Il tromboembolismo venoso (TEV), compresa la trombosi venosa profonda (TVP), la trombosi venosa superficiale e l’embolia polmonare (PE), è stato considerato un importante problema medico e sociale. Uno dei fattori di rischio significativi per lo sviluppo della TEV è il recente trattamento ospedaliero, soprattutto accompagnato da un intervento chirurgico maggiore [1-7].
Pertanto, la stratificazione dei pazienti ricoverati in base al loro rischio individuale di TEV e la fornitura di adeguate misure preventive sono cruciali durante la gestione dei pazienti ricoverati [8,9].
Attualmente, il punteggio Caprini (versione 2005) [10] è considerato il modello di valutazione del rischio individuale più validato per il TEV postoperatorio. È stato verificato in circa 3 milioni di pazienti chirurgici in tutto il mondo e ha mostrato una forte correlazione tra il punteggio totale e la frequenza degli eventi sintomatici di TEV [11,12].
In un paziente con un punteggio pari o superiore a 9, la frequenza di TEV sintomatica era pari all’11%, mentre quelli con un punteggio pari o superiore a 11 hanno avuto eventi di TEV sintomatici nel 59%, nonostante la profilassi standard [13]. Questi pazienti possono essere classificati come un gruppo ad alto rischio che richiede miglioramenti nel protocollo di prevenzione della TEV.
La compressione pneumatica intermittente (IPC) dopo un intervento chirurgico maggiore è efficace quanto la farmacoprofilassi nel ridurre il rischio di TEV, ma non influisce sul tasso di complicanze emorragiche [14] ed è generalmente suggerita come alternativa agli anticoagulanti in questi pazienti. che hanno un aumentato rischio di sanguinamento [15].
Tuttavia, la combinazione di CNI e anticoagulante profilattico, nota anche come modalità farmaco-meccanica, è più efficace dei soli approcci meccanici e farmacologici, fornendo un’ulteriore riduzione del rischio di TVP ed EP del 48%-61% [16]. .
Lo studio CNI in Surgical Patients at Extremely High Risk of Venous Thromboembolism (IPC SUPER) era uno studio clinico a 2 centri, randomizzato, in aperto, avviato dallo sperimentatore con un valutatore in cieco rispetto ai risultati. di efficacia, basato sull’ipotesi che la combinazione di IPC con misure preventive standard [calze elastiche compressive antiemboliche sopra il ginocchio con una pressione alla caviglia compresa tra 18 e 21 mmHg (ECM) e dosi standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH )], potrebbero ridurre l’incidenza di TEV postoperatoria in pazienti ad altissimo rischio.
| Metodi |
> Progettazione dello studio
Lo studio è stato condotto in 2 siti a Mosca (Federazione Russa). Il protocollo dello studio è stato progettato dagli autori, approvato dal comitato di revisione istituzionale dell’Università medica nazionale di ricerca russa Pirogov e registrato su ClinicalTrials.gov (NCT03044574). Il monitoraggio dei dati e i controlli di qualità sono stati eseguiti dal comitato di revisione istituzionale.
> Pazienti
I pazienti erano eleggibili per l’inclusione nello studio se avevano più di 40 anni, necessitavano di un intervento chirurgico maggiore, presentavano un alto rischio di TEV postoperatorio, punteggio Caprini ≥ 11 e fornivano il consenso informato.
Il punteggio Caprini (versione 2005) [10] è stato valutato due volte: al basale, prima dell’inclusione e prima della dimissione o dopo la morte. Per l’analisi è stato considerato il punteggio massimo.
Sono stati inclusi i pazienti con un punteggio presunto ≥ 11 al basale, ma non inferiore a 9 punti effettivi. È stato consentito supporre la presenza di alcuni fattori di rischio aggiuntivi come tumori maligni, insufficienza cardiaca congestizia, disturbo venoso cronico, riposo a letto prolungato, tra gli altri, che avrebbero dovuto essere confermati nell’ambito del trattamento ospedaliero.
> Randomizzazione e mascheramento
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere CNI più MCE ed LMWH (gruppo CNI) o solo la profilassi standard (gruppo di controllo). La randomizzazione è stata eseguita dallo sperimentatore e controllata dal Comitato per il monitoraggio dei dati in modo indipendente per entrambi i centri clinici. Si basava sul numero delle cartelle cliniche ospedaliere: al gruppo sperimentale venivano assegnate quelle con l’ultima cifra pari, e
quelli con l’ultima cifra dispari rispetto al gruppo di controllo; se l’ultima cifra era zero, veniva utilizzata la penultima cifra. Al fine di ridurre il bias di deliberata non inclusione dei pazienti con il più alto rischio di TEV nel gruppo CNI, tutti i soggetti non idonei sono stati ripetutamente valutati, secondo i criteri di esclusione, dal Comitato per il monitoraggio dei dati. . Dopo l’assegnazione al gruppo, al paziente è stato assegnato un codice individuale che è stato utilizzato in tutta la documentazione dello studio.
L’elenco di assegnazione è stato conservato dal ricercatore. L’esperto in cieco che esegue l’ecografia Doppler (DUS) non ha avuto accesso alla cartella clinica originale o all’elenco di allocazione; Per l’identificazione utilizzava soltanto il codice individuale dei pazienti. Inoltre, per eliminare l’inconsapevolezza, la maggior parte degli interventi di pronto soccorso venivano eseguiti in una stanza separata, lontano dal letto del paziente. Qualora fosse impossibile trasferire il paziente, il pronto soccorso veniva eseguito a letto, ma il dispositivo IPC veniva rimosso prima della visita specialistica.
> Procedure
Tutti i pazienti randomizzati hanno ricevuto la profilassi standard per la TEV secondo le Linee guida nazionali [17], complementari a quelle dell’American College of Chest Physicians (ACCP) [15], utilizzando iniezioni di CSM ed LMWH.
L’uso delle calze è iniziato prima dell’intervento e è stato utilizzato durante tutto il periodo del trattamento ospedaliero. Dopo la dimissione, ai pazienti è stato raccomandato di utilizzare l’ECM durante la notte e durante lunghi periodi di riposo a letto per 1 mese.
Enoxaparina sottocutanea 40 mg è stata iniziata una volta al giorno, 12 ore prima dell’intervento (chirurgia elettiva senza alto rischio di sanguinamento), entro 12 ore dopo l’intervento (chirurgia d’urgenza, procedura ad alto rischio di sanguinamento). , o entro 5 giorni (massimo rischio di sanguinamento), e continuato fino alla dimissione, ma per non meno di 7 giorni. La profilassi prolungata con LMWH in ambito ambulatoriale non era prespecificata e dipendeva dalle preferenze del chirurgo.
La CNI è stata eseguita con il dispositivo controller Kendall SCD serie 700 e con il Comfort Sleevesk Kendall SCD lungo la coscia (Cardinal Health). I polsini contengono 3 camere nella parte inferiore del polpaccio, nella parte superiore del polpaccio e nella coscia, che comprimono in sequenza la gamba, iniziando con una pressione di 45 mm Hg alla caviglia.
Utilizzando il sistema di rilevamento del riempimento vascolare, la pompa misura il tempo di riempimento venoso e regola l’intervallo tra le compressioni, fornendo una migliore risposta emodinamica [18,19].
La CNI è stata iniziata in sala operatoria prima dell’incisione, o nel reparto di terapia intensiva entro 12 ore dopo l’intervento chirurgico, ed è stata applicata durante tutto il periodo di ricovero del paziente: durante tutto il tempo all’interno del reparto di terapia intensiva e al momento del ricovero riposo a letto, escluso un intervallo notturno di 6 ore (dalle 0 alle 6) nel servizio chirurgico, che corrispondeva ad una durata di 18 ore giornaliere, escluso il periodo di vagabondaggio. La CNI è stata interrotta quando si sospettava o confermava TVP o EP o quando apparivano altre controindicazioni.
> Misure
Durante il periodo di trattamento ospedaliero è stata eseguita una valutazione clinica ed ecografica regolare. Due ecografisti esperti certificati hanno eseguito tutti gli interventi di pronto soccorso in cieco (fuori dal letto del paziente e/o dopo aver rimosso il compressore e le calze per l’IPC), con la valutazione obbligatoria delle vene dei polpacci e delle cosce e facoltativa delle vene iliache e la vena cava inferiore, se vi fosse il sospetto di trombosi.
Lo studio ED è stato eseguito al basale (il giorno prima dell’intervento chirurgico elettivo, o entro 2 ore prima/12 ore dopo l’intervento chirurgico d’urgenza), e poi ogni 3-5 giorni fino alla dimissione o all’esito letale. Potrebbe essere eseguito urgentemente se si manifestasse il sospetto clinico di TEV. Il criterio principale per la pervietà venosa era la sua comprimibilità; Inoltre, la modalità flusso colore potrebbe essere utilizzata per rivelare il flusso sanguigno nella vena target.
La trombosi venosa è stata definita come l’impossibilità parziale o totale di comprimibilità di un segmento venoso in qualsiasi sede e/o l’assenza di flusso sanguigno nelle vene profonde prossimali. La verifica PD è stata eseguita in emergenza in caso di sospetto clinico. Su tutti i pazienti deceduti è stata eseguita l’autopsia. Dopo la dimissione, i pazienti sono stati valutati a 30 e 180 giorni dall’intervento chirurgico con pronto soccorso e/o esame clinico e/o telefonata, per nuovi eventi di TEV.
Non sono state progettate misure di conformità specifiche per l’uso di iniezioni di ECM ed LMWH. La compliance al dispositivo IPC è stata misurata come segue: ogni giorno, lo sperimentatore (giorni feriali) o il chirurgo di guardia (fine settimana e festivi) hanno visitato il paziente 5 volte e hanno documentato se era confinato a letto, se erano stati applicati o meno i polsini alle gambe e che la pompa funzionava.
Queste valutazioni sono state registrate su un foglio di compliance appositamente progettato e la compliance è stata calcolata come proporzione di tutte le visite documentate con CNI applicata e funzionante, rispetto al numero totale di visite in cui il paziente è stato trovato a letto. .
> Risultati
L’ outcome primario era la trombosi venosa asintomatica degli arti inferiori, rilevata mediante ripetuti ED ogni 3-5 giorni dopo l’intervento chirurgico, fino alla dimissione ospedaliera o alla morte.
Gli esiti secondari includevano quelli ottenuti durante il periodo di degenza (vale a dire, TVP isolata del muscolo del polpaccio; TVP prossimale; EP sintomatica; EP fatale; eventi di TEV totali; mortalità postoperatoria; lesioni cutanee della gamba; combinazione di sanguinamenti maggiori [20] e sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti). sanguinamento; e compliance con CNI) e quelli ottenuti nei giorni 30 e 180 dopo l’intervento chirurgico, durante il follow-up ambulatoriale (vale a dire, combinazione di trombosi venosa sintomatica e asintomatica degli arti inferiori ed EP sintomatica; mortalità correlata a TEV; e mortalità non dovuta a TEV ).
> Analisi statistica
Si è ipotizzato che la prevalenza della trombosi venosa asintomatica postoperatoria al culmine della profilassi standard con CSM ed LMWH fosse del 30% [13,21]. Tenendo conto del fatto che la profilassi farmaco-meccanica dovrebbe fornire un’ulteriore riduzione del rischio di TEV del 60% [16], si è ipotizzata una differenza assoluta del 18%.
Utilizzando il test esatto di Fisher per l’analisi statistica primaria, con una potenza dell’80% e un errore di tipo I di 0,05, la dimensione del campione è stata stimata in 180 soggetti (90 + 90 in ciascun gruppo). Supponendo un tasso di abbandono del 10%, la dimensione del campione è stata calcolata in 200 soggetti. Considerando un’analisi di sottogruppi prespecificata per pazienti con esordio precoce e tardivo di LMWH, il campione è stato raddoppiato.
L’analisi statistica primaria è stata progettata sulla base dell’intenzione al trattamento ed è stato utilizzato il test esatto di Fisher a due code per confrontare l’esito primario tra i 2 gruppi. L’esito primario è stato riportato come numero assoluto, percentuale, differenza di rischio assoluto e rischio relativo con intervallo di confidenza al 95% (IC al 95%). Un’analisi statistica secondaria dell’esito primario è stata eseguita utilizzando un modello dei rischi proporzionali di Cox non aggiustato.
I dati sono stati censurati al momento della conferma di TEV, della morte o della dimissione ospedaliera e riportati come tasso di rischio con IC al 95%. Le curve di Kaplan-Meier sono state utilizzate per confrontare la distribuzione del tempo rispetto all’evento.
I modelli dei rischi proporzionali di Cox sono stati adattati per centro di cura, profilo chirurgico, tipo di intervento chirurgico, emergenza chirurgica, tipo di anestesia, radicalità chirurgica, patologia maligna, punteggio Caprini e ora di inizio delle iniezioni. LMWH.
Per l’esito primario è stata eseguita un’analisi simile per la popolazione per protocollo, escludendo i pazienti con gravi violazioni del protocollo e interruzione prematura di almeno 1 componente della profilassi di combinazione (vale a dire, MCE, CNI o LMWH).
Le analisi dei risultati secondari, delle analisi dei sottogruppi e delle analisi di sensibilità sono state eseguite secondo il piano di analisi statistica. La perdita dei dati sugli esiti primari non era prevista nello scenario del ricovero; pertanto, non è stata pianificata un’analisi dei dati mancanti e non sono stati apportati aggiustamenti per confronti multipli e imputazione di valori mancanti.
Gli intervalli di confidenza al 95% non sono stati aggiustati per la molteplicità e, pertanto, le inferenze tratte da questi intervalli potrebbero non essere riproducibili. Tutte le analisi erano bilaterali e sono state eseguite con il programma IBM SPSS Statistics, v.26.
| Risultati |
> Pazienti
Da febbraio 2017 a ottobre 2018, sono stati valutati per la selezione un totale di 812 pazienti. Di questi, 407 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione e inclusi nell’analisi intenzionale (204 pazienti sono stati assegnati al gruppo CNI e 203 al gruppo di controllo). I gruppi erano comparabili rispetto alle principali caratteristiche demografiche e cliniche e ben bilanciati secondo il punteggio Caprini.
> Interventi
Le ECM sono state applicate a tutti i pazienti prima dell’intervento chirurgico. LMWH è stato iniziato prima dell’intervento chirurgico in 205 pazienti (50,4%), entro 12 ore dopo l’intervento chirurgico in 168 (41,3%) ed entro 5 giorni dopo l’intervento chirurgico in 34 pazienti (5,3%). La IPC è stata applicata prima dell’intervento chirurgico in 202 pazienti (49,6%) ed entro 12 ore dopo l’intervento in 205 (50,4%).
Si sono verificate deviazioni del protocollo in 7 pazienti nel gruppo CNI, che hanno interrotto prematuramente le iniezioni di LMWH a causa di eventi emorragici (di questi, 4 pazienti hanno interrotto CNI ed ECM a causa di concomitanti lesioni cutanee). e in 11 pazienti del gruppo di controllo, che hanno interrotto l’assunzione di LMWH a causa di eventi emorragici (di questi, 1 soggetto ha interrotto anche il CSM a causa di lesioni cutanee).
Non sono state segnalate altre deviazioni dal protocollo. Dopo la dimissione, 117 (57,4%) su 204 pazienti con CNI e 92 (45,3%) su 203 pazienti nel gruppo di controllo, hanno riportato un uso continuato di CNI. L’uso a lungo termine di enoxaparina è stato raccomandato in 57 (27,9%) su 204 pazienti nel gruppo CNI e in 48 (23,6%) su 203 pazienti nel gruppo di controllo. Nessuno dei soggetti osservati ha continuato la profilassi del TEV per più di 1 mese.
Risultato primario
Gli ED programmati hanno rivelato trombosi venosa asintomatica degli arti inferiori in 1 (0,5%) su 204 pazienti che hanno ricevuto CNI in aggiunta a CEM ed LMWH, rispetto a 34 (16,7%) su 203 pazienti che hanno ricevuto CNI da solo. profilassi standard (rischio relativo 0,03; IC 95%: 0,01-0,21; P < 0,001).
Non sono stati eseguiti ED aggiuntivi a causa del sospetto clinico di trombosi venosa. I risultati delle analisi secondarie dell’esito primario nelle popolazioni intenzionali e per protocollo erano coerenti con quelli dell’analisi primaria. Nell’analisi dei sottogruppi è stata osservata un’elevata eterogeneità nei risultati.
La CNI aggiuntiva ha fornito i massimi benefici nei pazienti con un punteggio Caprini pari o superiore a 11, sottoposti a chirurgia addominale elettiva in anestesia generale, intesa a curare una malattia maligna e che era radicale.
> Risultati secondari
La differenza significativa negli esiti secondari è stata osservata solo nella TVP muscolare del polpaccio e nel numero totale di eventi di TEV, a favore del CNI. Il rischio di TVP prossimale e di EP sintomatica è diminuito nel gruppo CNI, ma non in modo significativo.
Cinque dei 203 pazienti (2,5%) nel gruppo di controllo hanno sviluppato EP e 3 di loro (1,5%) sono morti. Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità correlata all’EP o nella mortalità postoperatoria totale.
Lesioni cutanee alle gambe sono state riportate in 25 (12,3%) dei 204 pazienti che hanno ricevuto CNI e in 15 (7,4%) dei 203 pazienti che hanno ricevuto solo la profilassi standard, senza differenze significative tra i gruppi.
Sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti sono stati osservati in 7 (3,4%) pazienti nel gruppo CNI e in 11 (5,4%) pazienti nel gruppo di controllo, senza alcuna differenza tra i gruppi. La compliance individuale al CNI variava tra il 45,5% e il 100%, con un valore medio di 95,2 ± 9,9.
A 30 e 180 giorni dopo l’intervento chirurgico, non sono stati rilevati nuovi eventi di TEV e non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità correlata a TEV o non correlata a TEV.
> Analisi di sensibilità
L’analisi di sensibilità non ha mostrato differenze significative rispetto all’analisi statistica primaria.
| Discussione |
Lo studio IPC SUPER è stato il primo studio a valutare l’efficacia e la sicurezza della CNI in aggiunta alla profilassi standard del TEV in pazienti ad altissimo rischio, tenendo conto del punteggio Caprini. I pazienti con un punteggio pari o superiore a 11 hanno ricevuto il massimo beneficio con la modalità farmacomeccanica.
Gli autori ritengono che questo approccio possa essere utilizzato per identificare i pazienti che trarranno il massimo beneficio dalla CNI aggiuntiva. Al contrario, ignorare la valutazione individuale del rischio di TEV può portare a risultati controversi utilizzando l’approccio farmacomeccanico, come nello studio PREVENT recentemente pubblicato, che non ha riscontrato alcun beneficio con l’aggiunta di CNI nei pazienti critici [22].
L’altra condizione per ottenere risultati migliori con la CNI è escludere la TVP del polpaccio al basale. Omettere la valutazione venosa del vitello in DEA prima di applicare la CNI può portare all’estensione del trombo nelle vene prossimali, cosa che è stata probabilmente osservata nello studio PREVENT. Il rispetto della CNI è un’altra questione cruciale.
Fornendo intervalli notturni senza compressione di 6 ore e rimuovendo i polsini prima di qualsiasi tentativo di alzarsi dal letto, mantenendo 18 ore di compressione al giorno, escluso il periodo di deambulazione, è stata ottenuta una compliance molto elevata alla CNI, superando le soglie precedentemente pubblicate del 40% [23-26].
È importante che sia stata registrata non solo l’applicazione dei polsini ma anche il funzionamento confermato della pompa, che non è sempre lo stesso [25]. Tutti questi fattori, accompagnati dall’uso di un unico dispositivo CNI, coerente e ben consolidato, hanno costituito la base per i risultati favorevoli di questo studio.
Il pericolo associato al CNI era ben bilanciato con i benefici. L’incidenza delle lesioni cutanee (12,3%) in questo studio è leggermente superiore a quella degli studi CLOTS 3 (3,1%) e PREVENT (2,9%) [22,27], senza alcuna differenza significativa. tra i gruppi. Ciò potrebbe essere correlato all’uso concomitante di CNI ed ECM. Tuttavia, solo la necrosi cutanea (2,0%) ha richiesto l’interruzione dell’ECM e dell’IPC, mentre nei casi di iperemia e vescicole (10,3%) è stata continuata la profilassi meccanica senza peggioramento dei sintomi. .
Non esistono prove solide che l’uso complementare di calze compressive possa aumentare l’efficacia clinica o emodinamica dell’IPC [28]. Tuttavia, i dati individuali suggeriscono un’ulteriore riduzione del rischio di TEV dopo un intervento chirurgico maggiore [29].
Nel presente studio, l’uso dell’ECM è stato cruciale a causa della presenza di un intervallo notturno libero da CNI di 6 ore, quando i pazienti erano ancora protetti contro il TEV mediante compressione elastica. Inoltre, questa combinazione può essere essenziale in situazioni di scarsa compliance alla CNI.
Questo studio è limitato dal suo disegno aperto, dall’assenza di randomizzazione centralizzata, dall’assenza di placebo, dall’elevata eterogeneità tra procedure chirurgiche, tipi di intervento, tipi di anestesia e mancanza di chirurgia non addominale e malattia non maligna. Inoltre, non è stato possibile includere un numero sufficiente di pazienti con inizio ritardato dell’iniezione di LMWH.
In alcuni pazienti è stata osservata una diminuzione del punteggio Caprini preliminare valutato al basale rispetto al punteggio finale calcolato al termine del ricovero, principalmente a causa della deambulazione precoce, e potrebbe comportare una minore incidenza di trombosi venosa. del previsto.
In conclusione, tra i pazienti con un punteggio Caprini pari o superiore a 11, che ricevevano la profilassi standard con CSM ed LMWH, la CNI aggiuntiva ha comportato un’incidenza significativamente inferiore di trombosi venosa asintomatica degli arti inferiori, rispetto alla sola tromboprofilassi standard.
