L’incidenza della malattia diverticolare è in aumento: circa il 30% della popolazione sopra i 45 anni e il 60% di quella sopra gli 85 anni presenta diverticoli. Circa il 10-25% di questi pazienti soffrirà di un episodio di diverticolite acuta (AD) ad un certo punto della loro vita [1].
L’AD è uno dei motivi più diffusi per la consultazione nei dipartimenti di emergenza (DE) nei paesi occidentali [2]. Tuttavia, il 75% di questi episodi non presenta complicanze e la maggior parte avrà un buon esito con il trattamento conservativo. [3].
Fin dalla sua descrizione iniziale, la cura dell’AD non ha avuto solide basi scientifiche; è consistito in ricovero ospedaliero e antibiotici, ipotizzando un’eziologia infettiva [3]. Negli ultimi anni, 2 studi randomizzati e controllati non hanno dimostrato alcun beneficio degli antibiotici nel trattamento dell’AD non complicata nei pazienti ospedalizzati [4,5].
Questi studi non hanno rilevato differenze significative in relazione al tempo di recupero, alle complicanze, alle recidive e alla necessità di un intervento chirurgico tra i gruppi con o senza trattamento antibiotico e hanno anche suggerito che gli antibiotici potrebbero essere omessi nei pazienti con un primo episodio di AD. semplice.
Allo stesso modo, molte revisioni sistematiche e meta-analisi supportano il trattamento non antibiotico dell’AD non complicato [6,7] e, di fatto, tale approccio è incluso nelle Linee guida dell’American Society of Colon and Rectal Surgeons [8].
Il trattamento ambulatoriale dell’AD non complicato ha dimostrato di essere sicuro ed efficace [9]. Non sono state riportate differenze in relazione al fallimento del trattamento e il costo totale delle cure mediche per episodio è inferiore nel gruppo dei pazienti ambulatoriali.
L’obiettivo principale di questo studio era quello di stabilire se i pazienti trattati con e senza antibiotici in regime ambulatoriale potessero presentare differenze in termini di tassi di ricovero. Gli obiettivi secondari erano analizzare le differenze in relazione a:
1) Ripetizione delle consultazioni con l’ED (e le relative ragioni);
2) Controllo del dolore in momenti diversi; e
3) Tasso di complicazioni.
Per lo studio è stato scelto un disegno di non inferiorità partendo dal presupposto che il nuovo regime di trattamento ambulatoriale senza antibiotici potesse essere non inferiore al trattamento standard con antibiotici e ricovero ospedaliero.
| Metodi |
> Progettazione dello studio
Lo studio DINAMO è uno studio multicentrico prospettico, in aperto, randomizzato, controllato, di non inferiorità [10], con un approccio "intention-to-treat" e assegnazione parallela, e con la partecipazione di 15 unità chirurgiche colorettali, in ospedali per acuti secondari e terziari in Catalogna (Spagna). ). Tutte le istituzioni appartengono al sistema di assistenza pubblica spagnolo.
Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, settima revisione [11], gli Standard Protocol Items for Clinical Trials (SPIRIT 2013) [12] e le leggi e i regolamenti spagnoli per la ricerca biomedica. L’autorizzazione è stata ottenuta dall’Agenzia spagnola per i medicinali e i prodotti sanitari (AEMPS).
Il protocollo dello studio, le informazioni sui pazienti e i documenti di consenso informato sono stati approvati dai comitati etici di tutti i centri partecipanti, in conformità con il Regio Decreto 1990/2015 del 4 dicembre.
Lo studio è stato registrato nel database ClinicalTrials.gov (ID: NCT02785549) e nel database EU Clinical Trials Register (EudraCT, n. 2016-001596-75). Il protocollo dello studio è stato precedentemente pubblicato dal team medico [10].
> Partecipanti
Criteri di inclusione : età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi), stadio 0 di AD alla tomografia computerizzata (TC), secondo la classificazione di Neff modificata, assenza di episodio di AD negli ultimi 3 mesi, senza trattamento antibiotico per qualsiasi motivo negli ultimi 2 settimane, senza comorbilità significative, immunocompetenza, consenso informato scritto, adeguata capacità cognitiva, adeguato supporto familiare, buon controllo dei sintomi in pronto soccorso e un massimo di 1 dei seguenti: T ≥ 38ºC, T < 36ºC, L > 12.000/μL , L < 4000/μL, FC > 90/min, RR > 20/min/, CRP > 15 mg/dL. (T: temperatura. L: leucociti. HR: frequenza cardiaca. RR: frequenza respiratoria. CRP: proteina C-reattiva).
Criteri di esclusione : donna in gravidanza o in allattamento, età < 18 o > 80 anni, allergia a uno qualsiasi dei farmaci in studio, AD di grado I o superiore della classificazione Neff, episodio di AD negli ultimi 3 mesi, trattamento antibiotico per qualsiasi motivo nel ultime 2 settimane, presenza di comorbidità significative, immunosoppressione, mancanza di consenso informato scritto da parte del paziente, capacità cognitive inadeguate, supporto familiare inadeguato, scarso controllo dei sintomi in pronto soccorso (scala analogica visiva [VAS] ≥ 5) e/o infiammazione sistemica sindrome di risposta.
Comorbilità significative sono state definite come diabete mellito con coinvolgimento d’organo (retinopatia, angiopatia, nefropatia), cure d’urgenza per un evento cardiogeno negli ultimi 3 mesi (infarto miocardico acuto, angina, insufficienza cardiaca), scompenso di malattia epatica cronica negli ultimi 3 mesi (Bambino ≥ B) e malattia renale allo stadio terminale.
L’immunocompetenza è stata definita come l’assenza, e l’immunosoppressione come la presenza, di uno qualsiasi dei seguenti: malattia neoplastica attiva, tumore maligno ematologico, virus dell’immunodeficienza umana con bassa conta di CD4+ (AIDS), trattamento prolungato con corticosteroidi, terapia immunosoppressiva , trapianto, splenectomia e immunodeficienza genetica.
“Adeguata capacità cognitiva” è stata definita come la capacità di leggere e comprendere la descrizione dello studio e firmare un consenso informato. Il “sostegno familiare” veniva definito “adeguato”, quando il paziente aveva qualcuno in grado di prendersi cura di lui e di fornirgli l’aiuto necessario.
La diagnosi di AD è stata fatta mediante TC ed è stata applicata la classificazione Neff modificata (mNeff) [13-15]. Tutti i pazienti eleggibili che non erano stati inclusi nello studio sono stati registrati e le ragioni della loro non partecipazione sono state spiegate in conformità con la dichiarazione Consolidated Standards for Reporting Trials , per studi randomizzati di non inferiorità ed equivalenza [16].
> Randomizzazione e mascheramento
I pazienti che si sono presentati al pronto soccorso con risultati clinici compatibili con l’AD sono stati sottoposti ad un esame del sangue e ad una TAC addominale. Una volta confermata la diagnosi di AD lieve (grado 0 mNeff), i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati invitati a partecipare allo studio.
Accettando di partecipare, hanno dato il loro consenso scritto firmando un documento di consenso informato standardizzato e sono stati randomizzati in uno dei 2 bracci dello studio con un rapporto di assegnazione 1:1.
I pazienti sono stati randomizzati dopo il successo del controllo dei sintomi in pronto soccorso. Lo studio era aperto e non è stato effettuato l’occultamento dei pazienti o dei chirurghi. Nella fase di progettazione è stata presa in considerazione la possibilità di condurre uno studio in cieco con antibiotici vs placebo, ma questa opzione è stata scartata a causa del disegno multicentrico dello studio.
> Procedure
Nel braccio sperimentale (gruppo senza antibiotici [ATB]), ai pazienti è stato somministrato un trattamento antinfiammatorio e sintomatico, con 600 mg/8 ore di ibuprofene, alternato con 1 g/8 ore di paracetamolo. Nel gruppo di controllo (gruppo ATB) i pazienti sono stati trattati con 875/125 mg/8 ore di amoxicillina/acido clavulanico, in aggiunta allo stesso trattamento antinfiammatorio (FANS) e sintomatico.
È stato avviato il trattamento medico in pronto soccorso. La via di somministrazione era endovenosa al pronto soccorso e orale alla dimissione. I pazienti sono stati dimessi con cure mediche e raccomandazioni dietetiche quando hanno raggiunto un buon controllo sintomatico nel pronto soccorso. Se non veniva raggiunto un buon controllo sintomatico dopo un massimo di 24 ore di osservazione in DEA, i pazienti venivano ricoverati per il trattamento endovenoso e quindi non entravano nello studio. La durata del trattamento medico (con e senza ATB) è stata di 7 giorni.
> Risultati
I 2 gruppi sono stati sottoposti agli stessi controlli clinici a 2, 7, 30 e 90 giorni dall’episodio, effettuati dai chirurghi dell’unità coloproctologica. Ad ogni controllo è stata effettuata una valutazione generale attraverso l’esame fisico, è stata monitorata l’evoluzione clinica ed è stata controllata l’aderenza al trattamento.
Il grado di dolore è stato registrato in ciascun controllo utilizzando una VAS (0-10). Se in qualsiasi momento veniva rilevato un peggioramento o uno scarso controllo dei sintomi, il paziente veniva indirizzato al pronto soccorso. I pazienti hanno inoltre consultato il pronto soccorso se, secondo i propri criteri e sulla base delle informazioni ricevute, presentavano segnali di allarme (temperatura > 38ºC o scarso controllo dei sintomi).
In caso di nuova visita al pronto soccorso, sono stati ripetuti gli esami del sangue e la TC. È stato mantenuto lo stesso monitoraggio. L’algoritmo del protocollo raccomandato dai ricercatori, per selezionare il trattamento più appropriato in caso di ripetizione della consultazione, è stato descritto nel protocollo dello studio [10].
> Dimensione del campione
Sulla base dei risultati di un precedente studio degli autori, la dimensione del campione è stata calcolata considerando il ricovero ospedaliero come fattore principale [14].
Un margine di non inferiorità del 7% (D) per entrambi i gruppi (ATB e non-ATB), basato sul loro precedente studio sul trattamento ambulatoriale dell’AD, in cui è stato ottenuto un tasso di successo del 93% [14].
È stata utilizzata una potenza statistica dell’80% e un livello di significatività unilaterale di 0,025. Con una perdita di pazienti stimata del 10%, si è concluso che era necessario un campione di 230 pazienti per ciascun braccio dello studio.
> Analisi statistica
L’endpoint primario era l’analisi sia per intenzione di trattare che per protocollo, dato che tutti i pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento. La descrizione dei fattori e l’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il programma Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL), versione 26.
Le variabili quantitative sono state descritte utilizzando i valori della media e della deviazione standard, quando la distribuzione è stata considerata normale (test di Kolmogorov-Smirnof), altrimenti sono stati utilizzati i valori della mediana e dell’intervallo interquartile (IQR). Le variabili categoriali sono state descritte in numeri assoluti e percentuali.
L’analisi statistica univariata delle variabili quantitative, con gruppi indipendenti, è stata effettuata utilizzando il test t di Student , se erano soddisfatte le condizioni per la sua applicazione; in caso contrario, è stato applicato il test U di Mann-Whitney. Per le variabili categoriali è stato utilizzato il test c2 di Pearson. I risultati dei test statistici vengono mostrati con un intervallo di confidenza (CI) del 95%, ove possibile.
La significatività statistica è stata stabilita con un valore P inferiore a 0,05. Per l’endpoint primario (livello α unilaterale del 5%) è stato determinato un IC del 95% della differenza. Pertanto, si raggiungeva una conclusione di non inferiorità se il limite inferiore di questo intervallo era inferiore al limite di non inferiorità (D=7).
Il fattore di ripetizione della consultazione in DEA è stato analizzato con il metodo di stima di Kaplan-Meier e il test dei ranghi logaritmici.
| Risultati |
> Flusso e reclutamento dei partecipanti
Da novembre 2016 a gennaio 2020, 849 pazienti con diagnosi di AD lieve (grado 0 mNeff) [13] sono stati visitati nei pronto soccorso degli ospedali partecipanti allo studio.
Quattrocentottanta pazienti con AD soddisfacevano i criteri di inclusione e sono stati assegnati in modo casuale al gruppo non ATB (n = 242) e al gruppo ATB (n = 238). Nelle caratteristiche basali dei pazienti, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi, ad eccezione dei valori di CRP, ma non erano clinicamente rilevanti.
> Obiettivo primario: ricovero ospedaliero
Visite ripetute al pronto soccorso hanno comportato 22/480 (4,6%) ricoveri: 14/238 (5,8%) nel gruppo ATB e 8/242 (3,3%) nel gruppo non ATB, con una differenza del 2,58% ( IC al 95%: 6,32-1,17), ( P = 0,19). Il gruppo non ATB ha mostrato non inferiorità rispetto al gruppo ATB, con una D <7%.
La maggior parte dei ricoveri si basava sulle raccomandazioni del protocollo di studio per la ripetizione della consultazione. Tuttavia, la decisione finale sul ricovero è stata presa dai medici.
Tutti i pazienti ritornati in pronto soccorso sono stati sottoposti a TC addominale. Nel gruppo ATB, dei 14 pazienti ricoverati in ospedale, il 78,6% (11/14) aveva mNeff AD di grado lieve 0 e il 21,4% (3/14) aveva grado Ib. Nel gruppo senza ATB, degli 8 pazienti ricoverati in ospedale, l’87,5% (7/8) aveva mNeff AD di grado 0 e il 12,5% (1/8) aveva grado Ia.
Nel gruppo ATB, lo stesso antibiotico, amoxicillina/acido clavulanico, è stato mantenuto nel 57,1% (8/14), sebbene nell’altro 42,8% (6/14) lo spettro antibiotico fosse ampliato. Nel gruppo non-ATB, tutti i pazienti ricoverati sono stati trattati con amoxicillina/acido clavulanico. La durata mediana del ricovero è stata di 5 giorni nel gruppo ATB (IQR: 3 giorni) e di 2,5 giorni nel gruppo non ATB (IQR: 3 giorni) ( P = 0,002), una differenza statisticamente significativa. Nessuno dei pazienti in entrambi i gruppi ha richiesto un intervento chirurgico d’urgenza.
> Obiettivi secondari
• Ripetizione della query
Durante il periodo di studio, 447 pazienti non sono tornati al pronto soccorso. Tuttavia, sono state registrate 40/480 (8,3%) ripetizioni, corrispondenti a 33 pazienti: 16/238 (6,72%) nel gruppo ATB e 17/242 (7,02%) nel gruppo senza ATB. (differenza media: -0,3; IC 95%: da 4,22 a -4,83).
Un totale di 29 pazienti sono tornati per una consultazione una volta (14 del gruppo ATB e 14 del gruppo non ATB), 2 pazienti in due occasioni (entrambi del gruppo non ATB), 1 paziente del gruppo ATB in 3 occasioni e un altro del gruppo ATB in 4 occasioni. .
Nel gruppo ATB sono state registrate 21 ripetizioni corrispondenti a 16 pazienti e nel gruppo senza ATB 19 ripetizioni corrispondenti a 17 pazienti. In 11/19 (57,9%) non si è verificato alcun peggioramento nei test complementari e i pazienti hanno potuto continuare con lo stesso trattamento (cioè FANS in regime ambulatoriale).
Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi in nessuno dei pazienti che hanno ripetuto la consultazione in pronto soccorso.
È interessante notare che ci sono stati più ricoveri ospedalieri nel gruppo ATB (14/21, 66%) rispetto al gruppo non ATB (8/19, 42,1%). Un cambiamento terapeutico (iniziando il trattamento antibiotico o espandendo lo spettro) è stato necessario in 6 pazienti su 21 (28,5%) nel gruppo ATB e in 8 pazienti su 19 (42,1%) nel gruppo non-ATB, sebbene le differenze fossero non statisticamente significativo.
Il tempo mediano per ripetere la consultazione è stato di 17 giorni nel gruppo ATB (IC 95%: da 0 a 36,4) e 13 giorni nel gruppo non-ATB (IC 95%: da 4,5 a 25,5), senza differenze statisticamente significative nel gruppo test dei ranghi logaritmici ( P = 0,82).
• Monitoraggio, controllo del dolore e recupero
Alla fine del periodo di studio, si sono verificati 22/238 (9,2%) persi al follow-up nel gruppo ATB e 19/242 (7,9%) nel gruppo non-ATB.
Le analisi eseguite sui restanti pazienti non hanno mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di decorso clinico, controllo del dolore e visita al pronto soccorso raccomandata dal medico. A 30 giorni di follow-up, 212/216 pazienti nel gruppo ATB (98,1%) e 218/233 nel gruppo non-ATB (97,7%) hanno presentato un buon progresso clinico ed erano in grado di seguire una dieta normale.
I pazienti nel gruppo ATB hanno mostrato un grado più elevato di dolore nel controllo il 2° giorno, 13/230 (5,7%) vs 5/221 (2,3%) nel gruppo senza ATB (differenza media 3,38; IC 95%: da 6,96 a -0,18). I pazienti del gruppo non-ATB hanno registrato punteggi di dolore più elevati ai successivi follow-up, ma la differenza non era statisticamente significativa.
• Complicazioni
Nessun paziente in nessuno dei due gruppi ha avuto bisogno di un intervento chirurgico d’urgenza durante il periodo di studio.
| Discussione |
La malattia diverticolare è altamente diffusa, soprattutto nel mondo occidentale, e dal 15% al 20% della popolazione con diverticolosi presenterà un AD complicato [1]. Tre quarti dei casi di AD sono lievi [2].
Lo studio che rappresenta il gold standard per l’AD, oltre all’anamnesi e all’esame obiettivo, è la TC [3], che consente la diagnosi differenziale e la classificazione ottimale. Nel presente studio, la classificazione di Neff, modificata incorporando il sottostadio Ia, è stata utilizzata per caratterizzare l’AD con pneumoperitoneo localizzato [13]. Questa classificazione ha permesso di differenziare gli stadi iniziali dell’AD e di stabilire un trattamento appropriato per ciascuno stadio.
Il “ ricovero ospedaliero” è stato considerato il fattore principale, perché ci ha permesso di valutare la sicurezza delle cure ambulatoriali e la probabilità di fallimento del trattamento nell’AD lieve.
Il margine delta si basava sui risultati di un precedente studio degli autori, che aveva raggiunto un tasso di successo del 93% con il protocollo ambulatoriale, per il trattamento dell’AD non complicato [14]. Le dosi e la durata del trattamento nei 2 bracci (gruppo ATB: antibiotico e gruppo non ATB: antinfiammatorio) sono state prescritte utilizzando i protocolli di trattamento ambulatoriale del gruppo ATB applicati in studi precedenti [14,15].
Due studi randomizzati e controllati hanno già riportato trattamenti non antibiotici per l’AD non complicato [4,5], ma nessuno è stato condotto su base ambulatoriale. Con periodi di follow-up di 12 mesi, Daniels et al. [4] e Chabok et al. [5] hanno dimostrato che il trattamento senza antibiotici non peggiora le complicanze, la recidiva dei casi o il ritardo nel recupero completo. Di conseguenza, nella progettazione del presente studio, un follow-up di oltre 90 giorni non è stato considerato necessario per stimare il tempo di recupero.
I risultati del presente regime di trattamento ambulatoriale dimostrano che si tratta di un’opzione efficace e sicura. Sedici pazienti su 238 (6,72%) nel gruppo ATB sono tornati al pronto soccorso, rispetto a 17/242 (7,02%) nel gruppo non ATB; e 14 su 238 (5,8%) nel gruppo ATB hanno richiesto il ricovero ospedaliero, rispetto a 8 su 242 (3,3%) nel gruppo non-ATB; Le differenze non erano statisticamente significative e gli IC al 95% erano lontani dal margine di non inferiorità. Questi risultati sono simili a quelli registrati nello studio DIVER [10].
In quello studio, l’endpoint primario era il fallimento del trattamento, che è stato registrato in 4 pazienti su 66 (6,1%) nel gruppo di ricovero e in 3 su 66 (4,5%) nel gruppo ambulatoriale ( P = 0,619). Il numero complessivo di ricoveri nel presente studio è stato di 22/480 (4,6%), simile ai tassi dello studio DIVER [8] (6,1%) e degli studi precedenti degli autori (64/480). 68,6%) [13].
Le 40 visite ripetute al pronto soccorso (un tasso dell’8,3%) sono state distribuite equamente tra i 2 gruppi: 21 (8,8%) nel gruppo ATB e 19 (7,8%) nel gruppo non ATB. . In tutti i casi sono stati eseguiti test analitici e TAC di controllo per escludere un peggioramento. Uno scarso controllo dei sintomi è stato registrato in 12/21 (57,1%) nel gruppo ATB e in 11/19 (57,9%) nel gruppo non ATB.
Nel gruppo senza ATB, lo stesso antibiotico è stato mantenuto in tutti i casi ed è stato somministrato in ospedale in 5 occasioni; Tutti i casi del gruppo senza ATB sono stati nuovamente dimessi con trattamento antinfiammatorio. Un peggioramento analitico o radiologico è stato rilevato in 9/21 (42,9%) nel gruppo ATB e in 8/19 (42,1%) nel gruppo senza ATB.
Nel gruppo ATB tutti i pazienti sono stati ricoverati: in 3 casi è stato mantenuto lo stesso trattamento, negli altri 6 è stato cambiato con un antibiotico più potente.
Nel gruppo senza ATB, tutti gli 8 casi sono stati ricoverati ed è stato iniziato il trattamento antibiotico. Solo 3 pazienti nel gruppo ATB presentavano un deterioramento radiologico al grado Ib della classificazione mNeff e 1 paziente nel gruppo senza ATB è progredito al grado Ia mNeff alla TC di controllo, al momento della consultazione.
Nessuno dei pazienti consultati ha richiesto un intervento chirurgico d’urgenza o qualsiasi misura diversa dal ricovero o dal cambio di antibiotico. Pertanto gli autori di questo lavoro possono affermare che il protocollo d’azione descritto nello studio DINAMO è sicuro e non rappresenta un aumento del rischio.
Nessuno dei controlli di follow-up ambulatoriale ha raggiunto il limite di non inferiorità per l’invio del paziente. Inoltre, non sono state riscontrate differenze tra i gruppi in termini di controllo del dolore fino a 90 giorni, né in relazione all’evoluzione clinica.
Il limite principale di questo studio è il numero significativo di pazienti esclusi, a causa dell’applicazione di rigidi criteri di selezione. Questa percentuale elevata era dovuta al fatto che i pazienti dovevano poter essere selezionati per il trattamento ambulatoriale e quindi, per garantire un elevato livello di sicurezza, dovevano essere applicati criteri restrittivi.
Anche lo studio DIABOLO [4] ha escluso un numero elevato di pazienti: 323 su 893 possibili candidati (36,2%). Inoltre, poiché i medici coinvolti nello studio erano coinvolti nelle decisioni relative al ricovero ospedaliero (il fattore di risultato primario), potrebbero esserci stati anche alcuni bias di osservatore/selezione. Un’altra limitazione è stata la mancanza di utilizzo di un placebo. Tuttavia, l’elevata complessità del suo controllo, in uno studio multicentrico, ha portato gli autori a rifiutare questa procedura.
È anche vero che alcune linee guida, come quelle dell’American Society of Colon and Rectum Surgeons [8], hanno già accettato il non utilizzo di antibiotici nei casi di pazienti sani con diverticolite non complicata.
Anche alcuni altri studi [16] hanno effettuato trattamenti ambulatoriali senza antibiotici per l’AD. Tuttavia, la ricerca descritta nel presente lavoro è il primo studio prospettico multicentrico randomizzato effettuato per cercare di dimostrare la non inferiorità del trattamento non antibiotico della diverticolite lieve.
Gli autori ritengono che i loro risultati possano essere estrapolati a popolazioni di qualsiasi tipo e che gli episodi di AD non complicata possano essere trattati in regime ambulatoriale e senza antibiotici, purché vengano applicati criteri clinici e radiologici ben definiti.
In conclusione , lo studio DINAMO ha dimostrato che il trattamento ambulatoriale non antibiotico per l’AD lieve non è inferiore al trattamento antibiotico standard in termini di ricoveri ospedalieri, tassi di visite ripetute e successivo recupero. Non si sono verificate ulteriori complicazioni o effetti avversi gravi rispetto all’attuale trattamento standard. Si tratta quindi di un approccio terapeutico sicuro ed efficace che può essere considerato una pratica di routine, offrendo i vantaggi economici delle cure ambulatoriali e i vantaggi pratici di evitare il trattamento antibiotico. |
