Les filopodes sont un substrat structurel pour les synapses silencieuses du néocortex adulte. Résumé Les synapses excitatrices nouvellement générées dans le cortex des mammifères manquent de suffisamment de récepteurs de glutamate de type AMPA pour assurer la médiation de la neurotransmission, ce qui entraîne des synapses fonctionnellement silencieuses qui nécessitent une plasticité dépendante de l’activité pour mûrir. Les synapses silencieuses sont abondantes au début du développement, au cours duquel elles assurent la formation et le raffinement des circuits, mais on pense qu’elles sont rares à l’âge adulte1. Cependant, les adultes conservent une capacité de plasticité neuronale et d’apprentissage flexible qui suggère que la formation de nouvelles connexions prévaut toujours. Ici, nous utilisons l’imagerie protéique à super-résolution pour visualiser les protéines synaptiques au niveau de 2 234 synapses neuronales pyramidales de couche 5 dans le cortex visuel primaire de souris adultes. De manière inattendue, environ 25 % de ces synapses sont dépourvues de récepteurs AMPA. Ces synapses silencieuses putatives étaient situées aux extrémités de fines protubérances dendritiques, appelées filopodes, qui étaient d’un ordre de grandeur plus abondantes qu’on ne le pensait auparavant (représentant environ 30 % de toutes les protubérances dendritiques). Des expériences physiologiques ont révélé que les filopodes manquent effectivement de transmission médiée par le récepteur AMPA, mais présentent une transmission synaptique médiée par le récepteur NMDA. De plus, nous démontrons que les synapses fonctionnellement silencieuses des filopodes peuvent être réduites au silence grâce à la plasticité hebbienne, recrutant de nouvelles connexions actives dans le réseau d’entrée d’un neurone. Ces résultats remettent en question le modèle selon lequel la connectivité fonctionnelle est en grande partie fixée dans le cortex adulte et démontrent un nouveau mécanisme de contrôle flexible du câblage synaptique qui étend les capacités d’apprentissage du cerveau mature. |
Les filopodes (filopodium singulier) sont de fines protubérances membranaires qui agissent comme des antennes permettant à une cellule de sonder l’environnement environnant. Les filopodes non saillants sont mécaniquement liés aux microspikes. Les filopodes se trouvent généralement intégrés ou dépassant du lamelliopodium à l’avant libre des feuilles de tissus en migration. Les filopodes sont également importants dans les cônes de croissance des neurites et dans les cellules individuelles telles que les fibroblastes.
commentaires
Les neuroscientifiques du MIT ont découvert que le cerveau adulte contient des millions de « synapses silencieuses », des connexions immatures entre les neurones qui restent en sommeil jusqu’à ce qu’elles soient recrutées pour aider à former de nouveaux souvenirs.
Jusqu’à présent, on pensait que les synapses silencieuses n’étaient présentes qu’au début du développement, lorsqu’elles aidaient le cerveau à apprendre les nouvelles informations auxquelles il était exposé au cours des premières années de la vie. Cependant, la nouvelle étude du MIT a révélé que chez les souris adultes, environ 30 pour cent de toutes les synapses du cortex cérébral sont silencieuses.
L’existence de ces synapses silencieuses pourrait aider à expliquer comment le cerveau adulte peut continuellement former de nouveaux souvenirs et apprendre de nouvelles choses sans avoir à modifier les synapses conventionnelles existantes, affirment les chercheurs.
"Ces synapses silencieuses recherchent de nouvelles connexions, et lorsque de nouvelles informations importantes sont présentées, les connexions entre les neurones concernés sont renforcées. Cela permet au cerveau de créer de nouveaux souvenirs sans écraser les souvenirs importants stockés dans les synapses matures , qui sont plus difficiles à modifier. " déclare Dimitra Vardalaki, étudiante diplômée du MIT et auteur principal de la nouvelle étude.
Mark Harnett, professeur agrégé de sciences du cerveau et des sciences cognitives, est l’auteur principal de l’article publié dans Nature . Kwanghun Chung, professeur agrégé de génie chimique au MIT, est également auteur.
Une découverte surprenante
Lorsque les scientifiques ont découvert pour la première fois les synapses silencieuses il y a plusieurs décennies, elles étaient principalement observées dans le cerveau de jeunes souris et d’autres animaux. Au cours du développement précoce, on pense que ces synapses aident le cerveau à acquérir l’énorme quantité d’informations dont les bébés ont besoin pour connaître leur environnement et comment interagir avec lui. Chez la souris, on pensait que ces synapses disparaissaient vers l’âge de 12 jours (l’équivalent des premiers mois de la vie humaine).
Cependant, certains neuroscientifiques ont proposé que les synapses silencieuses puissent persister jusqu’à l’âge adulte et contribuer à la formation de nouveaux souvenirs. Des preuves de cela ont été observées dans des modèles animaux de dépendance, où l’on pense qu’il s’agit en grande partie d’un trouble d’apprentissage aberrant.
Les travaux théoriques dans le domaine menés par Stefano Fusi et Larry Abbott de l’Université de Columbia ont également proposé que les neurones doivent présenter un large éventail de mécanismes de plasticité différents pour expliquer comment le cerveau peut efficacement apprendre de nouvelles choses et les conserver en mémoire. long terme. Dans ce scénario, certaines synapses doivent être facilement établies ou modifiées pour former de nouveaux souvenirs, tandis que d’autres doivent rester beaucoup plus stables pour préserver les souvenirs à long terme.
Dans la nouvelle étude, l’équipe du MIT n’a pas spécifiquement cherché à rechercher des synapses silencieuses. Au lieu de cela, ils faisaient suite à une découverte intrigante d’une étude antérieure menée dans le laboratoire de Harnett. Dans cet article, les chercheurs ont montré qu’au sein d’un même neurone, les dendrites, des extensions semblables à des antennes qui dépassent des neurones, peuvent traiter les entrées synaptiques de différentes manières, en fonction de leur emplacement.
Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont tenté de mesurer les récepteurs des neurotransmetteurs sur différentes branches dendritiques, pour voir si cela pourrait aider à expliquer les différences dans leur comportement. Pour ce faire, ils ont utilisé une technique appelée eMAP développée par Chung. Grâce à cette technique, les chercheurs peuvent agrandir physiquement un échantillon de tissu, puis étiqueter des protéines spécifiques dans l’échantillon, rendant ainsi possible une imagerie à très haute résolution.
En réalisant cette image, ils ont fait une découverte surprenante. "La première chose que nous avons vue, ce qui était très étrange et auquel nous ne nous attendions pas, c’est qu’il y avait des filopodes partout", explique Harnett.
Des filopodes, de fines protubérances membranaires qui s’étendent à partir des dendrites, ont déjà été observés, mais les neuroscientifiques ne savaient pas exactement ce qu’ils faisaient. Cela s’explique en partie par le fait que les filopodes sont si petits qu’ils sont difficiles à voir avec les techniques d’imagerie traditionnelles.
Après avoir fait cette observation, l’équipe du MIT a tenté de trouver des filopodes dans d’autres parties du cerveau adulte, en utilisant la technique eMAP. À leur grande surprise, ils ont trouvé des filopodes dans le cortex visuel de la souris et dans d’autres parties du cerveau, à un niveau 10 fois plus élevé que précédemment. Ils ont également découvert que les filopodes possédaient des récepteurs de neurotransmetteurs appelés récepteurs NMDA , mais pas de récepteurs AMPA.
Une synapse active typique possède les deux types de récepteurs, qui se lient au neurotransmetteur glutamate. Les récepteurs NMDA nécessitent normalement une coopération avec les récepteurs AMPA pour transmettre des signaux, car les ions magnésium bloquent les récepteurs NMDA au potentiel de repos normal des neurones. Par conséquent, lorsque les récepteurs AMPA ne sont pas présents, les synapses qui ne possèdent que des récepteurs NMDA ne peuvent pas transmettre de courant électrique et sont dites « silencieuses » .
Synapses non silencieuses
Pour déterminer si ces filopodes pourraient être des synapses silencieuses, les chercheurs ont utilisé une version modifiée d’une technique expérimentale connue sous le nom de patch clamping . Cela leur a permis de surveiller l’activité électrique générée dans des filopodes individuels tout en tentant de les stimuler en imitant la libération du neurotransmetteur glutamate par un neurone voisin.
En utilisant cette technique, les chercheurs ont découvert que le glutamate ne générerait aucun signal électrique dans le filopodium recevant l’entrée, à moins que les récepteurs NMDA ne soient déverrouillés expérimentalement. Selon les chercheurs, cela conforte fortement la théorie selon laquelle les filopodes représentent des synapses silencieuses dans le cerveau.
Les chercheurs ont également montré qu’ils pouvaient « désactiver » ces synapses en combinant la libération de glutamate avec un courant électrique provenant du corps du neurone. Cette stimulation combinée conduit à l’accumulation de récepteurs AMPA au niveau de la synapse silencieuse, lui permettant de former une connexion forte avec l’axone voisin qui libère du glutamate.
Les chercheurs ont découvert que la conversion de synapses silencieuses en synapses actives était beaucoup plus facile que la modification de synapses matures.
"Si vous commencez avec une synapse déjà fonctionnelle, ce protocole de plasticité ne fonctionne pas", explique Harnett. "Les synapses dans le cerveau adulte ont un seuil beaucoup plus élevé, probablement parce que vous voulez que ces souvenirs soient assez résistants. Vous ne voulez pas qu’ils soient constamment écrasés. Les filopodes, en revanche, peuvent être capturés pour former de nouveaux souvenirs."
"Souple et robuste"
Les résultats soutiennent la théorie proposée par Abbott et Fusi selon laquelle le cerveau adulte comprend des synapses hautement plastiques qui peuvent être recrutées pour former de nouveaux souvenirs , affirment les chercheurs.
"Cet article est, à ma connaissance, la première preuve réelle que cela fonctionne réellement dans le cerveau des mammifères", explique Harnett. "Filopodia permet à un système de mémoire d’être à la fois flexible et robuste. La flexibilité est nécessaire pour acquérir de nouvelles informations, mais la stabilité est également nécessaire pour conserver les informations importantes."
Les chercheurs recherchent désormais des preuves de ces synapses silencieuses dans les tissus cérébraux humains. Ils espèrent également étudier si le nombre ou la fonction de ces synapses est affecté par des facteurs tels que le vieillissement ou les maladies neurodégénératives.
"Il est fort possible qu’en modifiant la flexibilité dont vous disposez dans un système de mémoire, il devienne beaucoup plus difficile de modifier vos comportements et vos habitudes ou d’incorporer de nouvelles informations", explique Harnett. "Vous pourriez également imaginer trouver certains des acteurs moléculaires impliqués dans les filopodes et essayer de manipuler certaines de ces choses pour tenter de restaurer une mémoire flexible à mesure que nous vieillissons."
La recherche a été financée par le Fonds Boehringer Ingelheim, les National Institutes of Health, le Fonds James W. et Patricia T. Poitras du MIT, une bourse Klingenstein-Simons, une subvention de la Fondation Vallée et une bourse McKnight.
