Les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et le psoriasis sont des maladies inflammatoires chroniques avec une évolution récurrente-rémittente tout au long de la vie. La prévalence du psoriasis chez les patients atteints de MII augmente par rapport à la population générale et, de la même manière, les patients atteints de psoriasis courent un risque accru de développer une MII, avec une association particulière avec l’arthrite psoriasique (RP).
Les MII et le psoriasis nécessitent un traitement, souvent avec des médicaments immunosuppresseurs, avec un chevauchement important des médicaments efficaces entre les deux affections. Le développement de thérapies ciblées puissantes modifie le paysage de ces maladies inflammatoires chroniques.
En cette ère clinique, le partenariat entre différents spécialistes devient plus important et la prise de décision collaborative est devenue plus courante. En raison de ce besoin, de nombreux centres ont promu des forums coopératifs. Cet article visait à rassembler les connaissances sur la pathogenèse et le traitement du psoriasis et des MII pour permettre une assistance efficace entre médecins de différents domaines.
| Présentation clinique |
Le psoriasis se caractérise par une hyperprolifération inflammatoire des kératinocytes, une altération de la fonction barrière cutanée et une infiltration de cellules immunitaires activées. Les MII se caractérisent également par des dommages à la fonction de barrière intestinale et une infiltration de cellules immunitaires innées et adaptatives conduisant à une inflammation de la muqueuse intestinale avec ulcération et fibrose.
Les deux affections apparaissent généralement à un âge précoce, avec un maximum vers 15 à 30 ans. Les MII et le psoriasis ont tendance à être plus agressifs chez les personnes présentant un début pédiatrique.
Dans le psoriasis, les phénotypes prédominants sont les suivants : le psoriasis en plaques (75 à 80 %) avec des lésions cutanées rouges, squameuses et bien définies qui se développent dans des localisations typiques telles que le cuir chevelu et les surfaces extenseurs et le psoriasis en gouttes (15 à 18 %) avec apparition soudaine de lésions squameuses généralisées plus petites qui suivent généralement une infection de la gorge. Les phénotypes rares et graves sont le psoriasis érythrodermique et pustuleux.
Le phénotype des MII est traditionnellement divisé en colite ulcéreuse (CU), qui provoque une inflammation de la muqueuse colique de manière continue et proximale à partir de l’anus, et en maladie de Crohn (MC), qui génère une inflammation discontinue et affecte n’importe quelle partie du tractus gastro-intestinal. De plus, la MC peut être associée à un comportement de rétrécissement ou de pénétration avec formation de fistules et d’abcès abdominaux et périanaux. Il existe de plus en plus de preuves, notamment par des méthodes génétiques et microbiologiques, selon lesquelles la division traditionnelle entre MC et CU pourrait ne pas refléter la véritable pathogenèse sous-jacente et que les différents phénotypes sont susceptibles de se chevaucher dans un spectre de maladies.
> Conditions inflammatoires associées
Le psoriasis et les MII sont associés à une série d’autres comorbidités inflammatoires (un phénotype clinique que l’on peut qualifier d’inflammation multifocale), mais avec des profils différents. L’arthropathie survient dans les deux cas et le RP se développe chez 30 % des patients atteints de psoriasis. Contrairement aux MII, le psoriasis est également fortement associé à l’inflammation vasculaire et aux maladies lipométaboliques, telles que l’obésité, l’hypertension, le diabète et les maladies cardiovasculaires.
Jusqu’à 50 % des patients atteints de MII développent une inflammation extra-intestinale, les plus courantes étant les spondyloarthropathies, la cholangite sclérosante primitive, l’inflammation oculaire telle que l’uvéite antérieure et l’inflammation cutanée incluant l’érythème noueux, le pyoderma gangrenosum et le psoriasis. La prévalence de l’arthrite chez les patients atteints de MII est légèrement inférieure à celle des patients atteints de psoriasis.
| Pathogénèse |
Le paradigme actuel de la pathogenèse des MII décrit une réponse immunitaire aberrante contre le microbiote intestinal chez un hôte génétiquement sensible, suite à des déclencheurs environnementaux (souvent encore non identifiés). De même, dans le psoriasis, une prédisposition génétique combinée à des facteurs environnementaux conduit à une activation immunitaire anormale au niveau de la peau.
> Épidémiologie
Le psoriasis semble toucher de manière généralement égale les hommes et les femmes. De même, l’incidence globale des MII est comparable entre les sexes, bien que la fréquence relative des diagnostics de MC et de CU puisse varier selon les âges. Cela contraste avec de nombreuses autres maladies auto-immunes qui présentent une prépondérance féminine.
Pour les MII et le psoriasis, il existe des variations géographiques avec une incidence plus élevée de la maladie en Europe et en Amérique du Nord et des taux d’incidence plus faibles en Asie et au Moyen-Orient.
> Génétique
Malgré les preuves du rôle des facteurs environnementaux, il est clair que le génotype est à l’origine du risque de MII et de psoriasis.
L’un des plus grands facteurs de risque de développer une MII est d’avoir un parent au premier degré atteint, le risque de développer une MII chez les frères et sœurs de patients atteints de MC étant d’environ 5 %. De même, le risque de souffrir de psoriasis tout au long de la vie augmente avec le nombre de membres de la famille apparentés, pouvant atteindre 25 % avec un frère ou une sœur atteint ou un parent atteint et jusqu’à 50 % avec 2 parents proches.
De nouveaux gènes de susceptibilité au psoriasis ont récemment été identifiés avec des fonctions telles que la présentation des antigènes, des cytokines spécifiques et leurs récepteurs de cytokines, des voies de signalisation inflammatoires en aval et des fonctions épithéliales. De même, de nombreuses nouvelles voies des MII ont été découvertes, notamment l’immunité innée, l’activation et la différenciation des lymphocytes T, la régulation des lymphocytes T et B, la fonction et la réparation de la barrière épithéliale, ainsi que les voies NF-jB et IL-23.
> Epigénétique
Les mécanismes épigénétiques modifient l’expression des gènes sans modifier la séquence d’ADN sous-jacente ; quelques exemples incluent la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et la régulation des gènes médiée par l’ARN non codant. Fondamentalement, ces facteurs épigénétiques représentent un substrat pour l’interaction entre les facteurs de risque génétiques et environnementaux.
La mesure dans laquelle les liens épigénétiques peuvent sous-tendre la relation clinique entre les MII et le psoriasis et potentiellement éclairer les futurs traitements n’a pas encore été pleinement explorée.
> Environnement
Plusieurs facteurs environnementaux ont été identifiés comme étant importants pour le développement des MII, notamment le rang de naissance, le tabagisme, l’allaitement et l’exposition aux antibiotiques pendant l’enfance ou in utero.
Pour le psoriasis, la contribution relative de l’environnement est plus faible et les facteurs pertinents sont moins définis. On sait depuis longtemps que le stress, les infections et certains médicaments déclenchent le psoriasis, tandis que l’obésité et le tabagisme augmentent le risque de développer un psoriasis, mais on sait peu de choses sur les mécanismes par lesquels ces facteurs agissent.
> Microbiote
Le rôle central du microbiote intestinal dans la pathogenèse des MII est clair. Le détournement du flux fécal entraîne la résolution de l’inflammation intestinale. Un axe peau-articulation a été proposé pour expliquer la relation entre les modifications du microbiote intestinal, l’augmentation de la perméabilité et la perturbation de l’homéostasie immunitaire pouvant contribuer à l’inflammation de la peau et des articulations ; cependant, davantage de preuves sont nécessaires pour confirmer et explorer ces associations.
Le rôle du microbiote est moins clair dans le psoriasis. La composition du microbiote cutané change dans le psoriasis par rapport à une peau saine ; Cependant, on ne sait toujours pas si ces changements ont une signification pathogène ou sont simplement une conséquence d’une inflammation cutanée chronique.
> Régime
L’alimentation est un modulateur clé du microbiote intestinal. Cette observation, ainsi que le désir des patients de gérer la maladie sur le plan nutritionnel, ont conduit à diverses études sur la gestion alimentaire.
Par exemple, l’adhésion à un régime méditerranéen traditionnel (comprenant des légumineuses, des fruits, des légumes, des noix et des produits laitiers fermentés) a été associée à un risque plus faible de développer la MC. Il est recommandé aux patients atteints de MII présentant des sténoses de suivre un régime pauvre en fibres et, dans les MII pédiatriques, il existe de bonnes preuves de l’effet de la nutrition entérale exclusive (EEN) dans le traitement des poussées aiguës de la maladie.
L’impact du régime alimentaire sur le psoriasis est controversé. Il est intéressant de noter qu’il existe une association entre le psoriasis et la maladie coeliaque, et chez les patients positifs à l’antigliadine et présentant des titres de transglutaminase élevés, une amélioration des lésions cutanées peut survenir avec un régime sans gluten.
> Fumer
Le tabagisme est associé à un risque plus élevé de développer un psoriasis et est également associé à un psoriasis plus grave et à une moins bonne réponse au traitement.
Il existe également une association paradoxale entre le tabagisme et les MII : le tabagisme est associé positivement à la MC mais négativement à la CU. Le tabagisme est également associé à l’absence de réponse aux anti-TNF chez les patients atteints de MC.
Le tabagisme est également associé à un risque accru de certaines comorbidités connues du psoriasis, principalement les maladies cardiovasculaires. De plus, le tabagisme semble augmenter le risque de maladies inflammatoires de la peau et de maladies articulaires chez les patients atteints de MII. Par conséquent, les programmes d’abandon du tabac constituent un élément clé du traitement du psoriasis, du RP et de la MC.
| Cytokines clés |
L’identification des cytokines associées à la maladie a servi de base au développement de médicaments biologiques à base d’anticorps. Cependant, la démonstration du rôle de molécules spécifiques dans la pathogenèse ne se traduit pas toujours par une efficacité thérapeutique.
Le TNF-α est une cytokine aux effets pro-inflammatoires étendus et constitue une cible centrale pour l’inhibition de plusieurs maladies à médiation immunitaire telles que les MII, le psoriasis, le RP et la spondyloarthrite.
L’IL-23 est produite par les cellules dendritiques et favorise la prolifération et l’activation des cellules Th17/Th22, qui à leur tour produisent l’IL-17 et l’IL-22 ; Il s’agit d’une voie centrale dans la pathogenèse du psoriasis, comme le démontre l’efficacité des traitements biologiques ciblant cette voie dans la CU, la MC et le psoriasis.
De plus, de nombreuses cytokines anti-inflammatoires sont essentielles à l’homéostasie immunitaire et à la guérison. Dans l’intestin, l’IL-10 et le TGF- β des cellules T régulatrices et l’IL-22 produites par les cellules Th17 et les cellules lymphoïdes innées jouent un rôle important dans la promotion de la restitution de la muqueuse.
| Mécanismes communs |
Il existe plusieurs mécanismes communs proposés dans la pathogenèse des MII et du psoriasis. Les facteurs liés au mode de vie tels que l’obésité et le tabagisme jouent un rôle important dans les deux maladies. Un chevauchement génétique a été identifié et ce lien est mis en évidence par le taux plus élevé de psoriasis chez les proches des patients atteints de MII et vice versa.
Les preuves s’accumulent pour soutenir le rôle pathogène d’une variété de facteurs alimentaires spécifiques dans les MII, comme décrit ci-dessus, tandis que la littérature sur le psoriasis implique le contenu calorique alimentaire et l’obésité. Cela peut refléter une différence dans l’importance du régime alimentaire dans la pathogenèse, bien que cela puisse également refléter le fait que le régime alimentaire est souvent une priorité pour les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux.
Dans le psoriasis et les MII, une combinaison de facteurs génétiques/épigénétiques et environnementaux conduit à une activation immunitaire dans le tissu affecté. Dans les deux cas, le TNF-α et l’IL-23 semblent jouer un rôle important dans la promotion de l’inflammation, tandis que les rôles d’autres médiateurs inflammatoires tels que l’IL-17 et l’IL-22 diffèrent dans le psoriasis et les MII, ce qui se reflète également dans la réponse. à des traitements ciblés.
| Prise en charge clinique |
> Traitements - MII
Traitement conventionnel : Les MII ne peuvent actuellement pas être guéries, mais de nombreux patients peuvent obtenir une rémission prolongée grâce à des médicaments à long terme. Les glucocorticostéroïdes sont un pilier des poussées de MII et peuvent être administrés localement, par voie orale et/ou intraveineuse.
Le deuxième pilier du traitement des MII aiguës est constitué de médicaments à base de 5-aminosalicylate (5-ASA), qui peuvent être utilisés localement ou par voie orale à des doses élevées pour induire une rémission et à des doses plus faibles pour l’entretien.
Antimétabolites : les thiopurines (azathioprine et 6-mercaptopurine) interfèrent avec la réplication cellulaire via leur métabolite 6-thioguanine, qui remplace la guanine dans la réplication de l’ADN.
Un autre médicament anticancéreux, le méthotrexate, inhibe le métabolisme de l’acide folique, réduisant ainsi la conversion de l’homocystéine en méthionine et supprimant la lymphoprolifération. L’utilisation d’antimétabolites est limitée au traitement d’entretien en raison d’un effet thérapeutique retardé.
Anticorps monoclonaux : ont révolutionné le traitement de l’inflammation systémique et sont utilisés pour supprimer l’inflammation aiguë et pour le traitement d’entretien. L’infliximab, l’adalimumab et le golimumab ont été les premiers à montrer une efficacité clinique convaincante dans les MICI, ciblant le TNF-α et son précurseur.
L’ustekinumab, un anticorps monoclonal de deuxième génération dirigé contre la sous-unité p40 commune aux cytokines IL-12 et IL-23, est un traitement établi contre le psoriasis et, en bloquant ces cytokines, il favorise les réponses Th1 et Th17. Cet anticorps s’est également révélé efficace contre la MC et la CU.
Inhibiteurs de JAK : Les tyrosine kinases intracellulaires, Janus kinase (JAK)1, JAK2 et JAK3, et la tyrosine kinase 2 (TYK2), régulent un large éventail de fonctions cellulaires différentes telles que l’activation, la prolifération, la différenciation et la migration.
> Traitements - Psoriasis
Le psoriasis est très hétérogène et la plupart des patients présentent une maladie bénigne. Pour ceux-ci, les agents topiques restent le pilier du traitement, y compris les corticostéroïdes topiques et les analogues de la vitamine D, souvent en association avec la lumière naturelle du soleil ou une thérapie aux ultraviolets (UV). Pour les 20 à 30 % de personnes atteintes de psoriasis plus grave, les options de traitement ont changé et se sont considérablement améliorées au cours des dernières décennies.
Systèmes traditionnels : Le méthotrexate est utilisé pour le traitement du psoriasis et du RP depuis des décennies et est encore largement utilisé. Pour les patients présentant une activité modérée de la maladie, cela peut suffire à contrôler les symptômes. Les dangers potentiels incluent la toxicité du foie et de la moelle osseuse, et le médicament nécessite une surveillance étroite.
L’acitrétine a été introduite dans les années 1970. Son rôle est diminué au profit de médicaments plus récents et moins tératogènes, mais il peut être indiqué, par exemple, dans le psoriasis pustuleux. La cyclosporine est très efficace et est actuellement utilisée principalement comme traitement de secours à court terme, son utilisation à long terme étant associée à une néphrotoxicité.
Biologique : L’introduction d’anticorps monoclonaux ciblant des cytokines jouant un rôle central dans la pathogenèse du psoriasis a complètement changé les perspectives des patients. En commençant par des médicaments qui bloquent le TNF-a, puis en passant à des cibles plus spécifiques telles que l’IL-17 et l’IL-23.
Les principaux obstacles actuellement sont les phénotypes rares, tels que le psoriasis pustuleux, et les maladies multifocales, telles que l’arthrite concomitante ou les MII, pour lesquelles les thérapies peuvent ne pas fonctionner aussi bien dans les deux cas.
| Similitudes pratiques |
Malgré des progrès impressionnants dans notre compréhension et notre traitement des maladies inflammatoires à médiation immunitaire, des défis importants demeurent. En ce sens, nous constatons non seulement de nombreuses similitudes mais aussi des différences entre les MII et le psoriasis.
> Indicateurs pronostiques
Dans les MII et le psoriasis, les phénotypes cliniques actuels présentent un ensemble de variations biologiques avec des différences en termes de gravité, de pronostic et de réponse thérapeutique. Cependant, il manque encore des biomarqueurs diagnostiques robustes ; C’est un domaine qui mérite davantage de recherches et dans lequel on peut s’attendre à de réels progrès.
Un aspect important du traitement des MII et du psoriasis est l’identification précoce des patients qui connaîtront une évolution agressive de la maladie, offrant ainsi la possibilité d’interventions ciblées et opportunes. Cela peut prévenir les souffrances et les dommages aux organes et protéger les patients d’une exposition inutile aux effets secondaires des médicaments.
> Biomarqueurs
Jusqu’à présent, les données sont très limitées. Dans les MII, des rechutes fréquentes ont été prédites à l’aide des lymphocytes T CD8+. Une valeur pronostique a également été trouvée pour des marqueurs fécaux tels que la calprotectine et la lactoferrine et des marqueurs sérologiques dirigés contre les autoantigènes.
> Stratégies descendantes ou ascendantes
Dans le cas du psoriasis et des MII, le paradigme de traitement traditionnel a été une procédure par étapes qui commence par les thérapies les moins puissantes, qui sont aussi généralement les plus sûres, et progresse sur l’échelle thérapeutique jusqu’à des thérapies plus puissantes avec des risques associés plus élevés (l’approche « intensive » ).
> Perte de réponse secondaire
Une perte secondaire de réponse aux médicaments biologiques se produit lorsqu’un patient ayant une bonne réponse initiale à un médicament développe par la suite des symptômes attribuables au diagnostic inflammatoire initial tout en continuant à prendre le médicament.
Cela peut être dû à des niveaux de médicaments sous-thérapeutiques secondaires au développement d’anticorps anti-médicaments (ADA). Pour prévenir les ADA, de nombreux patients traités par infliximab reçoivent également des thiopurines concomitantes, qui semblent inhiber la formation d’ADA et entraîner des concentrations plus élevées du médicament biologique. Cependant, la thérapie combinée implique un risque infectieux et néoplasique plus élevé.
> Traitement des patients présentant des comorbidités
Les patients atteints de psoriasis courent un risque accru de développer non seulement une MII, mais également un RP, une maladie cardiovasculaire, l’obésité, le diabète, la dépression et d’autres comorbidités telles que d’autres maladies à médiation immunitaire et la dépression. Outre des facteurs génétiques et liés au mode de vie, il a été proposé que l’association du psoriasis avec ces maladies puisse s’expliquer par une inflammation systémique de faible intensité.
> Formes et emplacements particuliers difficiles à traiter
Dans le psoriasis comme dans les MII, la gravité de la maladie et la réponse au traitement sont hétérogènes. Cependant, dans les deux groupes de patients, il existe également des phénotypes spécifiques particulièrement difficiles à gérer. Alors que la plupart des patients atteints de psoriasis en plaques répondent bien au traitement biologique, d’autres formes de psoriasis (comme le psoriasis pustuleux) représentent un défi pour le traitement.
Dans certaines formes de MII, comme la MC périanale et la maladie fistulisée, la rémission peut être difficile à obtenir. La prise en charge de la maladie périanale nécessite une coordination soigneusement planifiée entre l’intervention chirurgicale et l’immunosuppression.
| Différences pratiques |
Malgré les nombreuses similitudes dans la pathogenèse et le traitement des MII et du psoriasis, il existe des défis cliniques spécifiques à chaque pathologie.
> Alternatives thérapeutiques
Dans le traitement des MII, il existe 6 médicaments biologiques couvrant 3 cibles moléculaires différentes (TNF, IL-23/IL-12 et thérapies anti-intégrines). Pour le psoriasis, il existe environ 12 médicaments biologiques couvrant 4 cibles thérapeutiques (TNF, IL-23/IL-12(p40), IL-23 (p19) et IL-17).
> Absence de réponse primaire aux médicaments
Un défi spécifique dans la prise en charge des MII est le phénomène de non-réponse primaire aux médicaments biologiques de première intention.
On pense que cela est dû au fait que la cible moléculaire du traitement n’est pas pertinente ou est redondante dans la cascade inflammatoire chez l’individu spécifique (défaillance mécanique), mais cela peut également être lié à des concentrations sériques inadéquates du médicament (défaillance pharmacocinétique). La raison du taux plus élevé de non-réponse primaire dans les MII par rapport aux autres maladies inflammatoires chroniques est inconnue, mais elle pourrait être due à une plus grande hétérogénéité moléculaire.
> Optimisation des doses : suivi thérapeutique médicamenteux
Il peut y avoir des caractéristiques spécifiques des MII qui affectent négativement le maintien de niveaux constants de médicaments ; Par exemple, la perte de médicaments biologiques par l’intestin est importante dans les MII, tandis que les concentrations sériques de médicaments peuvent être plus stables dans le psoriasis. Dans cette optique, il existe de plus en plus de preuves des avantages d’une surveillance thérapeutique proactive des médicaments.
> Objectifs du traitement
Les objectifs du traitement sont définis dans le but d’améliorer les résultats et de réduire le risque de lésions des organes cibles, ce qui, pour les MII, inclut la progression vers une sténose, une fistule ou une déficience fonctionnelle de l’intestin. Récemment, la cicatrisation de la muqueuse définie par endoscopie (mais de plus en plus également histologiquement et à l’avenir peut-être même moléculaire) est devenue la référence en matière d’établissement du succès du traitement des MII et a également été associée à de meilleurs résultats.
Dans le cas du psoriasis, le développement de traitements plus efficaces signifie que les objectifs thérapeutiques sont devenus plus ambitieux. Une amélioration de 75 % de la gravité de la maladie, l’ancien standard de référence, n’est plus considérée comme une réponse suffisante au traitement, mais une amélioration >90 %, aboutissant à une peau claire ou presque claire, est souvent un objectif. traitement réaliste.
| Maladie paradoxale |
L’utilisation de médicaments biologiques est associée chez certains patients à l’induction d’une maladie inflammatoire à un deuxième site (par exemple, un patient atteint de MC peut développer un psoriasis pendant le traitement par l’infliximab). Bien que les patients atteints d’une maladie inflammatoire courent intrinsèquement un risque accru de développer une inflammation multifocale, il semblerait que de nouvelles manifestations d’inflammation puissent être médicamenteuses. Lorsqu’une nouvelle affection inflammatoire survient au cours d’un traitement avec un médicament généralement considéré comme un traitement pour cette affection (comme l’infliximab), elle est dite paradoxale.
L’inflammation paradoxale pose un défi diagnostique et thérapeutique. Une enquête spécifique sur la présence de lésions cutanées chez les patients nouvellement diagnostiqués avec une MII permettra de définir ceux chez qui le psoriasis est présent avant de commencer les produits biologiques.
Le scénario inverse (développement d’une MICI lors d’un traitement anti-TNF du psoriasis) est moins fréquent. Des MII paradoxales (le plus souvent MC) ont été rapportées chez des patients rhumatologiques recevant des anti-TNF ou de l’étanercept.
| Conclusions |
Le psoriasis et les MII représentent des maladies inflammatoires classiques à médiation immunitaire qui étaient autrefois considérées comme une évolution destinée avec peu d’espoir d’un traitement efficace ou curatif.
Aujourd’hui, la perspective a radicalement changé. Une compréhension plus approfondie des mécanismes pathogènes, associée au développement réussi de médicaments, donne désormais de l’espoir aux patients, et on parle même de changer le cours de la maladie.
Une meilleure compréhension des liens cliniques et moléculaires entre différentes maladies inflammatoires chroniques a permis de développer une collaboration plus étroite entre les spécialités des hôpitaux du monde entier, offrant un grand potentiel d’échange de compétences et de connaissances.
