Sfondo
È noto che il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è associato a deficit neurobiologici e cognitivi; tuttavia, la sua portata, la sua sovrapposizione con gli effetti dell’invecchiamento e l’efficacia dei trattamenti esistenti nel contesto del cervello sono attualmente sconosciuti.
Metodi:
Abbiamo caratterizzato gli effetti neurocognitivi associati indipendentemente al T2DM e all’età in un’ampia coorte di soggetti umani della Biobanca del Regno Unito con dati cognitivi e di neuroimaging trasversali. Abbiamo quindi proceduto a valutare il grado di sovrapposizione tra gli effetti del T2DM e quelli legati all’età applicando misure di correlazione ai cambiamenti neurocognitivi caratterizzati separatamente.
I nostri risultati sono stati integrati da una meta-analisi di rapporti pubblicati con misure cognitive o di neuroimaging per il T2DM e controlli sani (HC). Abbiamo anche valutato in una coorte di persone con diagnosi di T2DM utilizzando la Biobanca del Regno Unito come la cronicità della malattia e il trattamento con metformina interagiscono con gli effetti neurocognitivi identificati.
Risultati:
Il set di dati della UK Biobank includeva dati cognitivi e di neuroimaging (N = 20.314), inclusi 1.012 T2DM e 19.302 HC, di età compresa tra 50 e 80 anni .
La durata del T2DM variava da 0 a 31 anni (media 8,5 ± 6,1 anni); 498 sono stati trattati con la sola metformina, mentre 352 non hanno ricevuto alcun farmaco. La nostra meta-analisi ha valutato 34 studi cognitivi (N = 22.231) e 60 studi di neuroimaging: 30 sul T2DM (N = 866) e 30 sull’invecchiamento (N = 1.088).
Rispetto ai HC abbinati per età, sesso, istruzione e ipertensione, il T2DM era associato a marcati deficit cognitivi , in particolare nel funzionamento esecutivo e nella velocità di elaborazione.
Allo stesso modo, abbiamo scoperto che la diagnosi di T2DM era significativamente associata all’atrofia della materia grigia , principalmente nello striato ventrale, nel cervelletto e nel putamen, con una riorganizzazione dell’attività cerebrale (diminuzione della corteccia caudata e premotoria e aumento dell’area subgenuale, corteccia orbitofrontale ), tronco cerebrale e corteccia cingolata posteriore).
I cambiamenti strutturali e funzionali associati al T2DM mostrano una marcata sovrapposizione con effetti correlati all’età, ma compaiono prima e la durata della malattia è associata a una neurodegenerazione più grave . Lo stato di trattamento con metformina non era associato a migliori risultati neurocognitivi.
La progressione del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è significativamente associata all’atrofia della materia grigia, che accelera gli effetti neurodegenerativi osservati nell’invecchiamento cerebrale.
Conclusioni: L’impatto neurocognitivo del T2DM suggerisce una marcata accelerazione del normale invecchiamento cerebrale. L’atrofia della materia grigia nel T2DM si è verificata circa il 26% ± 14% più velocemente di quella osservata con il normale invecchiamento; la durata della malattia era associata ad un aumento della neurodegenerazione. Meccanicamente, i nostri risultati suggeriscono una componente neurometabolica nell’invecchiamento cerebrale. Dal punto di vista clinico, i biomarcatori basati sul neuroimaging possono fornire una preziosa misura complementare della progressione del T2DM e dell’efficacia del trattamento basata sugli effetti neurologici. |
Discussione
Il set di dati della UK Biobank conferma che i pazienti con T2DM mostrano deficit nelle prestazioni cognitive rispetto ai controlli sani (HC), anche dopo aver controllato età, sesso, istruzione e ipertensione. Questi risultati sono stati supportati da una meta-analisi della letteratura pubblicata.
I deficit nelle prestazioni cognitive erano accompagnati da una marcata atrofia cerebrale nel campione T2DM rispetto ai controlli sani di pari età.
L’atrofia era più grave (perdita di materia grigia del 6,2% rispetto all’HC) nello striato ventrale, una regione critica per l’apprendimento, il processo decisionale, il comportamento diretto agli obiettivi e il controllo cognitivo. Queste funzioni cognitive, conosciute collettivamente come funzioni esecutive, erano (insieme alla velocità di elaborazione) anche le più colpite dal T2DM.
La gravità della neurodegenerazione per tutte le regioni aumentava con l’aumentare della durata della malattia. Abbiamo rilevato risultati qualitativamente coerenti nelle donne e negli uomini; tuttavia, gli uomini hanno mostrato effetti più forti rispetto al T2DM. Questo risultato è coerente con gli effetti neuroprotettivi consolidati degli ormoni femminili come gli estrogeni.
Questo risultato suggerisce anche che gli effetti neurologici osservati del T2DM sono il risultato di processi degenerativi cronici che, per le nostre partecipanti donne, potrebbero essere almeno parzialmente migliorati prima della menopausa.
I nostri risultati indicano che l’imaging strutturale del cervello, in particolare, può fornire una metrica clinicamente preziosa per identificare e monitorare gli effetti neurocognitivi associati al T2DM.
Coerentemente con i risultati di studi precedenti focalizzati sul cervello e sul metabolismo energetico (Sokoloff, 1955; Clark, 1999), i nostri risultati suggeriscono che il T2DM e la sua progressione possono accelerare i percorsi associati al tipico invecchiamento cerebrale. Poiché il T2DM riduce la disponibilità di glucosio nel cervello, questa perdita cronica di energia può compromettere la struttura e la funzione del cervello.
Consideriamo la possibilità che, al momento della diagnosi formale del T2DM, la resistenza all’insulina neuronale abbia già causato danni significativi.
Pertanto, i nostri risultati sottolineano la necessità di ulteriori ricerche sui biomarcatori cerebrali del T2DM e sulle strategie di trattamento che mirano specificamente ai suoi effetti neurocognitivi.
Commenti
Il diabete di tipo 2 accelera l’invecchiamento cerebrale e il declino cognitivo
L’analisi dei dati della Biobanca britannica di 20.000 persone mostra che il diabete accelera il normale processo di invecchiamento cerebrale, con una maggiore durata del diabete collegata a una maggiore neurodegenerazione
Gli scienziati hanno dimostrato che il normale invecchiamento cerebrale è accelerato di circa il 26% nelle persone con diabete di tipo 2 progressivo rispetto alle persone senza la malattia, riferisce uno studio pubblicato su eLife .
Gli autori hanno valutato la relazione tra il tipico invecchiamento cerebrale e quello osservato nel diabete di tipo 2, e hanno osservato che il diabete di tipo 2 segue un modello di neurodegenerazione simile a quello dell’invecchiamento, ma progredisce più rapidamente. Un’implicazione importante di questa scoperta è che anche il tipico invecchiamento cerebrale può riflettere cambiamenti nella regolazione del glucosio cerebrale da parte dell’insulina.
I risultati suggeriscono inoltre che nel momento in cui il diabete di tipo 2 viene formalmente diagnosticato, potrebbero già esserci danni strutturali significativi al cervello.
Pertanto, sono urgentemente necessari metodi sensibili per rilevare i cambiamenti nel cervello associati al diabete.
Esistono già prove evidenti che collegano il diabete di tipo 2 al declino cognitivo, ma pochi pazienti attualmente vengono sottoposti a una valutazione cognitiva completa come parte della loro assistenza clinica. Può essere difficile distinguere tra il normale invecchiamento cerebrale che inizia nella mezza età e l’invecchiamento cerebrale causato o accelerato dal diabete. Ad oggi, nessuno studio ha confrontato direttamente i cambiamenti neurologici nelle persone sane nel corso della vita con i cambiamenti sperimentati dalle persone della stessa età con diabete.
"Le valutazioni cliniche di routine per diagnosticare il diabete si concentrano tipicamente sulla glicemia , sui livelli di insulina e sulla percentuale di massa corporea", afferma il primo autore Botond Antal, uno studente di dottorato presso il Dipartimento di Ingegneria Biomedica dell’Università. da Stony Brook, New York, Stati Uniti. “Tuttavia, gli effetti neurologici del diabete di tipo 2 possono rivelarsi molti anni prima che possano essere rilevati mediante misure standard , quindi nel momento in cui i test convenzionali diagnosticano il diabete di tipo 2 2, i pazienti potrebbero aver già subito un danno cerebrale irreversibile”.
Per definire l’impatto del diabete sul cervello oltre il normale invecchiamento, il team ha utilizzato il più grande set di dati sulla struttura e sul funzionamento del cervello disponibile nell’arco della vita umana: i dati della biobanca britannica di 20.000 persone dai 50 agli 80 anni.
Questo set di dati include scansioni cerebrali e misurazioni della funzione cerebrale e contiene dati sia di persone sane che di persone con diagnosi di diabete di tipo 2. Hanno usato questo per determinare quali cambiamenti cerebrali e cognitivi sono specifici del diabete, piuttosto che solo dell’invecchiamento, e poi hanno confermato questi risultati confrontandoli con una meta-analisi di quasi 100 altri studi.
La loro analisi ha mostrato che sia l’invecchiamento che il diabete di tipo 2 causano cambiamenti nelle funzioni esecutive, come la memoria di lavoro, l’apprendimento e il pensiero flessibili, e cambiamenti nella velocità di elaborazione del cervello.
Tuttavia, le persone con diabete hanno avuto un ulteriore calo del 13,1% delle funzioni esecutive oltre agli effetti legati all’età, e la loro velocità di elaborazione è diminuita di un ulteriore 6,7% rispetto alle persone della stessa età senza diabete. Anche la loro meta-analisi di altri studi ha confermato questo risultato: le persone con diabete di tipo 2 avevano prestazioni cognitive costantemente e marcatamente inferiori rispetto alle persone sane della stessa età e con un’istruzione simile.
Il team ha anche confrontato la struttura e l’attività del cervello tra persone con e senza diabete utilizzando scansioni MRI. Qui, hanno riscontrato un declino della materia grigia del cervello con l’età, principalmente in una regione chiamata striato ventrale, che è fondamentale per le funzioni esecutive del cervello.
Tuttavia, le persone con diabete hanno avuto diminuzioni ancora più pronunciate della materia grigia oltre i tipici effetti legati all’età: un’ulteriore diminuzione del 6,2% della materia grigia nello striato ventrale, ma anche una perdita di materia grigia in altre regioni, rispetto al normale invecchiamento.
Insieme, i risultati suggeriscono che i modelli di neurodegenerazione correlata al diabete di tipo 2 si sovrappongono fortemente a quelli del normale invecchiamento, ma che la neurodegenerazione è accelerata. Inoltre, questi effetti sulla funzione cerebrale erano più gravi con l’aumentare della durata del diabete. Infatti, la progressione del diabete era collegata a un’accelerazione del 26% dell’invecchiamento cerebrale.
"I nostri risultati suggeriscono che il diabete di tipo 2 e la sua progressione possono essere associati a un invecchiamento accelerato del cervello, probabilmente a causa della compromissione della disponibilità di energia che causa cambiamenti significativi nella struttura e nella funzione del cervello", conclude l’autrice principale Lilianne Mujica. Parodi, direttore del Laboratorio di Neurodiagnostica Computazionale della Stony Brook University.
“Quando il diabete viene diagnosticato formalmente, questo danno potrebbe già essersi verificato . Ma l’imaging cerebrale potrebbe fornire una metrica clinicamente preziosa per identificare e monitorare questi effetti neurocognitivi associati al diabete. “I nostri risultati sottolineano la necessità di studiare i biomarcatori cerebrali per il diabete di tipo 2 e le strategie di trattamento che mirano specificamente ai suoi effetti neurocognitivi”.
Messaggio finale Questo lavoro sottolinea il ruolo del diabete nell’invecchiamento cerebrale e nelle funzioni cognitive, una lacuna critica che deve essere colmata a causa della tendenza crescente nella prevalenza del diabete in tutto il mondo. Fornisce preziose informazioni su specifiche regioni cerebrali alterate durante l’invecchiamento e il diabete. Inoltre, riporta come il T2DM acceleri il declino delle funzioni cognitive e cerebrali associato all’invecchiamento. Un’analisi approfondita di set di dati umani e il confronto con i dati pubblicati da altri ricercatori supportano la conclusione di questo studio; Tuttavia, alcuni interventi sul diabete che non risolvono il danno cerebrale necessitano di ulteriore convalida. |
