Filopodien sind ein strukturelles Substrat für stille Synapsen im erwachsenen Neokortex. Zusammenfassung Neu erzeugten erregenden Synapsen im Cortex von Säugetieren fehlen ausreichend Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ, um die Neurotransmission zu vermitteln, was zu funktionell stillen Synapsen führt, die für ihre Reifung aktivitätsabhängige Plastizität benötigen. Stille Synapsen sind in der frühen Entwicklung reichlich vorhanden und vermitteln die Bildung und Verfeinerung von Schaltkreisen. Man geht jedoch davon aus, dass sie im Erwachsenenalter selten sind1. Erwachsene verfügen jedoch weiterhin über die Fähigkeit zur neuronalen Plastizität und zum flexiblen Lernen, was darauf hindeutet, dass die Bildung neuer Verbindungen immer noch vorherrscht. Hier verwenden wir hochauflösende Proteinbildgebung, um synaptische Proteine an 2.234 Pyramidenneuronensynapsen der Schicht 5 im primären visuellen Kortex erwachsener Mäuse zu visualisieren. Unerwarteterweise fehlen etwa 25 % dieser Synapsen AMPA-Rezeptoren. Diese mutmaßlichen stillen Synapsen befanden sich an den Spitzen dünner dendritischer Vorsprünge, die als Filopodien bekannt sind und um eine Größenordnung häufiger vorkommen als bisher angenommen (sie machen etwa 30 % aller dendritischen Vorsprünge aus). Physiologische Experimente ergaben, dass Filopodien zwar keine AMPA-Rezeptor-vermittelte Übertragung aufweisen, aber eine NMDA-Rezeptor-vermittelte synaptische Übertragung aufweisen. Darüber hinaus zeigen wir, dass funktionell stille Synapsen in Filopodien durch Hebbsche Plastizität zum Schweigen gebracht werden können, wodurch neue aktive Verbindungen in das Eingabearray eines Neurons rekrutiert werden. Diese Ergebnisse stellen das Modell in Frage, dass die funktionale Konnektivität weitgehend im erwachsenen Kortex festgelegt ist, und demonstrieren einen neuen Mechanismus zur flexiblen Steuerung der synaptischen Verkabelung, der die Lernfähigkeiten des reifen Gehirns erweitert. |
Filopodien (Singular Filopodium) sind dünne Membranvorsprünge, die als Antennen für eine Zelle dienen, um die Umgebung zu erkunden. Die nicht hervorstehenden Filopodien stehen in mechanischer Verbindung zu den Mikrostacheln. Filopodien sind häufig in das Lamelliopodium eingebettet oder ragen daraus an der freien Vorderseite wandernder Gewebeschichten hervor. Filopodien kommen auch in Neuriten-Wachstumskegeln und in einzelnen Zellen wie Fibroblasten vor.
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MIT-Neurowissenschaftler haben herausgefunden, dass das erwachsene Gehirn Millionen von „stillen Synapsen“ enthält, unreife Verbindungen zwischen Neuronen, die inaktiv bleiben, bis sie rekrutiert werden, um bei der Bildung neuer Erinnerungen zu helfen.
Bisher ging man davon aus, dass stille Synapsen nur in der frühen Entwicklung vorhanden sind, wenn sie dem Gehirn dabei helfen, die neuen Informationen zu erlernen, denen es in den ersten Lebensjahren ausgesetzt ist. Die neue MIT-Studie ergab jedoch, dass bei erwachsenen Mäusen etwa 30 Prozent aller Synapsen in der Großhirnrinde stumm sind.
Die Existenz dieser stillen Synapsen könnte erklären, wie das erwachsene Gehirn kontinuierlich neue Erinnerungen bilden und neue Dinge lernen kann, ohne bestehende herkömmliche Synapsen modifizieren zu müssen, sagen die Forscher.
„Diese stillen Synapsen suchen nach neuen Verbindungen, und wenn wichtige neue Informationen präsentiert werden, werden die Verbindungen zwischen den relevanten Neuronen gestärkt. Dadurch kann das Gehirn neue Erinnerungen erzeugen, ohne wichtige Erinnerungen zu überschreiben , die in ausgereiften Synapsen gespeichert sind und schwieriger zu ändern sind.“ " sagt Dimitra Vardalaki, eine MIT-Doktorandin und Hauptautorin der neuen Studie.
Mark Harnett, außerordentlicher Professor für Gehirn- und Kognitionswissenschaften, ist der leitende Autor des in Nature veröffentlichten Artikels . Kwanghun Chung, außerordentlicher Professor für Chemieingenieurwesen am MIT, ist ebenfalls Autor.
Eine überraschende Entdeckung
Als Wissenschaftler vor Jahrzehnten zum ersten Mal stille Synapsen entdeckten, wurden sie hauptsächlich im Gehirn junger Mäuse und anderer Tiere beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Synapsen dem Gehirn während der frühen Entwicklung dabei helfen, die enorme Menge an Informationen zu erfassen, die Babys benötigen, um mehr über ihre Umgebung und die Interaktion mit ihr zu erfahren. Es wurde angenommen , dass diese Synapsen bei Mäusen im Alter von etwa 12 Tagen (entspricht den ersten Monaten des menschlichen Lebens) verschwinden.
Einige Neurowissenschaftler haben jedoch vorgeschlagen, dass stille Synapsen bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben und bei der Bildung neuer Erinnerungen helfen könnten. Beweise dafür wurden in Tiermodellen zur Sucht gefunden, bei denen angenommen wird, dass es sich weitgehend um eine abnormale Lernstörung handelt.
Theoretische Arbeiten auf diesem Gebiet von Stefano Fusi und Larry Abbott von der Columbia University haben auch vorgeschlagen, dass Neuronen eine breite Palette unterschiedlicher Plastizitätsmechanismen aufweisen müssen, um zu erklären, wie Gehirne effizient neue Dinge lernen und sie im Gedächtnis behalten können. langfristig. In diesem Szenario müssen einige Synapsen leicht aufgebaut oder verändert werden, um neue Erinnerungen zu bilden, während andere viel stabiler bleiben müssen, um Langzeiterinnerungen zu bewahren.
In der neuen Studie ging es dem MIT-Team nicht speziell darum, nach stillen Synapsen zu suchen. Stattdessen gingen sie einem faszinierenden Ergebnis aus einer früheren Studie in Harnetts Labor nach. In dieser Arbeit zeigten die Forscher, dass innerhalb eines einzelnen Neurons Dendriten, antennenartige Verlängerungen, die aus Neuronen herausragen, je nach Standort synaptische Eingaben auf unterschiedliche Weise verarbeiten können.
Im Rahmen dieser Studie versuchten die Forscher, Neurotransmitterrezeptoren an verschiedenen dendritischen Zweigen zu messen, um herauszufinden, ob dies zur Erklärung der Unterschiede in ihrem Verhalten beitragen könnte. Dazu nutzten sie eine von Chung entwickelte Technik namens eMAP. Mit dieser Technik können Forscher eine Gewebeprobe physisch expandieren und dann bestimmte Proteine in der Probe markieren, wodurch eine Bildgebung mit extrem hoher Auflösung möglich wird.
Während sie dieses Bild machten, machten sie eine überraschende Entdeckung. „Das erste, was wir sahen, was super seltsam war und wir nicht erwartet hatten, war, dass es überall Filopodien gab “, sagt Harnett.
Filopodien, dünne Membranvorsprünge, die von Dendriten ausgehen, wurden schon früher gesehen, aber Neurowissenschaftler wussten nicht genau, was sie bewirkten. Das liegt zum Teil daran, dass Filopodien so klein sind, dass sie mit herkömmlichen bildgebenden Verfahren schwer zu erkennen sind.
Nach dieser Beobachtung machte sich das MIT-Team daran, mithilfe der eMAP-Technik zu versuchen, Filopodien in anderen Teilen des erwachsenen Gehirns zu finden. Zu ihrer Überraschung fanden sie Filopodien im visuellen Kortex der Maus und in anderen Teilen des Gehirns, und zwar in einer zehnmal höheren Konzentration als zuvor beobachtet. Sie fanden auch heraus, dass Filopodien über Neurotransmitterrezeptoren namens NMDA-Rezeptoren verfügten , nicht jedoch über AMPA-Rezeptoren.
Eine typische aktive Synapse verfügt über beide Arten von Rezeptoren, die an den Neurotransmitter Glutamat binden. NMDA-Rezeptoren erfordern normalerweise die Zusammenarbeit mit AMPA-Rezeptoren, um Signale zu übertragen, da Magnesiumionen NMDA-Rezeptoren im normalen Ruhepotential von Neuronen blockieren. Wenn daher keine AMPA-Rezeptoren vorhanden sind, können Synapsen, die nur über NMDA-Rezeptoren verfügen, keinen elektrischen Strom weiterleiten und werden als „still“ bezeichnet .
Nicht zum Schweigen gebrachte Synapsen
Um zu untersuchen, ob es sich bei diesen Filopodien um stille Synapsen handeln könnte, verwendeten die Forscher eine modifizierte Version einer experimentellen Technik namens Patch Clamping . Dies ermöglichte es ihnen, die in einzelnen Filopodien erzeugte elektrische Aktivität zu überwachen und gleichzeitig zu versuchen, sie zu stimulieren, indem sie die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus einem benachbarten Neuron nachahmten.
Mit dieser Technik stellten die Forscher fest, dass Glutamat im Filopodium, das den Input empfängt, kein elektrisches Signal erzeugen würde, es sei denn, die NMDA-Rezeptoren würden experimentell freigeschaltet. Dies sei ein starker Beleg für die Theorie, dass Filopodien stille Synapsen im Gehirn darstellen, sagen die Forscher.
Die Forscher zeigten auch, dass sie diese Synapsen „unruhig“ machen könnten , indem sie die Freisetzung von Glutamat mit einem elektrischen Strom aus dem Körper des Neurons kombinieren. Diese kombinierte Stimulation führt zur Ansammlung von AMPA-Rezeptoren an der stillen Synapse, wodurch diese eine starke Verbindung mit dem nahegelegenen Axon aufbauen kann, das Glutamat freisetzt.
Die Forscher fanden heraus, dass die Umwandlung stiller Synapsen in aktive Synapsen viel einfacher war als die Veränderung ausgereifter Synapsen.
„Wenn man mit einer bereits funktionierenden Synapse beginnt, funktioniert dieses Plastizitätsprotokoll nicht“, sagt Harnett. „Synapsen im erwachsenen Gehirn haben eine viel höhere Reizschwelle, vermutlich weil man möchte, dass diese Erinnerungen ziemlich belastbar sind. Man möchte nicht, dass sie ständig überschrieben werden. Filopodien hingegen können eingefangen werden, um neue Erinnerungen zu bilden.“
„Flexibel und robust“
Die Ergebnisse stützen die von Abbott und Fusi vorgeschlagene Theorie, dass das erwachsene Gehirn über hochplastische Synapsen verfügt, die zur Bildung neuer Erinnerungen rekrutiert werden können , sagen die Forscher.
„Diese Arbeit ist meines Wissens der erste wirkliche Beweis dafür, dass es tatsächlich auf diese Weise im Gehirn von Säugetieren funktioniert“, sagt Harnett. „Mit Filopodien kann ein Speichersystem sowohl flexibel als auch robust sein. Flexibilität ist erforderlich, um neue Informationen zu erfassen, aber auch Stabilität, um wichtige Informationen zu behalten.“
Forscher suchen nun nach Beweisen für diese stillen Synapsen im menschlichen Gehirngewebe. Sie wollen auch untersuchen, ob die Anzahl oder Funktion dieser Synapsen durch Faktoren wie Alterung oder neurodegenerative Erkrankungen beeinflusst wird.
„Es ist durchaus möglich, dass es durch die Änderung der Flexibilität Ihres Gedächtnissystems viel schwieriger wird, Ihre Verhaltensweisen und Gewohnheiten zu ändern oder neue Informationen zu integrieren“, sagt Harnett. „Man könnte sich auch vorstellen, einige der molekularen Akteure zu finden, die an Filopodien beteiligt sind, und zu versuchen, einige dieser Dinge zu manipulieren, um zu versuchen, das flexible Gedächtnis wiederherzustellen, wenn wir älter werden.“
Die Forschung wurde vom Boehringer Ingelheim Fonds, den National Institutes of Health, dem James W. and Patricia T. Poitras Fund am MIT, einem Klingenstein-Simons-Stipendium, einem Vallee Foundation Grant und einem McKnight-Stipendium finanziert.
