione ritardata rispetto al microbiota fecale dei controlli sani. 37 Inoltre, confrontando i neonati CF di bassa statura con quelli di altezza normale, è stata rilevata un’alterata abbondanza di microbi che svolgono importanti funzioni per la salute gastrointestinale, tra cui una diminuzione dei batterioideti e una maggiore abbondanza di proteobatteri nei neonati di bassa statura rispetto ai neonati di taglia normale. 37
Attualmente non esistono raccomandazioni specifiche per prevenire o trattare la disbiosi nei neonati affetti da fibrosi cistica. Il latte materno ha dimostrato benefici positivi nei pazienti con fibrosi cistica, tra cui l’aumento della diversità microbica nel microbiota fecale e il prolungamento del tempo necessario per la colonizzazione iniziale di Pseudomonas aeruginosa e la prima riacutizzazione della fibrosi cistica, ed è la fonte nutrizionale raccomandata per i neonati affetti. 40
I probiotici, sebbene sia stato segnalato che riducono la frequenza delle riacutizzazioni della fibrosi cistica e diminuiscono l’infiammazione e i sintomi gastrointestinali, attualmente non sono ampiamente raccomandati a causa della mancanza di prove di alta qualità a sostegno del loro utilizzo. 41.42
I medici dovrebbero essere consapevoli del potenziale impatto che i farmaci possono avere sulla formazione del microbioma e limitare l’uso di antibiotici e la soppressione dell’acidità gastrica a meno che non sia clinicamente indicato. Questo campo si sta evolvendo rapidamente e le raccomandazioni potrebbero cambiare con i nuovi progressi della ricerca.
> Prolasso rettale
L’incidenza del prolasso rettale è diminuita dall’avvento della CN. Nei primi rapporti, il 23% dei pazienti affetti da fibrosi cistica presentava prolasso rettale e il 78% presentava prolasso prima della diagnosi di fibrosi cistica. 43 Tuttavia, in anni più recenti, l’incidenza riportata è del 3,5%, probabilmente a causa della diagnosi precoce e dell’avvio della terapia sostitutiva degli enzimi pancreatici (PRT), che è efficace nel trattamento della maggior parte dei casi di prolasso. 44.45}
Potrebbero essere necessari anche la riduzione manuale e il trattamento della stitichezza. La chirurgia o la scleroterapia possono essere utilizzate per i casi complessi e refrattari, anche se raramente sono necessarie, poiché la maggior parte dei casi si risolve tra i 3 e i 5 anni di età.
Parte 1 - Parte 2
