L’incidence des diverticules est en augmentation : environ 30 % de la population de plus de 45 ans et 60 % des plus de 85 ans souffrent de diverticules. Environ 10 à 25 % de ces patients souffriront d’un épisode de diverticulite aiguë (MA) à un moment donné au cours de leur vie [1].
La MA est l’un des motifs de consultation les plus fréquents dans les services d’urgence (SU) des pays occidentaux [2]. Cependant, 75 % de ces épisodes ne présentent pas de complications et la majorité auront une bonne issue avec un traitement conservateur. [3].
Depuis sa description initiale, le traitement de la MA ne repose pas sur une base scientifique solide ; a consisté en une hospitalisation et une antibiothérapie, en supposant une étiologie infectieuse [3]. Ces dernières années, 2 essais contrôlés randomisés n’ont montré aucun bénéfice des antibiotiques dans le traitement de la MA non compliquée chez les patients hospitalisés [4,5].
Ces études n’ont trouvé aucune différence significative en ce qui concerne le temps de récupération, les complications, les récidives et la nécessité d’une intervention chirurgicale entre les groupes avec ou sans traitement antibiotique, et ont également suggéré que les antibiotiques pourraient être omis chez les patients présentant un premier épisode de MA. simple.
De même, de nombreuses revues systématiques et méta-analyses soutiennent le traitement non antibiotique de la MA non compliquée [6,7] et – en fait – cette approche est incluse dans les lignes directrices de l’American Society of Colon and Rectal Surgeons [8].
Le traitement ambulatoire de la MA non compliquée s’est révélé sûr et efficace [9]. Aucune différence n’a été rapportée en ce qui concerne l’échec du traitement et le coût total des soins médicaux par épisode est inférieur dans le groupe ambulatoire.
L’objectif principal de cette étude était d’établir si les patients traités avec et sans antibiotiques en ambulatoire pouvaient présenter des différences en termes de taux d’admission. Les objectifs secondaires étaient d’analyser les différences par rapport à :
1) Répétition des consultations avec l’ED (et leurs raisons) ;
2) Contrôle de la douleur à différents moments ; et
3) taux de complications.
Un plan de non-infériorité a été choisi pour l’étude en partant de l’hypothèse que le nouveau schéma thérapeutique ambulatoire sans antibiotiques pourrait être non inférieur au traitement standard avec antibiotiques et à l’hospitalisation.
| Méthodes |
> Conception de l’étude
L’étude DINAMO est un essai contrôlé randomisé prospectif ouvert multicentrique de non-infériorité [10], avec une approche en intention de traiter et une affectation parallèle, et avec la participation de 15 unités de chirurgie colorectale, dans des hôpitaux de soins aigus secondaires et tertiaires en Catalogne (Espagne). ). Toutes les institutions appartiennent au système de soins publics espagnol.
L’essai a été mené conformément à la Déclaration d’Helsinki, septième révision [11], aux éléments du protocole standard pour les essais cliniques (SPIRIT 2013) [12] et aux lois et réglementations espagnoles en matière de recherche biomédicale. L’autorisation a été obtenue auprès de l’Agence espagnole des médicaments et des produits de santé (AEMPS).
Le protocole d’essai, les informations sur les patients et les documents de consentement éclairé ont été approuvés par les comités d’éthique de tous les centres participants, conformément au décret royal 1990/2015 du 4 décembre.
L’essai a été enregistré dans la base de données ClinicalTrials.gov (ID : NCT02785549) et dans la base de données du registre des essais cliniques de l’UE (EudraCT, n° 2016-001596-75). Le protocole de l’étude a été préalablement publié par l’équipe médicale [10].
>Participants
Critères d’intégration : âge compris entre 18 et 80 ans (inclus), stade 0 de la MA en tomodensitométrie (TDM), selon la classification modifiée de Neff, absence d’épisode de MA au cours des 3 derniers mois, sans traitement antibiotique pour quelque raison que ce soit au cours des 2 derniers semaines, sans comorbidités significatives, immunocompétence, consentement éclairé écrit, capacité cognitive adéquate, soutien familial adéquat, bon contrôle des symptômes aux urgences et un maximum de 1 des éléments suivants : T ≥ 38ºC, T < 36ºC, L > 12 000/µL , L < 4 000/µL, FC > 90/min, RR > 20/min/, CRP > 15 mg/dL. (T : température. L : leucocytes. HR : fréquence cardiaque. RR : fréquence respiratoire. CRP : protéine C-réactive).
Critères d’exclusion : femme enceinte ou allaitante, âge < 18 ou > 80 ans, allergie à l’un des médicaments à l’étude, MA grade I ou supérieur de la classification de Neff, épisode de MA dans les 3 derniers mois, traitement antibiotique pour quelque raison que ce soit dans la 2 dernières semaines, présence de comorbidités importantes, immunosuppression, absence de consentement éclairé écrit du patient, capacités cognitives inadéquates, soutien familial inadéquat, mauvais contrôle des symptômes aux urgences (échelle visuelle analogique [EVA] ≥ 5) et/ou inflammation systémique syndrome de réponse.
Les comorbidités significatives ont été définies comme un diabète sucré avec atteinte d’organes (rétinopathie, angiopathie, néphropathie), des soins d’urgence pour un événement cardiogénique au cours des 3 derniers mois (infarctus aigu du myocarde, angine, insuffisance cardiaque), une décompensation d’une maladie hépatique chronique au cours des 3 derniers mois. (Enfant ≥ B) et insuffisance rénale terminale.
L’immunocompétence a été définie comme l’absence, et l’immunosuppression comme la présence de l’un des éléments suivants : maladie néoplasique active, hémopathie maligne, virus de l’immunodéficience humaine avec un faible nombre de CD4+ (SIDA), traitement prolongé par corticostéroïdes, traitement immunosuppresseur , transplantation, splénectomie et immunodéficience génétique.
La « capacité cognitive adéquate » a été définie comme la capacité de lire et de comprendre la description de l’étude et de signer un consentement éclairé. Le « soutien familial » était défini comme « suffisant » lorsque le patient disposait d’une personne capable de prendre soin de lui et de lui apporter l’aide nécessaire.
Le diagnostic de MA a été posé par scanner et la classification de Neff modifiée (mNeff) a été appliquée [13-15]. Tous les patients éligibles qui n’étaient pas inclus dans l’étude ont été enregistrés et les raisons de leur non-participation ont été expliquées conformément à la déclaration des Consolidated Standards for Reporting Trials , pour les essais randomisés de non-infériorité et d’équivalence [16].
> Randomisation et masquage
Les patients qui se sont présentés aux urgences avec des résultats cliniques compatibles avec la MA ont subi une analyse de sang et un scanner abdominal. Une fois le diagnostic de MA légère (grade 0 mNeff) confirmé, les patients répondant aux critères d’inclusion ont été invités à participer à l’étude.
En acceptant de participer, ils ont donné leur consentement écrit en signant un document de consentement éclairé standardisé et ont été randomisés dans l’un des 2 bras de l’étude avec un ratio d’attribution de 1 : 1.
Les patients ont été randomisés après un contrôle réussi des symptômes aux urgences. L’étude était ouverte et il n’y a eu aucune mise en aveugle des patients ou des chirurgiens. Au stade de la conception, la possibilité de mener un essai en simple aveugle entre antibiotiques et placebo a été envisagée, mais cette option a été rejetée en raison de la conception multicentrique de l’étude.
> Procédures
Dans le bras expérimental (groupe sans antibiotiques [ATB]), les patients ont reçu un traitement anti-inflammatoire et symptomatique, à base de 600 mg/8 heures d’ibuprofène, en alternance avec 1 g/8 heures de paracétamol. Dans le groupe témoin (groupe ATB), les patients ont été traités par 875/125 mg/8 heures d’amoxicilline/acide clavulanique, en complément du même traitement anti-inflammatoire (AINS) et symptomatique.
Un traitement médical a été initié aux urgences. La voie d’administration était intraveineuse aux urgences et orale à la sortie. Les patients ont été libérés avec un traitement médical et des recommandations diététiques lorsqu’ils ont atteint un bon contrôle symptomatique aux urgences. Si un bon contrôle symptomatique n’était pas obtenu après un maximum de 24 heures d’observation aux urgences, les patients étaient admis pour un traitement intraveineux et ne participaient donc pas à l’étude. La durée du traitement médical (avec et sans ATB) était de 7 jours.
> Résultats
Les 2 groupes ont subi les mêmes contrôles cliniques à 2, 7, 30 et 90 jours après l’épisode, réalisés par les chirurgiens de l’unité coloproctologique. A chaque contrôle, une évaluation générale a été réalisée par un examen physique, l’évolution clinique a été suivie et l’observance du traitement a été contrôlée.
Le degré de douleur a été enregistré dans chaque contrôle à l’aide d’une EVA (0-10). Si une aggravation ou un mauvais contrôle des symptômes était détecté à tout moment, le patient était référé aux urgences. Les patients consultaient également les urgences si, selon leurs propres critères et sur la base des informations reçues, ils présentaient des signes avant-coureurs (température > 38 °C ou mauvais contrôle symptomatique).
En cas de nouvelle visite aux urgences, des analyses de sang et une tomodensitométrie ont été répétées. Le même suivi a été maintenu. L’algorithme protocolaire recommandé par les enquêteurs, pour sélectionner le traitement le plus approprié en cas de nouvelle consultation, a été décrit dans le protocole de l’étude [10].
> Taille de l’échantillon
Sur la base des résultats d’une étude précédente des auteurs, la taille de l’échantillon a été calculée en prenant l’hospitalisation comme facteur principal [14].
Une marge de non-infériorité de 7 % (D) pour les deux groupes (ATB et non-ATB), basée sur leur étude précédente sur le traitement ambulatoire de la MA, dans laquelle un taux de réussite de 93 % a été obtenu [14] .
Une puissance statistique de 80 % a été utilisée et un niveau de signification unilatéral de 0,025. Avec une perte de patients estimée à 10 %, il a été conclu qu’un échantillon de 230 patients était nécessaire pour chaque volet de l’étude.
> Analyse statistique
Le critère de jugement principal était l’analyse à la fois en intention de traiter et par protocole, étant donné que tous les patients randomisés ont reçu un traitement. La description des facteurs et l’analyse statistique ont été réalisées à l’aide du programme Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL), version 26.
Les variables quantitatives ont été décrites à l’aide de valeurs moyennes et d’écart type, lorsque la distribution était considérée comme normale (test de Kolmogorov-Smirnof), sinon les valeurs médianes et interquartiles (IQR) ont été utilisées. Les variables catégorielles ont été décrites en nombres absolus et en pourcentages.
L’analyse statistique univariée des variables quantitatives, avec des groupes indépendants, a été réalisée à l’aide du test t de Student , si les conditions de son application étaient remplies ; sinon, le test Mann – Whitney U a été appliqué. Pour les variables catégorielles, le test c2 de Pearson a été utilisé. Les résultats des tests statistiques sont présentés avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %, lorsque cela est possible.
La signification statistique a été établie avec une valeur P inférieure à 0,05. Un IC à 95 % de la différence a été déterminé pour le critère d’évaluation principal (niveau α unilatéral de 5 %). Par conséquent, une conclusion de non-infériorité était atteinte si la limite inférieure de cet intervalle était inférieure à la limite de non-infériorité (D=7).
Le facteur de consultation répétée à l’urgence a été analysé avec la méthode d’estimation de Kaplan-Meier et le test du log-rank.
| Résultats |
> Flux et recrutement des participants
De novembre 2016 à janvier 2020, 849 patients diagnostiqués avec une MA légère (grade 0 mNeff) [13] ont été vus dans les services d’urgence des hôpitaux participant à l’étude.
Quatre cent quatre-vingts patients atteints de MA répondaient aux critères d’inclusion et ont été répartis au hasard dans le groupe non-ATB (n = 242) et dans le groupe ATB (n = 238). Dans les caractéristiques initiales des patients, aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre les groupes, à l’exception des valeurs de CRP, mais elles n’étaient pas cliniquement pertinentes.
> Objectif principal : hospitalisation
Les visites répétées à l’urgence ont entraîné 22/480 (4,6 %) admissions : 14/238 (5,8 %) dans le groupe ATB et 8/242 (3,3 %) dans le groupe non ATB, avec une différence de 2,58 % ( IC 95 % : 6,32-1,17), ( P = 0,19). Le groupe non-ATB a montré une non-infériorité par rapport au groupe ATB, avec un D < 7 %.
La plupart des admissions étaient basées sur les recommandations du protocole d’étude prévoyant une consultation répétée. Cependant, la décision finale concernant l’admission a été prise par les médecins.
Tous les patients revenus aux urgences ont subi une tomodensitométrie abdominale. Dans le groupe ATB, parmi les 14 patients admis pour hospitalisation, 78,6 % (11/14) avaient une MA mNeff légère de grade 0 et 21,4 % (3/14) avaient un grade Ib. Dans le groupe sans ATB, sur les 8 patients admis en hospitalisation, 87,5 % (7/8) avaient un grade mNeff AD 0, et 12,5 % (1/8) un grade Ia.
Dans le groupe ATB, le même antibiotique, amoxicilline/acide clavulanique, a été maintenu dans 57,1 % (8/14), bien que dans les 42,8 % restants (6/14), le spectre antibiotique ait été élargi. Dans le groupe non-ATB, tous les patients admis ont été traités par amoxicilline/acide clavulanique. La durée médiane d’admission était de 5 jours dans le groupe ATB (IQR : 3 jours) et de 2,5 jours dans le groupe non-ATB (IQR : 3 jours) ( P = 0,002), une différence statistiquement significative. Aucun des patients des deux groupes n’a nécessité une intervention chirurgicale d’urgence.
> Objectifs secondaires
• Répétition de la requête
Au cours de la période d’étude, 447 patients ne sont pas retournés aux urgences. Cependant, 40/480 (8,3 %) répétitions ont été enregistrées, correspondant à 33 patients : 16/238 (6,72 %) dans le groupe ATB, et 17/242 (7,02 %) dans le groupe sans ATB. (différence moyenne : -0,3 ; IC 95 % : 4,22 à -4,83).
Au total, 29 patients sont revenus en consultation une fois (14 groupes ATB et 14 groupes non ATB), 2 patients à deux reprises (les deux groupes non ATB), 1 patient du groupe ATB à 3 reprises et un autre du groupe ATB. à 4 reprises. .
Dans le groupe ATB, 21 répétitions correspondant à 16 patients ont été enregistrées, et dans le groupe sans ATB, 19 répétitions correspondant à 17 patients. Chez 11/19 (57,9 %), il n’y a pas eu d’aggravation aux examens complémentaires et les patients ont pu continuer le même traitement (c’est-à-dire les AINS en ambulatoire).
Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre les groupes chez les patients ayant répété la consultation aux urgences.
Fait intéressant, il y a eu plus d’hospitalisations dans le groupe ATB (14/21, 66 %) que dans le groupe non ATB (8/19, 42,1 %). Un changement thérapeutique (soit l’instauration d’un traitement antibiotique, soit l’élargissement du spectre) a été nécessaire chez 6 patients sur 21 (28,5 %) du groupe ATB et chez 8 patients sur 19 (42,1 %) du groupe non ATB, bien que les différences aient été pas statistiquement significatif.
Le délai médian pour renouveler la consultation était de 17 jours dans le groupe ATB (IC 95 % : 0 à 36,4), et de 13 jours dans le groupe non-ATB (IC 95 % : 4,5 à 25,5), sans différence statistiquement significative dans le test du log-rank ( P = 0,82).
• Surveillance, contrôle de la douleur et récupération
À la fin de la période d’étude, il y avait 22/238 (9,2 %) perdus de vue dans le groupe ATB et 19/242 (7,9 %) dans le groupe non ATB.
Les analyses effectuées sur les patients restants n’ont montré aucune différence statistiquement significative entre les groupes en termes d’évolution clinique, de contrôle de la douleur et de consultation à l’urgence recommandée par le médecin. A 30 jours de suivi, 212/216 patients du groupe ATB (98,1 %) et 218/233 du groupe non ATB (97,7 %) ont présenté une bonne évolution clinique et ont pu s’alimenter normalement.
Les patients du groupe ATB ont montré un degré de douleur plus élevé dans le groupe témoin le 2ème jour, 13/230 (5,7%) vs 5/221 (2,3%) dans le groupe sans ATB (différence moyenne 3,38 ; IC 95% : 6,96 à -0,18). Les patients du groupe non-ATB ont enregistré des scores de douleur plus élevés lors des suivis ultérieurs, mais la différence n’était pas statistiquement significative.
• Complications
Aucun patient des deux groupes n’a nécessité une intervention chirurgicale d’urgence pendant la période d’étude.
| Discussion |
La maladie diverticulaire est très répandue, en particulier dans le monde occidental, et 15 à 20 % de la population atteinte de diverticulose présentera une MA compliquée [1]. Les trois quarts des cas de MA sont légers [2].
L’étude de référence en matière de MA, outre les antécédents médicaux et l’examen physique, est la tomodensitométrie [3], qui permet un diagnostic différentiel et une classification optimale. Dans la présente étude, la classification de Neff, modifiée par l’incorporation du sous-stade Ia, a été utilisée pour caractériser la MA avec pneumopéritoine localisé [13]. Cette classification a permis de différencier les stades initiaux de la MA et d’établir un traitement approprié à chaque stade.
« L’admission à l’hôpital » a été considérée comme le facteur principal, car elle nous a permis d’évaluer la sécurité des soins ambulatoires et la probabilité d’échec du traitement dans la MA légère.
La marge delta était basée sur les résultats d’une étude précédente des auteurs, qui avaient obtenu un taux de réussite de 93 % avec le protocole ambulatoire pour le traitement de la MA non compliquée [14]. Les doses et la durée du traitement dans les 2 bras (groupe ATB : antibiotique et groupe non ATB : anti-inflammatoire), ont été prescrites selon les protocoles de traitement ambulatoire du groupe ATB appliqués dans les études précédentes [14,15].
Deux essais contrôlés randomisés ont déjà rapporté un traitement non antibiotique pour la MA non compliquée [4,5], mais aucun n’a été mené en ambulatoire. Avec des périodes de suivi de 12 mois, Daniels et al. [4], et Chabok et al. [5] ont démontré qu’un traitement sans antibiotique n’aggrave pas les complications, la récidive des cas ou le retard dans la guérison complète. En conséquence, dans la conception de la présente étude, un suivi de plus de 90 jours a été jugé inutile pour estimer le temps de récupération.
Les résultats du schéma thérapeutique ambulatoire actuel montrent qu’il s’agit d’une option efficace et sûre. Seize des 238 patients (6,72 %) du groupe ATB sont retournés aux urgences, contre 17/242 (7,02 %) dans le groupe non-ATB ; et 14 sur 238 (5,8 %) dans le groupe ATB ont dû être hospitalisés, contre 8 sur 242 (3,3 %) dans le groupe non ATB ; Les différences n’étaient pas statistiquement significatives et les IC à 95 % étaient loin de la marge de non-infériorité. Ces résultats sont similaires à ceux enregistrés dans l’étude DIVER [10].
Dans cette étude, le critère d’évaluation principal était l’échec du traitement, qui a été enregistré chez 4 patients sur 66 (6,1 %) dans le groupe d’admission et chez 3 sur 66 (4,5 %) dans le groupe ambulatoire ( P = 0,619). Le nombre total d’admissions dans la présente étude était de 22/480 (4,6 %), similaire aux taux de l’étude DIVER [8] (6,1 %) et des études précédentes des auteurs (64/480). 68,6%) [13].
Les 40 visites répétées à l’urgence (soit un taux de 8,3 %) étaient réparties équitablement entre les 2 groupes : 21 (8,8 %) dans le groupe ATB et 19 (7,8 %) dans le groupe non ATB. . Dans tous les cas, des tests analytiques et des tomodensitogrammes de contrôle ont été réalisés pour exclure une aggravation. Un mauvais contrôle des symptômes a été enregistré chez 12/21 (57,1 %) dans le groupe ATB et chez 11/19 (57,9 %) dans le groupe non-ATB.
Dans le groupe sans ATB, le même antibiotique a été maintenu dans tous les cas et a été administré à l’hôpital à 5 reprises ; Tous les cas du groupe sans ATB ont été libérés avec un traitement anti-inflammatoire. Une aggravation analytique ou radiologique a été détectée chez 9/21 (42,9 %) dans le groupe ATB, et chez 8/19 (42,1 %) dans le groupe sans ATB.
Dans le groupe ATB, tous les patients ont été admis : dans 3 cas le même traitement a été maintenu, et dans les 6 autres il a été remplacé par un antibiotique plus puissant.
Dans le groupe sans ATB, les 8 cas ont été admis et un traitement antibiotique a été instauré. Seuls 3 patients du groupe ATB présentaient une dégradation radiologique jusqu’au grade Ib de la classification mNeff, et 1 patient du groupe sans ATB a évolué vers le grade Ia mNeff au scanner de contrôle, au moment de la consultation.
Aucun des patients consultés n’a nécessité une intervention chirurgicale en urgence ni aucune mesure autre que l’admission ou le changement d’antibiotique. Les auteurs de ces travaux peuvent donc affirmer que le protocole d’action décrit dans l’étude DINAMO est sûr et ne représente pas un risque accru.
Aucun des contrôles de suivi ambulatoire n’a atteint la limite de non-infériorité pour l’orientation des patients. De plus, il n’y avait aucune différence entre les groupes en termes de contrôle de la douleur jusqu’à 90 jours, ni en termes d’évolution clinique.
La principale limite de cette étude est le nombre important de patients exclus, du fait de l’application de critères de sélection stricts. Cette proportion élevée était due au fait que les patients devaient pouvoir être sélectionnés pour un traitement ambulatoire et que, par conséquent, pour garantir des niveaux élevés de sécurité, des critères restrictifs devaient être appliqués.
L’étude DIABOLO [4] a également exclu un nombre élevé de patients : 323 sur 893 candidats possibles (36,2 %). De plus, étant donné que les médecins participant à l’essai étaient impliqués dans les décisions liées à l’admission à l’hôpital (le principal facteur de résultat), il peut également y avoir eu un certain biais d’observateur/sélection. Une autre limite réside dans le manque d’utilisation d’un placebo. Cependant, la grande complexité de son contrôle, dans une étude multicentrique, a conduit les auteurs à rejeter cette procédure.
Il est également vrai que certaines lignes directrices, comme celles de l’ American Society of Colon and Rectum Surgeons [8], ont déjà accepté la non-utilisation d’antibiotiques dans le cas de patients sains présentant une diverticulite non compliquée.
Certaines autres études [16] ont également réalisé un traitement ambulatoire sans antibiotiques pour la MA. Cependant, la recherche décrite dans le présent travail est la première étude prospective multicentrique randomisée réalisée pour tenter de démontrer la non-infériorité du traitement non antibiotique de la diverticulite légère.
Les auteurs estiment que leurs résultats peuvent être extrapolés à tout type de population et que les épisodes de MA non compliqués peuvent être traités en ambulatoire et sans antibiotiques, à condition d’appliquer des critères cliniques et radiologiques bien définis.
En conclusion , l’étude DINAMO a démontré que le traitement ambulatoire non antibiotique de la MA légère n’est pas inférieur au traitement antibiotique standard en termes d’admission à l’hôpital, de taux de visites répétées et de guérison ultérieure. Il n’y a eu aucune complication supplémentaire ni effet indésirable grave par rapport au traitement standard actuel. Il s’agit donc d’une approche thérapeutique sûre et efficace qui peut être considérée comme une pratique de routine, offrant les avantages économiques des soins ambulatoires et les avantages pratiques d’éviter le traitement antibiotique. |
