Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) e la psoriasi sono condizioni infiammatorie croniche con un decorso recidivante-remittente che dura tutta la vita. La prevalenza della psoriasi tra i pazienti con IBD aumenta rispetto alla popolazione generale e, allo stesso modo, i pazienti con psoriasi corrono un rischio maggiore di sviluppare IBD, con una particolare associazione con l’artrite psoriasica (PsA).
Le malattie infiammatorie intestinali e la psoriasi richiedono un trattamento, spesso con farmaci immunosoppressori, con una sostanziale sovrapposizione di farmaci efficaci tra le due condizioni. Lo sviluppo di potenti terapie mirate sta cambiando il panorama di queste malattie infiammatorie croniche.
In questa era clinica, la collaborazione tra diversi specialisti diventa più importante e il processo decisionale collaborativo è diventato più comune. A causa di questa esigenza, molti centri hanno promosso forum cooperativi. Questo articolo ha cercato di riunire le conoscenze sulla patogenesi e sul trattamento della psoriasi e delle IBD per consentire un’assistenza efficace tra medici di diverse aree.
| Presentazione clinica |
La psoriasi è caratterizzata da iperproliferazione infiammatoria dei cheratinociti, compromissione della funzione di barriera cutanea e infiltrazione di cellule immunitarie attivate. L’IBD è anche caratterizzata da un danno alla funzione della barriera intestinale e dall’infiltrazione di cellule immunitarie sia innate che adattative che portano all’infiammazione della mucosa intestinale con ulcerazione e fibrosi.
L’esordio di entrambe le condizioni è solitamente in tenera età con un massimo intorno ai 15-30 anni. Sia le IBD che la psoriasi tendono ad essere più aggressive nei soggetti con esordio pediatrico.
Nella psoriasi, i fenotipi predominanti sono i seguenti: psoriasi a placche (75-80%) con lesioni cutanee rosse, squamose, ben definite che si sviluppano in sedi tipiche come il cuoio capelluto e le superfici estensori e psoriasi guttata (15-18%) con comparsa improvvisa di lesioni squamose più piccole e generalizzate che di solito seguono un’infezione alla gola. Fenotipi rari e gravi sono la psoriasi eritrodermica e pustolosa.
Il fenotipo IBD è tradizionalmente suddiviso in colite ulcerosa (UC), che provoca un’infiammazione della mucosa del colon in modo continuo e prossimale a partire dall’ano, e malattia di Crohn (CD), che genera un’infiammazione discontinua e colpisce qualsiasi parte del tratto gastrointestinale. Inoltre, la CD può essere associata a comportamenti restrittivi o penetranti con formazione di fistole e ascessi addominali e perianali. Vi sono prove crescenti, compresi metodi genetici e microbiologici, che la tradizionale divisione tra CD e CU potrebbe non riflettere la vera patogenesi sottostante e che i diversi fenotipi potrebbero sovrapporsi in uno spettro di malattie.
> Condizioni infiammatorie associate
Sia la psoriasi che le IBD sono associate a una serie di altre comorbidità infiammatorie (un fenotipo clinico che può essere definito infiammazione multifocale) ma con profili diversi. L’artropatia si verifica in entrambe le condizioni e l’artrite psoriasica si sviluppa nel 30% dei pazienti affetti da psoriasi. A differenza delle IBD, la psoriasi è anche altamente associata all’infiammazione vascolare e alle malattie lipometaboliche, come l’obesità, l’ipertensione, il diabete e le malattie cardiovascolari.
Fino al 50% dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali sviluppa un’infiammazione extraintestinale, le più comuni sono spondiloartropatie, colangite sclerosante primitiva, infiammazioni oculari come uveite anteriore e infiammazioni cutanee tra cui eritema nodoso, pioderma gangrenoso e psoriasi. La prevalenza dell’artrite nei pazienti con IBD è leggermente inferiore rispetto ai pazienti con psoriasi.
| Patogenesi |
L’attuale paradigma della patogenesi delle IBD descrive una risposta immunitaria aberrante contro il microbiota intestinale in un ospite geneticamente suscettibile a seguito di fattori ambientali (spesso non ancora identificati). Allo stesso modo, nella psoriasi, la predisposizione genetica combinata con fattori ambientali porta ad un’attivazione immunitaria anormale nella pelle.
> Epidemiologia
La psoriasi sembra colpire generalmente allo stesso modo uomini e donne. Allo stesso modo, l’incidenza complessiva delle IBD è comparabile tra i sessi, sebbene la frequenza relativa della diagnosi di CD e CU possa variare a seconda delle età. Ciò è in contrasto con molte altre malattie autoimmuni che mostrano una preponderanza femminile.
Sia per le IBD che per la psoriasi, esiste una variazione geografica con una maggiore incidenza della malattia in Europa e Nord America e tassi di incidenza inferiori in Asia e Medio Oriente.
> Genetica
Nonostante l’evidenza del ruolo dei fattori ambientali, è chiaro che il genotipo è alla base del rischio di IBD e psoriasi.
Uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di IBD è avere un parente di primo grado affetto, con un rischio di circa il 5% di sviluppare IBD nei fratelli di pazienti con malattia di Crohn. Allo stesso modo, il rischio di soffrire di psoriasi per tutta la vita aumenta con il numero di familiari imparentati, essendo del 25% con un fratello o un genitore affetto e fino al 50% con 2 parenti stretti.
Recentemente sono stati identificati nuovi geni di suscettibilità alla psoriasi con funzioni che includono la presentazione dell’antigene, citochine specifiche e i loro recettori per le citochine, vie di segnalazione infiammatoria a valle e funzioni epiteliali. Allo stesso modo, sono stati scoperti molti nuovi percorsi per le IBD, tra cui l’immunità innata, l’attivazione e la differenziazione delle cellule T, la regolazione delle cellule T e B, la funzione e la riparazione della barriera epiteliale e i percorsi NF-jB e IL-23.
> Epigenetica
I meccanismi epigenetici alterano l’espressione genica senza modificare la sequenza del DNA sottostante; alcuni esempi includono la metilazione del DNA, le modifiche degli istoni e la regolazione genica mediata da RNA non codificante. Fondamentalmente, questi fattori epigenetici rappresentano un substrato per l’interazione tra fattori di rischio genetici e ambientali.
La misura in cui i collegamenti epigenetici potrebbero essere alla base della relazione clinica tra IBD e psoriasi e potenzialmente informare i futuri trattamenti non è stata ancora completamente esplorata.
> Ambiente
Diversi fattori ambientali sono stati identificati come importanti per lo sviluppo delle IBD, tra cui l’ordine di nascita, il fumo, l’allattamento al seno e l’esposizione agli antibiotici durante l’infanzia o in utero.
Per la psoriasi, il contributo relativo dell’ambiente è minore e i fattori rilevanti sono meno definiti. È noto da tempo che lo stress, le infezioni e alcuni farmaci scatenano la psoriasi, mentre l’obesità e il fumo aumentano il rischio di sviluppare la psoriasi, ma si sa poco sui meccanismi attraverso i quali agiscono questi fattori.
> Microbiota
Il ruolo centrale del microbiota intestinale nella patogenesi delle IBD è chiaro. La deviazione del flusso fecale determina la risoluzione dell’infiammazione intestinale. È stato proposto un asse pelle-articolazione per spiegare la relazione tra i cambiamenti nel microbiota intestinale, l’aumento della permeabilità e l’interruzione dell’omeostasi immunitaria che può contribuire all’infiammazione della pelle e delle articolazioni; tuttavia, sono necessarie ulteriori prove per confermare ed esplorare queste associazioni.
Il ruolo del microbiota è meno chiaro nella psoriasi. La composizione del microbiota cutaneo cambia nella psoriasi rispetto alla pelle sana; Tuttavia, non è ancora chiaro se questi cambiamenti abbiano un significato patogeno o siano semplicemente una conseguenza dell’infiammazione cronica della pelle.
> Dieta
La dieta è un modulatore chiave del microbiota intestinale. Questa osservazione, insieme al desiderio dei pazienti di gestire la malattia dal punto di vista nutrizionale, ha portato a una serie di studi sulla gestione della dieta.
Ad esempio, l’adesione a una dieta mediterranea tradizionale (che comprende legumi, frutta, verdura, noci e latticini fermentati) è stata associata a un minor rischio di sviluppare la malattia di Crohn. Si raccomanda ai pazienti con IBD con stenosi di seguire una dieta a basso contenuto di fibre e, nelle IBD pediatriche, vi è una buona evidenza dell’effetto della nutrizione enterale esclusiva (EEN) nel trattamento delle riacutizzazioni della malattia.
L’impatto della dieta sulla psoriasi è controverso. È interessante notare che esiste un’associazione tra psoriasi e celiachia e nei pazienti positivi all’antigliadina e con titoli elevati di transglutaminasi si può verificare un miglioramento delle lesioni cutanee con una dieta priva di glutine.
> Fumare
Il fumo è associato a un rischio più elevato di sviluppare la psoriasi ed è anche associato a una psoriasi più grave e a una risposta peggiore al trattamento.
Esiste anche un’associazione paradossale tra fumo e IBD: il fumo è associato positivamente alla malattia di Crohn ma negativamente associato alla colite ulcerosa. Il fumo è anche associato alla mancanza di risposta agli anti-TNF nei pazienti con malattia di Crohn.
Il fumo è anche associato ad un aumento del rischio di alcune delle comorbilità note della psoriasi, principalmente malattie cardiovascolari. Inoltre, il fumo sembra aumentare il rischio di malattie infiammatorie della pelle e di malattie articolari nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Pertanto, i programmi per smettere di fumare sono una caratteristica fondamentale per il trattamento della psoriasi, dell’artrite psoriasica e della malattia di Crohn.
| Citochine chiave |
L’identificazione delle citochine associate alla malattia ha fornito la base per lo sviluppo di farmaci biologici basati su anticorpi. Tuttavia, la dimostrazione del ruolo di specifiche molecole nella patogenesi non sempre si traduce in efficacia terapeutica.
Il TNF-α è una citochina con ampi effetti proinfiammatori ed è un bersaglio centrale per l’inibizione in molteplici malattie immuno-mediate come IBD, psoriasi, AP e spondiloartrite.
IL-23 è prodotto dalle cellule dendritiche e promuove la proliferazione e l’attivazione delle cellule Th17/Th22, che a loro volta producono IL-17 e IL-22; Questo è un percorso centrale nella patogenesi della psoriasi, come dimostrato dall’efficacia dei trattamenti biologici mirati a questo percorso nella CU, nella malattia di Crohn e nella psoriasi.
Inoltre, molte citochine antinfiammatorie sono fondamentali per l’omeostasi immunitaria e la guarigione. Nell’intestino, IL-10 e TGF- β provenienti dalle cellule T regolatorie e IL-22 prodotto dalle cellule Th17 e dalle cellule linfoidi innate sono importanti nel promuovere la restituzione della mucosa.
| Meccanismi comuni |
Esistono diversi meccanismi comuni proposti nella patogenesi delle IBD e della psoriasi. Fattori legati allo stile di vita come l’obesità e il fumo sono importanti in entrambe le malattie. È stata identificata una sovrapposizione genetica e questo collegamento è evidenziato dal più alto tasso di psoriasi nei parenti di pazienti con IBD e viceversa.
Si stanno accumulando prove a sostegno del ruolo patogeno di una varietà di fattori dietetici specifici nelle IBD, come descritto sopra, mentre la letteratura sulla psoriasi implica il contenuto calorico della dieta e l’obesità. Ciò potrebbe riflettere una differenza nell’importanza della dieta nella patogenesi, sebbene possa anche riflettere il fatto che la dieta è spesso al centro dell’attenzione per i pazienti con sintomi gastrointestinali.
Sia nella psoriasi che nelle IBD, una combinazione di fattori genetici/epigenetici e ambientali porta all’attivazione immunitaria nel tessuto interessato. In entrambe le condizioni, TNF-α e IL-23 sembrano svolgere un ruolo importante nel promuovere l’infiammazione, mentre i ruoli di altri mediatori infiammatori come IL-17 e IL-22 differiscono nella psoriasi e nelle IBD, il che si riflette anche nella risposta a trattamenti mirati.
| Gestione clinica |
> Trattamenti - IBD
Trattamento convenzionale: attualmente le malattie infiammatorie intestinali non possono essere curate, ma molti pazienti possono ottenere una remissione prolungata con farmaci a lungo termine. I glucocorticosteroidi sono un pilastro della riacutizzazione delle IBD e possono essere somministrati localmente, per via orale e/o per via endovenosa.
Il secondo pilastro del trattamento per le IBD acute sono i farmaci a base di 5-aminosalicilati (5-ASA), che possono essere utilizzati localmente o per via orale in dosi elevate per l’induzione della remissione e in dosi più basse per il mantenimento.
Antimetaboliti: le tiopurine (azatioprina e 6-mercaptopurina) interferiscono con la replicazione cellulare attraverso il loro metabolita 6-tioguanina, che sostituisce la guanina nella replicazione del DNA.
Un altro farmaco antitumorale, il metotrexato, inibisce il metabolismo dell’acido folico, riducendo la conversione dell’omocisteina in metionina e sopprimendo la linfoproliferazione. L’uso degli antimetaboliti è limitato al trattamento di mantenimento a causa dell’effetto terapeutico ritardato.
Anticorpi monoclonali: hanno rivoluzionato il trattamento dell’infiammazione sistemica e vengono utilizzati per sopprimere l’infiammazione acuta e la terapia di mantenimento. Infliximab, adalimumab e golimumab sono stati i primi a mostrare un’efficacia clinica convincente nell’IBD, prendendo di mira il TNF-α e il suo precursore.
Ustekinumab, un anticorpo monoclonale di seconda generazione contro la subunità p40 comune alle citochine IL-12 e IL-23, è una terapia consolidata per la psoriasi e bloccando queste citochine promuove le risposte Th1 e Th17. Questo anticorpo ha dimostrato di essere efficace sia contro la malattia celiaca che contro la colite ulcerosa.
Inibitori JAK: le tirosin chinasi intracellulari, Janus chinasi (JAK)1, JAK2 e JAK3 e la tirosina chinasi 2 (TYK2), regolano un’ampia gamma di diverse funzioni cellulari come l’attivazione, la proliferazione, la differenziazione e la migrazione.
> Trattamenti - Psoriasi
La psoriasi è molto eterogenea e la maggior parte dei pazienti presenta una malattia lieve. Per questi casi, gli agenti topici rimangono il cardine del trattamento, compresi i corticosteroidi topici e gli analoghi della vitamina D, spesso in combinazione con la luce solare naturale o la terapia con raggi ultravioletti (UV). Per il 20-30% delle persone con psoriasi più grave, le opzioni di trattamento sono cambiate e migliorate notevolmente negli ultimi decenni.
Sistemi tradizionali: il metotrexato è utilizzato da decenni per il trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica ed è ancora ampiamente utilizzato. Per i pazienti con attività moderata della malattia, può essere sufficiente controllare i sintomi. I potenziali pericoli includono tossicità al fegato e al midollo osseo e il farmaco richiede un attento monitoraggio.
L’acitretina è stata introdotta negli anni ’70. Il suo ruolo è diminuito a favore di farmaci più nuovi e meno teratogeni, ma può essere indicato, ad esempio, nella psoriasi pustolosa. La ciclosporina è altamente efficace ed è attualmente utilizzata principalmente come salvataggio a breve termine, poiché l’uso a lungo termine è associato a nefrotossicità.
Biologico: l’introduzione di anticorpi monoclonali mirati alle citochine con un ruolo centrale nella patogenesi della psoriasi ha completamente cambiato le prospettive dei pazienti. Iniziando con farmaci che bloccano il TNF-a e successivamente passando a bersagli più specifici come IL-17 e IL-23
Gli ostacoli principali attualmente sono fenotipi rari, come la psoriasi pustolosa, e malattie multifocali, come l’artrite concomitante o le malattie infiammatorie intestinali, per le quali le terapie potrebbero non funzionare altrettanto bene in entrambe le condizioni.
| Somiglianze pratiche |
Nonostante gli impressionanti progressi nella comprensione e nel trattamento delle malattie infiammatorie immunomediate, permangono sfide significative. In questo senso, non vediamo solo molte somiglianze ma anche differenze tra IBD e psoriasi.
> Indicatori prognostici
Nelle IBD e nella psoriasi, gli attuali fenotipi clinici ospitano un insieme di variazioni biologiche con differenze in gravità, prognosi e risposta terapeutica. Tuttavia, mancano ancora biomarcatori diagnostici robusti; Si tratta di un’area che merita ulteriori ricerche e nella quale possiamo aspettarci progressi reali.
Un aspetto importante del trattamento sia delle IBD che della psoriasi è l’identificazione precoce dei pazienti che avranno un decorso aggressivo della malattia, offrendo la possibilità di interventi tempestivi e mirati. Ciò può prevenire sofferenze e danni agli organi e proteggere i pazienti dall’esposizione non necessaria agli effetti collaterali dei farmaci.
> Biomarcatori
Finora i dati sono molto limitati. Nelle IBD, la malattia con recidiva frequente è stata prevista utilizzando le cellule T CD8+. È stato riscontrato valore prognostico anche per marcatori fecali come calprotectina e lattoferrina e marcatori sierologici diretti agli autoantigeni.
> Strategie top-down e bottom-up
Sia nella psoriasi che nelle IBD, il paradigma terapeutico tradizionale è stato una procedura graduale che inizia con le terapie meno potenti, che sono tipicamente anche le più sicure, e progredisce lungo la scala terapeutica fino alle terapie più potenti con maggiori rischi associati (l’approccio "intensivo" ).
> Perdita della risposta secondaria
La perdita secondaria di risposta ai farmaci biologici si verifica quando un paziente con una buona risposta iniziale a un farmaco sviluppa successivamente sintomi attribuibili alla diagnosi infiammatoria iniziale mentre sta ancora assumendo il farmaco.
Potrebbe essere dovuto a livelli di farmaco subterapeutici secondari allo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA). Per prevenire gli ADA, molti pazienti trattati con infliximab ricevono anche tiopurine in concomitanza, che sembrano inibire la formazione di ADA e determinano concentrazioni più elevate del farmaco biologico. Tuttavia, la terapia combinata implica un rischio infettivo e neoplastico maggiore.
> Trattamento di pazienti con comorbidità
I pazienti con psoriasi corrono un rischio maggiore di sviluppare non solo IBD ma anche AP, malattie cardiovascolari, obesità, diabete, depressione e altre comorbidità come altre malattie immuno-mediate e depressione. Insieme ai fattori genetici e allo stile di vita, è stato proposto che l’associazione della psoriasi con queste malattie possa essere spiegata da un’infiammazione sistemica di basso grado.
> Forme particolari e posizioni difficili da trattare
Sia nella psoriasi che nelle IBD, la gravità della malattia e la risposta al trattamento sono eterogenee. Tuttavia, in entrambi i gruppi di pazienti esistono anche fenotipi specifici particolarmente difficili da gestire. Mentre la maggior parte dei pazienti affetti da psoriasi a placche risponde bene al trattamento biologico, altre forme di psoriasi (come la psoriasi pustolosa) rappresentano una sfida per il trattamento.
In alcune forme di IBD, come la CD perianale e la malattia fistolizzante, la remissione può essere difficile da ottenere. La gestione della malattia perianale richiede un coordinamento attentamente pianificato tra intervento chirurgico e immunosoppressione.
| Differenze pratiche |
Nonostante le numerose somiglianze nella patogenesi e nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali e della psoriasi, esistono sfide cliniche specifiche per ciascuna condizione.
> Alternative terapeutiche
Nel trattamento delle IBD sono disponibili 6 farmaci biologici che coprono 3 diversi bersagli molecolari (TNF, IL-23/IL-12 e terapie anti-integrine). Per la psoriasi sono disponibili circa 12 farmaci biologici che coprono 4 bersagli terapeutici (TNF, IL-23/IL-12(p40), IL-23 (p19) e IL-17).
> Mancanza di risposta primaria ai farmaci
Una sfida specifica nella gestione delle IBD è il fenomeno della mancata risposta primaria ai farmaci biologici di prima linea.
Si ritiene che ciò sia dovuto al fatto che il bersaglio molecolare della terapia è irrilevante o ridondante nella cascata infiammatoria del singolo individuo (guasto meccanico), ma potrebbe anche essere correlato a concentrazioni sieriche inadeguate del farmaco (fallimento farmacocinetico). La ragione del tasso più elevato di mancata risposta primaria nelle IBD rispetto ad altre malattie infiammatorie croniche non è nota, ma potrebbe essere dovuta a una maggiore eterogeneità molecolare.
> Ottimizzazione della dose: monitoraggio terapeutico dei farmaci
Potrebbero esserci caratteristiche specifiche delle IBD che influenzano negativamente il mantenimento di livelli costanti di farmaco; Ad esempio, la perdita di farmaci biologici attraverso l’intestino è importante nelle malattie infiammatorie intestinali, mentre le concentrazioni sieriche dei farmaci possono essere più stabili nella psoriasi. Tenendo presente tutto ciò, vi sono prove crescenti dei benefici del monitoraggio terapeutico proattivo dei farmaci.
> Obiettivi del trattamento
Gli obiettivi del trattamento sono definiti con l’obiettivo di migliorare i risultati e ridurre il rischio di danno agli organi terminali, che per le IBD include la progressione verso stenosi, fistola o compromissione funzionale dell’intestino. Recentemente, la guarigione della mucosa definita endoscopicamente (ma sempre più anche istologicamente e in futuro forse anche molecolare) è diventata il gold standard per stabilire il successo del trattamento nelle IBD ed è stata anche collegata a risultati migliori.
Nella psoriasi, lo sviluppo di trattamenti più efficaci ha fatto sì che gli obiettivi terapeutici siano diventati più ambiziosi. Un miglioramento del 75% nella gravità della malattia, il precedente gold standard, non è più considerato una risposta sufficiente al trattamento, ma un miglioramento >90%, con conseguente pelle chiara o quasi chiara, è spesso un obiettivo. trattamento realistico.
| Malattia paradossale |
L’uso di farmaci biologici è associato in alcuni pazienti all’induzione di una malattia infiammatoria in un secondo sito (p. es., un paziente con malattia di Crohn può sviluppare psoriasi durante il trattamento con infliximab). Sebbene i pazienti con malattia infiammatoria siano intrinsecamente a maggior rischio di sviluppare infiammazione multifocale, sembrerebbe che nuove manifestazioni di infiammazione possano dipendere dal farmaco. Quando si verifica una nuova condizione infiammatoria durante il trattamento con un farmaco che è generalmente considerato un trattamento per quella condizione (come infliximab), si parla di paradosso.
L’infiammazione paradossa rappresenta una sfida diagnostica e terapeutica. Un’indagine specifica sulla presenza di lesioni cutanee nei pazienti con nuova diagnosi di IBD definirà quelli in cui è presente la psoriasi prima di iniziare i farmaci biologici.
Lo scenario inverso (sviluppo di IBD durante il trattamento anti-TNF per la psoriasi) è meno comune. IBD paradossa (più comunemente CD) è stata segnalata in pazienti reumatologici trattati con anti-TNF o etanercept.
| Conclusioni |
La psoriasi e le malattie infiammatorie intestinali rappresentano le classiche malattie infiammatorie immunomediate che un tempo erano considerate su un percorso destinato con poche speranze per un trattamento efficace o curativo.
Oggi la prospettiva è cambiata drasticamente. Una comprensione più approfondita dei meccanismi patogeni, abbinata al successo dello sviluppo di farmaci, ora fornisce speranza ai pazienti e si parla addirittura di cambiare il decorso della malattia.
Una maggiore comprensione dei legami clinici e molecolari tra le diverse condizioni infiammatorie croniche ha sviluppato una più stretta collaborazione tra le specialità negli ospedali di tutto il mondo con un grande potenziale per lo scambio di competenze e conoscenze.
