La thromboembolie veineuse (TEV), y compris la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse superficielle et l’embolie pulmonaire (EP), a été considérée comme un problème médical et social important. L’un des facteurs de risque importants de développement d’une TEV est un traitement hospitalier récent, notamment accompagné d’une intervention chirurgicale lourde [1-7].
Par conséquent, la stratification des patients hospitalisés en fonction de leur risque individuel de TEV et la mise en place de mesures préventives appropriées sont cruciales lors de la prise en charge des patients hospitalisés [8,9].
Actuellement, le score de Caprini (version 2005) [10] est considéré comme le modèle d’évaluation du risque individuel de TEV postopératoire le plus validé. Elle a été vérifiée chez environ 3 millions de patients chirurgicaux dans le monde et a montré une forte corrélation entre le score total et la fréquence des événements symptomatiques de TEV [11,12].
Chez un patient avec un score de 9 ou plus, la fréquence des TEV symptomatiques atteignait 11 %, et ceux avec un score de 11 ou plus présentaient des événements de TEV symptomatiques dans 59 %, malgré la prophylaxie standard [13 ]. Ces patients peuvent être classés comme un groupe à risque extrêmement élevé nécessitant des améliorations du protocole préventif de la TEV.
La compression pneumatique intermittente (IPC) après une intervention chirurgicale majeure est aussi efficace que la pharmacoprophylaxie pour réduire le risque de TEV, mais n’affecte pas le taux de complications hémorragiques [14] et est généralement suggérée comme alternative aux anticoagulants chez ces patients. qui présentent un risque hémorragique accru [15].
Cependant, la combinaison de la CNI et de l’anticoagulation prophylactique, également connue sous le nom de modalité pharmaco-mécanique, est plus efficace que les approches mécaniques et pharmacologiques seules, offrant une réduction supplémentaire du risque de TVP et d’EP de 48 à 61 % [16]. .
L’essai CNI chez des patients chirurgicaux présentant un risque extrêmement élevé de thromboembolie veineuse (IPC SUPER) était un essai clinique bicentrique, randomisé, ouvert, initié par un chercheur, avec un évaluateur ignorant les résultats. d’efficacité, qui reposait sur l’hypothèse que l’association de l’IPC avec des mesures préventives standards [bas de compression élastiques anti-emboliques au-dessus du genou avec une pression de cheville de 18 à 21 mmHg (ECM) et doses standards d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) )], pourrait réduire l’incidence des TEV postopératoires chez les patients à risque extrêmement élevé.
| Méthodes |
> Conception de l’étude
L’étude a été réalisée sur 2 sites à Moscou (Fédération de Russie). Le protocole d’essai a été conçu par les auteurs, approuvé par le comité d’examen institutionnel de l’Université nationale russe de recherche médicale Pirogov et enregistré sur ClinicalTrials.gov (NCT03044574). La surveillance des données et les contrôles de qualité ont été effectués par le comité d’examen institutionnel.
> Patients
Les patients étaient éligibles pour l’inclusion dans l’essai s’ils étaient âgés de plus de 40 ans, nécessitaient une intervention chirurgicale majeure, présentaient un risque élevé de TEV postopératoire, un score de Caprini ≥ 11 et avaient donné leur consentement éclairé.
Le score de Caprini (version 2005) [10] a été évalué à deux reprises : au départ, avant l’inclusion et avant la sortie ou après le décès. Le score maximum a été pris en compte pour l’analyse.
Les patients avec un score présumé ≥ 11 au départ, mais pas moins de 9 points réels, ont été inclus. Il a été permis de supposer la présence de certains facteurs de risque supplémentaires tels que la malignité, l’insuffisance cardiaque congestive, les troubles veineux chroniques, l’alitement prolongé, entre autres, qui auraient dû être confirmés dans le cadre du traitement hospitalier.
> Randomisation et masquage
Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 1 : 1 pour recevoir CNI plus MCE et HBPM (groupe CNI), ou une prophylaxie standard uniquement (groupe témoin). La randomisation a été réalisée par l’investigateur et contrôlée indépendamment par le comité de surveillance des données pour les deux centres cliniques. Il était basé sur le nombre de dossiers médicaux hospitaliers : ceux comportant le dernier chiffre pair étaient affectés au groupe expérimental, et
ceux avec le dernier chiffre impair au groupe témoin ; si le dernier chiffre était zéro, l’avant-dernier chiffre était utilisé. Afin de réduire le biais de non-inclusion délibérée des patients présentant le risque le plus élevé de TEV dans le groupe CNI, tous les sujets inéligibles ont été évalués à plusieurs reprises, selon les critères d’exclusion, par le comité de suivi des données. . Après l’affectation du groupe, le patient s’est vu attribuer un code individuel qui a été utilisé dans toute la documentation de l’étude.
La liste d’attribution était conservée par le chercheur. L’expert en aveugle réalisant l’échographie Doppler (DUS) n’avait pas accès au dossier médical original ni à la liste d’attribution ; Il a utilisé uniquement le code individuel du patient pour l’identification. De plus, pour éviter toute prise de conscience, la plupart des urgences ont été réalisées dans une pièce séparée, loin du lit du patient. S’il était impossible de transférer le patient, l’ED était réalisée au lit, mais le dispositif IPC était retiré avant la visite experte.
> Procédures
Tous les patients randomisés ont reçu une prophylaxie standard contre la TEV selon les National Guidelines [17], complémentaires de celles de l’ American College of Chest Physicians (ACCP) [15], utilisant des injections de CSM et d’HBPM.
L’utilisation des bas a commencé avant l’opération et a été utilisée tout au long de la période de traitement hospitalier. Après leur sortie, il a été recommandé aux patients d’utiliser l’ECM pendant la nuit et pendant de longues périodes d’alitement pendant 1 mois.
L’énoxaparine sous-cutanée 40 mg a été débutée une fois par jour, 12 heures avant l’intervention (chirurgie élective sans risque hémorragique élevé), dans les 12 heures suivant l’intervention (chirurgie d’urgence, intervention à risque hémorragique élevé). , ou dans les 5 jours (risque de saignement le plus élevé), et poursuivi jusqu’à la sortie, mais pendant au moins 7 jours. La prophylaxie prolongée par HBPM en ambulatoire n’était pas prédéfinie et dépendait de la préférence du chirurgien.
Le CNI a été réalisé avec le dispositif contrôleur Kendall SCD série 700 et avec le Comfort Sleevesk Kendall SCD jusqu’aux cuisses (Cardinal Health). Les poignets contiennent 3 chambres dans le bas du mollet, le haut du mollet et la cuisse, qui compriment séquentiellement la jambe, en commençant par une pression de 45 mm Hg au niveau de la cheville.
Grâce au système de détection de remplissage vasculaire, la pompe mesure le temps de remplissage veineux et ajuste l’intervalle entre les compressions, offrant ainsi une meilleure réponse hémodynamique [18,19].
La CNI a été débutée dans la salle d’opération avant l’incision, ou dans l’unité de soins intensifs dans les 12 heures après l’intervention chirurgicale, et a été appliquée pendant toute la durée de l’hospitalisation du patient : pendant toute la durée de l’unité de soins intensifs et au moment de l’intervention. le repos au lit, à l’exception d’un intervalle nocturne de 6 heures (de 0h à 6h) au service de chirurgie, qui correspondait à une durée de 18 heures par jour, hors période d’errance. La CNI a été interrompue lorsque la TVP ou l’EP ont été suspectées ou confirmées, ou lorsque d’autres contre-indications sont apparues.
> Mesures
Une évaluation clinique et échographique régulière a été réalisée pendant la période de traitement hospitalier. Deux échographistes experts certifiés ont réalisé toutes les ED en aveugle (en dehors du lit du patient et/ou après avoir retiré le compresseur et les bas pour l’IPC), l’évaluation des veines des mollets et des cuisses étant obligatoire, et facultative des veines iliaques. et la veine cave inférieure, en cas de suspicion de thrombose.
L’étude ED a été réalisée au départ (la veille d’une chirurgie élective, ou dans les 2 heures avant/12 heures après une chirurgie d’urgence), puis tous les 3 à 5 jours jusqu’à la sortie ou l’issue fatale. Elle pourrait être réalisée en urgence en cas de suspicion clinique de TEV. Le principal critère de perméabilité veineuse était sa compressibilité ; De plus, le mode flux couleur pourrait être utilisé pour révéler le flux sanguin dans la veine cible.
La thrombose veineuse était définie comme l’impossibilité partielle ou totale de compressibilité d’un segment veineux en quelque endroit que ce soit et/ou l’absence de flux sanguin dans les veines profondes proximales. La vérification de la DP était effectuée en urgence en cas de suspicion clinique. Une autopsie a été pratiquée sur tous les patients décédés. Après leur sortie, les patients ont été évalués 30 et 180 jours après la chirurgie avec ED et/ou examen clinique et/ou appel téléphonique, pour de nouveaux événements TEV.
Aucune mesure de conformité spécifique n’a été conçue pour l’utilisation des injections d’ECM et d’HBPM. L’observance du dispositif IPC a été mesurée comme suit : chaque jour, l’investigateur (en semaine) ou le chirurgien de garde (week-end et jours fériés) a rendu visite au patient 5 fois et a documenté s’il était confiné au lit, si les brassards étaient appliqués ou non. à ses jambes et que la pompe fonctionnait.
Ces évaluations ont été enregistrées sur une feuille d’observance spécialement conçue, et l’observance a été calculée comme la proportion de toutes les visites documentées avec le CNI appliqué et fonctionnel, par rapport au nombre total de visites au cours desquelles le patient a été trouvé au lit. .
> Résultats
Le critère de jugement principal était une thrombose veineuse asymptomatique des membres inférieurs, détectée par des urgences répétées tous les 3 à 5 jours après la chirurgie, jusqu’à la sortie de l’hôpital ou le décès.
Les critères de jugement secondaires incluaient ceux obtenus pendant la période d’hospitalisation (c’est-à-dire TVP isolée du muscle du mollet ; TVP proximale ; EP symptomatique ; EP mortelle ; événements TEV totaux ; mortalité postopératoire ; lésion cutanée de la jambe ; combinaison d’hémorragies majeures [20] et d’hémorragies non majeures cliniquement pertinentes. saignements et observance du CNI) et ceux obtenus aux jours 30 et 180 après la chirurgie, lors du suivi ambulatoire (c’est-à-dire combinaison de thrombose veineuse symptomatique et asymptomatique des membres inférieurs et d’EP symptomatique ; mortalité liée à la TEV ; et mortalité non-TEV). ).
> Analyse statistique
La prévalence de la thrombose veineuse asymptomatique postopératoire au plus fort de la prophylaxie standard par CSM et HBPM était estimée à 30 % [13,21]. En tenant compte du fait que la prophylaxie pharmacomécanique devrait apporter une réduction supplémentaire du risque de TEV de 60 % [16], une différence absolue de 18 % a été supposée.
En utilisant le test exact de Fisher pour l’analyse statistique primaire, avec une puissance de 80 % et une erreur de type I de 0,05, la taille de l’échantillon a été estimée à 180 sujets (90 + 90 dans chaque groupe). En supposant un taux d’abandon de 10 %, la taille de l’échantillon a été calculée à 200 sujets. Compte tenu d’une analyse de sous-groupes prédéfinis pour les patients présentant une apparition précoce et tardive d’HBPM, l’échantillon a été doublé.
L’analyse statistique principale a été conçue en intention de traiter et un test exact de Fisher bilatéral a été utilisé pour comparer le résultat principal entre les 2 groupes. Le critère de jugement principal était un nombre absolu, un pourcentage, une différence de risque absolu et un risque relatif avec un intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %). Une analyse statistique secondaire du résultat principal a été réalisée à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox non ajusté.
Les données ont été censurées au moment de la confirmation de la TEV, du décès ou de la sortie de l’hôpital, et rapportées sous forme de taux de risque avec un IC à 95 %. Les courbes de Kaplan-Meier ont été utilisées pour comparer la distribution du temps jusqu’à l’événement.
Les modèles à risques proportionnels de Cox ont été ajustés en fonction du centre de soins, du profil chirurgical, du type de chirurgie, de l’urgence chirurgicale, du type d’anesthésie, de la radicalité chirurgicale, du trouble malin, du score de Caprini et de l’heure de début des injections. HBPM.
Une analyse similaire pour la population per protocole, excluant les patients présentant des violations flagrantes du protocole et un arrêt prématuré d’au moins 1 composant de la prophylaxie combinée (c’est-à-dire MCE, CNI ou HBPM), a été réalisée pour le critère de jugement principal.
Les analyses des résultats secondaires, les analyses de sous-groupes et les analyses de sensibilité ont été effectuées conformément au plan d’analyse statistique. La perte des données sur les critères de jugement principaux n’était pas prévue dans le scénario d’hospitalisation ; par conséquent, aucune analyse des données manquantes n’était prévue et aucun ajustement n’a été apporté pour tenir compte des comparaisons multiples et de l’imputation des valeurs manquantes.
Les intervalles de confiance à 95 % n’ont pas été ajustés pour tenir compte de la multiplicité et, par conséquent, les inférences tirées de ces intervalles peuvent ne pas être reproductibles. Toutes les analyses étaient bilatérales et ont été réalisées avec le programme IBM SPSS Statistics, v.26.
| Résultats |
> Patients
De février 2017 à octobre 2018, un total de 812 patients ont été évalués pour la sélection. Parmi eux, 407 patients ont été randomisés et ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter (204 patients ont été affectés au groupe CNI et 203 au groupe témoin). Les groupes étaient comparables quant aux principales caractéristiques démographiques et cliniques, et bien équilibrés selon le score de Caprini.
> Interventions
Les MEC ont été appliquées à tous les patients avant la chirurgie. L’HBPM a été débutée avant l’intervention chirurgicale chez 205 patients (50,4 %), dans les 12 heures suivant l’intervention chirurgicale chez 168 (41,3 %) et dans les 5 jours suivant l’intervention chirurgicale chez 34 patients (5,3 %). L’IPC a été appliquée avant la chirurgie chez 202 patients (49,6 %) et dans les 12 heures suivant la chirurgie chez 205 (50,4 %).
Des écarts de protocole sont survenus chez 7 patients du groupe CNI, qui ont arrêté prématurément les injections d’HBPM en raison d’événements hémorragiques (parmi eux, 4 patients ont arrêté le CNI et l’ECM en raison de lésions cutanées concomitantes). et chez 11 patients du groupe témoin, qui ont arrêté l’HBPM en raison d’événements hémorragiques (parmi eux, 1 sujet a également arrêté le CSM en raison d’une lésion cutanée).
Aucun autre écart par rapport au protocole n’a été signalé. Après leur sortie, 117 (57,4 %) des 204 patients atteints de CNI et 92 (45,3 %) des 203 patients du groupe témoin ont signalé une utilisation continue de la CNI. L’utilisation à long terme de l’énoxaparine a été recommandée chez 57 (27,9 %) des 204 patients du groupe CNI et chez 48 (23,6 %) des 203 patients du groupe témoin. Aucun des sujets observés n’a poursuivi la prophylaxie contre la TEV pendant plus d’un mois.
Résultat principal
Les urgences programmées ont révélé une thrombose veineuse asymptomatique des membres inférieurs chez 1 (0,5 %) des 204 patients ayant reçu une CNI en plus de la CEM et de l’HBPM, contre 34 (16,7 %) des 203 patients ayant reçu une CNI seule. prophylaxie standard (risque relatif 0,03 ; IC à 95 % : 0,01-0,21 ; P < 0,001).
Aucune urgence supplémentaire n’a été réalisée en raison d’une suspicion clinique de thrombose veineuse. Les résultats des analyses secondaires du critère de jugement principal dans les populations en intention de traiter et selon le protocole étaient cohérents avec ceux de l’analyse primaire. Une grande hétérogénéité des résultats a été observée dans l’analyse des sous-groupes.
Le CNI d’appoint a apporté un bénéfice maximal chez les patients avec un score de Caprini de 11 ou plus, qui ont subi une chirurgie abdominale élective sous anesthésie générale, destinée à guérir une maladie maligne et qui était radicale.
> Résultats secondaires
La différence significative dans les critères de jugement secondaires a été observée uniquement en ce qui concerne la TVP musculaire du mollet et le nombre total d’événements de TEV, en faveur de la CNI. Le risque de TVP proximale et d’EP symptomatique a diminué dans le groupe CNI, mais pas de manière significative.
Cinq des 203 patients (2,5 %) du groupe témoin ont développé une EP et 3 d’entre eux (1,5 %) sont décédés. Cependant, aucune différence n’a été observée en termes de mortalité liée à l’EP ou de mortalité postopératoire totale.
Des lésions cutanées de la jambe ont été signalées chez 25 (12,3 %) des 204 patients ayant reçu une CNI et chez 15 (7,4 %) des 203 patients ayant reçu uniquement une prophylaxie standard, sans différence significative entre les groupes.
Des hémorragies majeures et non majeures cliniquement pertinentes ont été observées chez 7 (3,4 %) patients du groupe CNI et chez 11 (5,4 %) patients du groupe témoin, sans aucune différence entre les groupes. L’observance individuelle du CNI variait entre 45,5 % et 100 %, avec une valeur moyenne de 95,2 ± 9,9.
À 30 et 180 jours après l’intervention chirurgicale, aucun nouvel événement de TEV n’a été détecté et aucune différence n’a été observée dans la mortalité liée ou non à la TEV.
> Analyse de sensibilité
L’analyse de sensibilité n’a pas montré de différences significatives par rapport à l’analyse statistique primaire.
| Discussion |
L’essai IPC SUPER a été la première étude à évaluer l’efficacité et l’innocuité du CNI en complément de la prophylaxie standard de la TEV chez les patients à risque extrêmement élevé, en tenant compte du score de Caprini. Les patients avec un score de 11 ou plus ont bénéficié d’un bénéfice maximal grâce à la modalité pharmacomécanique.
Les auteurs pensent que cette approche peut être utilisée pour identifier les patients qui bénéficieront le plus du CNI d’appoint. À l’inverse, ignorer l’évaluation individuelle du risque de TEV peut conduire à des résultats controversés en utilisant l’approche pharmacomécanique, comme dans l’essai PREVENT récemment publié, qui n’a trouvé aucun bénéfice avec l’ICN d’appoint chez les patients gravement malades [22].
L’autre condition pour obtenir de meilleurs résultats avec CNI est d’exclure la TVP du mollet au départ. L’omission de l’évaluation veineuse du mollet au service d’urgence avant d’appliquer la CNI peut conduire à une extension du thrombus dans les veines proximales, ce qui a peut-être été observé dans l’essai PREVENT. Le respect du CNI est un autre enjeu crucial.
En prévoyant des intervalles de 6 heures sans compression pendant la nuit et en retirant les brassards avant toute tentative de sortie du lit, tout en maintenant 18 heures de compression par jour, à l’exclusion de la période de marche, une très haute observance du CNI a été obtenue, dépassant les seuils publiés précédemment. de 40% [23-26].
Il est important que non seulement l’application des brassards mais également le fonctionnement confirmé de la pompe soient enregistrés, ce qui n’est pas toujours le même [25]. Tous ces facteurs, accompagnés de l’utilisation d’un dispositif CNI unique, cohérent et bien établi, ont constitué la base des résultats favorables de cet essai.
Le danger associé au CNI était bien équilibré avec les avantages. L’incidence des lésions cutanées (12,3 %) dans cette étude est légèrement supérieure à celle des essais CLOTS 3 (3,1 %) et PREVENT (2,9 %) [22,27], sans différence significative. entre les groupes. Cela peut être lié à l’utilisation concomitante de CNI et d’ECM. Cependant, seules les nécroses cutanées (2,0 %) ont nécessité l’arrêt de l’ECM et de l’IPC, tandis que dans les cas d’hyperémie et de cloques (10,3 %), la prophylaxie mécanique a été poursuivie sans aggravation des symptômes. .
Il n’existe aucune preuve solide que l’utilisation complémentaire de bas de contention puisse augmenter l’efficacité clinique ou hémodynamique de l’IPC [28]. Cependant, des données individuelles suggèrent une réduction supplémentaire du risque de TEV après une intervention chirurgicale majeure [29].
Dans la présente étude, l’utilisation de l’ECM était cruciale en raison de la présence d’un intervalle nocturne de 6 heures sans CNI, lorsque les patients étaient toujours protégés contre la TEV par compression élastique. Par ailleurs, cette combinaison peut s’avérer indispensable dans des situations de faible respect de la CNI.
Cette étude est limitée par sa conception ouverte, l’absence de randomisation centralisée, l’absence de placebo, une forte hétérogénéité entre les procédures chirurgicales, les types d’intervention, les types d’anesthésie et l’absence de chirurgie non abdominale et de maladie non maligne. De plus, l’étude n’a pas inclus suffisamment de patients présentant un début tardif de l’injection d’HBPM.
Une diminution du score de Caprini préliminaire évalué au départ par rapport au score final calculé à la fin de l’hospitalisation a été observée chez certains patients, principalement en raison d’une déambulation précoce, et pourrait entraîner une moindre incidence de thrombose veineuse. que prévu.
En conclusion, chez les patients avec un score de Caprini de 11 ou plus, recevant une prophylaxie standard par CSM et HBPM, l’ICN d’appoint a entraîné une incidence significativement plus faible de thrombose veineuse asymptomatique des membres inférieurs, par rapport à la thromboprophylaxie standard seule.
