La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una condizione cronica correlata al reflusso del contenuto gastrico nell’esofago che porta a sintomi fastidiosi (classicamente bruciore di stomaco e rigurgito).
Negli Stati Uniti è il disturbo gastrointestinale più diffuso. Oltre a un significativo compromesso nella qualità della vita, le potenziali complicanze della GERD comprendono stenosi, disfagia, esofagite, esofago di Barrett e adenocarcinoma esofageo.
La produzione di acido svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del bruciore di stomaco. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) riducono la produzione di acido e sono il pilastro del trattamento della GERD.
Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti con sintomi di GERD non risponderà agli IPP. È stato stimato che circa il 30% dei pazienti con sospetta diagnosi di GERD sperimenterà una mancanza di miglioramento sintomatico, parziale o completo, nonostante il trattamento con PPI.
I sintomi refrattari della GERD rappresentano un problema impegnativo ma importante con diagnosi, trattamento e gestione potenzialmente costosi. Tuttavia, è necessario delineare i sintomi refrattari del GERD (ad esempio, bruciore di stomaco o rigurgito) che potrebbero non essere correlati al GERD. Questo articolo si concentra sul riconoscimento della GERD refrattaria e dei sintomi della GERD refrattaria, sulla diagnosi differenziale e sul ruolo dei test diagnostici e delle opzioni terapeutiche.
| Definizione |
La GERD può essere suddivisa in malattia da reflusso erosiva o malattia da reflusso non erosiva (NERD) in base ai risultati endoscopici. Entrambi i tipi mostrano un successo variabile con la terapia PPI. I pazienti con NERD non presentano risultati di esofagite all’endoscopia, ma presentano sintomi tipici di GERD, con un tempo di esposizione all’acido esofageo generalmente elevato al monitoraggio del pH.
In uno studio, i pazienti con NERD, che rappresentano fino al 70% della popolazione GERD, hanno avuto un tasso di risposta efficace inferiore alla terapia con PPI una volta al giorno a 4 settimane rispetto ai pazienti con esofagite erosiva. (37% contro 56%, rispettivamente), con uno studio simile che mostra risultati comparabili.
I pazienti che hanno un tempo di esposizione all’acido normale ma un indice dei sintomi (SI) o una probabilità di associazione dei sintomi (PAS) positivi sono classificati come ipersensibili al reflusso . Se il bruciore di stomaco rimane il sintomo predominante, ma IS e SBP sono normali, i pazienti vengono classificati come affetti da pirosi funzionale secondo i criteri di Roma IV.
Entrambi i disturbi funzionali dell’esofago rappresentano l’eziologia dei sintomi persistenti nella GERD refrattaria fino al 90% dei pazienti. C’è spesso un tipico GERD concomitante con questi 2 disturbi funzionali dell’esofago.
Secondo uno studio, nel 75% dei pazienti con GERD refrattari al trattamento con PPI una volta al giorno, il 62,5% presentava bruciore di stomaco funzionale e il 12,5% presentava ipersensibilità al reflusso. Data questa prevalenza di malattie esofagee funzionali sovrapposte, i trattamenti dovrebbero essere indirizzati verso la neuromodulazione, la terapia psicologica e la terapia aggiuntiva in contrapposizione all’aumento dei farmaci antireflusso o agli interventi chirurgici o endoscopici.
A complicare ulteriormente la definizione di GERD refrattario ci sono le risposte differenziali dei sintomi tipici della GERD alla terapia con PPI. Il bruciore di stomaco è più responsivo del rigurgito al trattamento con PPI e il rigurgito probabilmente gioca un ruolo importante nella GERD sintomatica.
Inoltre, l’opinione degli esperti varia a seconda che il fallimento della terapia con una dose standard di PPI una volta al giorno o la parziale mancanza di risposta alla somministrazione due volte al giorno debbano essere considerati un fallimento del trattamento.
Ai fini di questo articolo, la GERD refrattaria sarà definita come una risposta inadeguata ai sintomi dopo almeno 8 settimane di trattamento con PPI due volte al giorno. Una volta sospettato il GERD refrattario, dovrebbe essere esplorata la diagnosi differenziale di questi sintomi.
| Diagnosi differenziale della malattia da reflusso gastroesofageo refrattaria |
Gli esperti stimano che più di due terzi dei pazienti indirizzati a un gastroenterologo con sintomi di GERD refrattari alla terapia con PPI non hanno GERD . Uno studio ha dimostrato che fino al 63% dei pazienti con GERD refrattario riporta sintomi che non possono essere correlati alla GERD. La diagnosi differenziale del GERD refrattario può essere suddivisa in base all’eziologia.
> Insufficiente soppressione dell’acidità o aumento del reflusso
• Conformità e tempistica dell’inibitore della pompa protonica . Due studi osservazionali hanno rilevato che solo il 53,8% e il 67,7% dei pazienti, rispettivamente, hanno aderito alla prescrizione di PPI almeno l’80% delle volte.
Anche la tempistica della somministrazione dei farmaci ha dimostrato di essere un grosso problema con la terapia con PPI. Il momento ottimale è da 30 a 60 minuti prima dei pasti. Uno studio ha rilevato che solo il 46% dei pazienti ha ricevuto gli IPP al momento opportuno.
Un altro studio ha riportato che il 36% dei medici non fornisce istruzioni o istruzioni inappropriate ai pazienti riguardo ai tempi della terapia con PPI. Un primo passo economico e gestionale comprende una discussione sull’aderenza ai farmaci insieme all’educazione sui tempi appropriati.
• Polimorfismo del citocromo P450 2C19 . Gli IPP vengono metabolizzati in modo significativo dall’enzima epatico citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Esistono tre possibili genotipi per questo enzima: metabolizzatori rapidi, metabolizzatori intermedi e metabolizzatori lenti.
Gli studi indicano che il tasso di risposta degli IPP varia tra i 3 gruppi, con il 52,2% dei metabolizzatori estensivi, il 56,7% dei metabolizzatori intermedi e il 61,3% dei metabolizzatori lenti che rispondono in modo efficace.
Inoltre, i pazienti che erano metabolizzatori rapidi avevano il 66% in più di probabilità di manifestare sintomi refrattari agli IPP a dose standard rispetto ai metabolizzatori lenti. Quasi tutti gli studi sono stati condotti con la terapia con PPI una volta al giorno.
Tuttavia, uno studio ha rilevato che dopo 8 settimane di terapia con metabolizzatori intermedi ed estensivi, la terapia con PPI due volte al giorno era associata a una risposta sintomatica sostenuta significativamente maggiore rispetto alla terapia una volta al giorno, senza differenze. nel gruppo dei metabolizzatori lenti, suggerendo che il metabolismo degli IPP può svolgere un ruolo nella GERD refrattaria.
• Reflusso debolmente acido o non acido. Due analisi multivariate hanno ipotizzato che gli episodi di reflusso che si diffondono prossimalmente con una composizione mista di liquido e gas sono significativamente associati ai sintomi indipendentemente dal pH del reflusso.
Il reflusso debolmente acido è definito come qualsiasi evento di reflusso in cui il pH esofageo scende di 1 unità o più ma rimane inferiore a 4, come misurato mediante l’impedenza del pH. Il meccanismo attraverso il quale il reflusso debolmente acido o non acido può causare sintomi non è completamente compreso, ma si ritiene che sia una combinazione di distensione meccanica e/o del contenuto del reflusso.
• Reflusso acido notturno. È estremamente comune ed è riscontrato fino all’80% dei pazienti che ricevono una terapia con PPI due volte al giorno. Uno studio ha dimostrato l’efficacia degli antagonisti dei recettori dell’istamina-2 (H2RA) durante la notte insieme a 20 mg di omeprazolo due volte al giorno nell’eliminarlo quasi completamente.
Tuttavia, un altro studio ha mostrato punteggi di gravità dei sintomi simili indipendentemente dal fatto che un paziente fosse trattato con ranitidina nonostante la riduzione del reflusso notturno. Attualmente non vi sono prove sufficienti che esso sia da solo una causa importante di GERD refrattario.
• Omessa malattia da reflusso gastroesofageo. Gli attuali test per la GERD presentano limitazioni e possono portare a una diagnosi mancata. Il test del catetere può essere scomodo e può limitare i modelli alimentari tipici dei pazienti, portando a modelli insoliti di reflusso acido e aumentando il rischio di risultati falsi negativi. Sebbene sia stato dimostrato che il monitoraggio ambulatoriale del pH riduce il disagio del paziente, sono stati riportati risultati falsi negativi fino al 30% dei casi.
• Sacca per acido. Una tasca acida si riferisce ad un accumulo postprandiale di forte acido gastrico vicino alla giunzione gastroesofagea che non si mescola con il cibo. Una sacca di acido può migrare nell’esofago subito dopo aver mangiato, causando possibili sintomi di reflusso. L’uso degli IPP può ridurre le dimensioni di questa sacca e aumentare il pH gastrico. Tuttavia, non è noto quanto la tasca acida contribuisca alla GERD refrattaria.
• Reflusso duodenogastroesofageo. Il reflusso duodenogastroesofageo (RDGE) si riferisce al reflusso del contenuto duodenale attraverso lo stomaco e nell’esofago. Gli acidi biliari possono svolgere un ruolo nella GERD refrattaria attraverso il reflusso debolmente acido o non acido. È stato dimostrato che le forme più gravi di GERD presentano sia contenuto di reflusso acido che biliare rispetto alle forme meno gravi.
> Disturbi funzionali
I disturbi funzionali gastrointestinali sono definiti come disturbi sintomatici senza un’eziologia organica evidente.
I criteri di Roma IV definiscono il pirosi funzionale come dolore retrosternale episodico per almeno 3 mesi senza evidenza di reflusso o disturbo della motilità sottostante, come dimostrato dall’esame endoscopico superiore e pH normale, con un’associazione negativa tra sintomi ed eventi di reflusso. Si stima che circa il 60% dei pazienti classificati come affetti da GERD refrattario si qualificherebbero come affetti da pirosi funzionale.
Il meccanismo alla base del bruciore di stomaco funzionale non è completamente compreso, ma si ritiene che sia correlato in parte all’ipersensibilità al reflusso . Questa ipersensibilità è definita come un’aumentata sensibilità esofagea a vari stimoli chimici, meccanici, elettrici e termici, che possono essere correlati alla sensibilizzazione del sistema nervoso enterico agli acidi attraverso spazi intracellulari dilatati.
È stato dimostrato che i pazienti con GERD refrattario hanno una maggiore sensibilità al dolore sia alla stimolazione meccanica che elettrica. Entrambi sono amplificati dallo stress psicologico. Uno stress significativo durante la vita prevedeva un aumento della gravità e dei sintomi complessivi del bruciore di stomaco.
> Diagnosi alternative non correlate alla malattia da reflusso gastroesofageo
Esistono diverse condizioni non GERD che dovrebbero essere prese in considerazione per un paziente con sintomi refrattari agli inibitori della pompa protonica, tra cui la sindrome di Zollinger-Ellison, le condizioni autoimmuni della pelle e l’esofagite indotta dalla pillola. Meritano particolare attenzione i seguenti disturbi che possono causare bruciore di stomaco e/o rigurgito.
• Esofagite eosinofila.
L’esofagite eosinofila (EE) è un’importante considerazione clinica in qualsiasi paziente con GERD refrattario.
Sebbene la GERD sia una potenziale eziologia e l’uso di PPI possa migliorare l’EE, è probabile che esista anche una componente allergenica o allergenica alimentare mediata dal rilascio di citochine da parte delle cellule Th2.
La diagnosi viene effettuata con una biopsia, che rivela più di 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento. Differenziare questa condizione dalla GERD può essere difficile, poiché condividono la sintomatologia, entrambi possono essere associati a eosinofilia ed entrambi possono rispondere alla terapia con PPI. Data l’aumentata incidenza di EoE, l’ American College of Gastroenterology attualmente raccomanda l’endoscopia con biopsia esofagea per tutti i pazienti con GERD refrattario per escludere l’EoE.
• Acalasia . L’acalasia è una rara malattia della motilità esofagea caratterizzata da aperistalsi, ipertensione dello sfintere esofageo inferiore e incapacità dello sfintere esofageo inferiore di rilassarsi.
Il paziente lamenta spesso disfagia ai solidi e ai liquidi, rigurgito e talvolta bruciore di stomaco. Alcuni pazienti riferiscono solo sintomi di bruciore di stomaco refrattario alla terapia con PPI, in cui il bruciore di stomaco è in realtà costituito da cibo e liquidi trattenuti sopra lo sfintere esofageo inferiore. Questa diagnosi può essere fatta con l’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore e può essere confermata dalla manometria esofagea.
• Gastroparesi . La gastroparesi è caratterizzata da un ritardo nello svuotamento gastrico nell’intestino tenue che porta ad un aumento del reflusso. I sintomi includono tipicamente dolore epigastrico, sazietà precoce, gonfiore postprandiale e nausea.
Uno studio ha rivelato che i pazienti con GERD refrattario con esofagite erosiva avevano maggiori probabilità di ritardare lo svuotamento gastrico rispetto ai pazienti con esofagite erosiva ma senza sintomi.
| Valutazione |
Se si verificano sintomi premonitori (disfagia, perdita di peso, anemia da carenza di ferro, sanguinamento), l’ American College of Gastroenterology raccomanda che questi pazienti vengano prima sottoposti a un’endoscopia superiore per escludere, tra gli altri, l’esofago di Barrett, la stenosi e le neoplasie maligne. altre condizioni.
Quando un paziente presenta sintomi tipici di GERD come bruciore di stomaco e reflusso senza sintomi allarmanti, è ragionevole iniziare empiricamente il trattamento con PPI a dose singola al mattino prima di colazione.
I medici dovrebbero anche cercare modifiche nello stile di vita dei loro pazienti per perdere peso, smettere di fumare, sollevare la testata del letto ed evitare la posizione di decubito laterale destro. Se questi interventi falliscono, è importante verificare la compliance del paziente alla terapia con PPI e garantire un tempismo appropriato per la somministrazione di PPI.
Se questi interventi continuano a fallire, i pazienti devono iniziare una terapia con PPI due volte al giorno. Se i pazienti rimangono sintomatici dopo 8 settimane, verrebbero classificati come affetti da GERD refrattario e dovrebbero procedere con test diagnostici con endoscopia.
> Endoscopia digestiva superiore
L’endoscopia consente la visualizzazione per determinare la presenza di esofagite, il che aiuta il medico nella diagnosi differenziale. Permette anche l’esclusione di altri disturbi. Un attento trattamento iniziale consente un approccio diagnostico appropriato per il paziente con GERD refrattario.
In assenza di esofagite evidente, le biopsie dell’esofago possono essere utili, soprattutto quando è presente una concomitante disfagia per aiutare a escludere l’esofago di Barrett, il lichen planus o l’EoE. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata ad un’ernia iatale e ad un eventuale sfintere esofageo inferiore rugoso durante l’endoscopia per valutare acalasia o possibile dismotilità. Valutare lo stomaco per il cibo conservato può anche aiutare a identificare il potenziale di gastroparesi.
> Prova di reflusso
Quando viene segnalato bruciore di stomaco o rigurgito senza esofagite evidente all’endoscopia e sintomi persistenti nonostante la terapia con PPI, è necessario completare il test del pH per determinare il ruolo del reflusso acido.
Sia che si utilizzi un test del pH con catetere o un test del pH wireless posizionato durante l’endoscopia, il test del pH deve essere eseguito senza farmaci antireflusso per valutare lo stato nativo della produzione di acido gastrico.
Quando è possibile, è preferibile la capsula pH wireless in quanto offre da 48 a 96 ore di monitoraggio del pH con una proposta di riduzione del catetere transnasale che può limitare le abitudini alimentari e le attività, il che può portare a una diagnosi mancata.
> Test impedenza-pH
Per i pazienti con GERD noto da precedente endoscopia o test del pH con sintomi ricorrenti, deve essere preso in considerazione il test del pH con impedenza intraluminale multicanale (MII) per valutare il ruolo del contenuto debolmente acido o non acido.
Data la diagnosi consolidata di GERD, questi test dovrebbero essere completati con la terapia con PPI per determinare il ruolo del reflusso acuto. Dei pazienti sottoposti al test MII, il 25% avrà un SI o SAP positivo per reflusso non acido, innescando il GERD refrattario. Per i pazienti con manifestazioni extraesofagee, è stato riscontrato che la presenza di bruciore di stomaco, asma e un indice di massa corporea superiore a 25 hanno un’alta probabilità di reflusso e a questi pazienti è stato consigliato di sottoporsi al test MII durante la terapia.
> Manometria esofagea ad alta risoluzione
Sebbene non sia un test di prima linea per la GERD refrattaria, la manometria esofagea ad alta risoluzione ha un ruolo nel definire i sintomi della GERD, tra cui l’acalasia, la sindrome da ruminazione e l’eruttazione sopragastrica. Il bruciore di stomaco si osserva fino al 35% dei pazienti con acalasia e dovrebbe quindi avere un posto di rilievo nella diagnosi differenziale della possibile eziologia del GERD refrattario.
> Test di svuotamento gastrico
Per i pazienti con sospetta gastroparesi, deve essere eseguito un test di svuotamento gastrico per confermare questa diagnosi. Se confermato, è improbabile che l’aumento della dose di PPI sia utile, ma modifiche dietetiche e possibili procinetici possono aiutare a migliorare la motilità gastrica, che può ridurre i sintomi da reflusso.
| Terapia medica per risposta parziale all’inibitore della pompa protonica |
> Inibitori della pompa protonica
Per i pazienti con endoscopia, test del pH o test di impedenza anormali compatibili con il reflusso come eziologia dei sintomi, gli IPP rappresentano il pilastro della terapia. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con un possibile isoenzima CYP2C19 che porta ad un metabolismo rapido. Sebbene questo test non sia attualmente economicamente vantaggioso, una strategia consiste nell’utilizzare farmaci che non vengono metabolizzati esclusivamente dal CYP2C19 (ad esempio rabeprazolo o esomeprazolo). Per i pazienti con risposta parziale alla terapia con PPI, il passaggio agli IPP indipendenti dal CYP2C19 è un passo ragionevole.
> Antagonisti dei recettori dell’istamina-2
Gli H2RA possono essere somministrati ai pazienti che rispondono agli IPP e presentano sintomi notturni. Data la loro efficacia nonostante l’assunzione di cibo, gli H2RA rappresentano un’opzione per ridurre i sintomi notturni.
> Antiacidi con alginato
Gli antiacidi alginati agiscono formando una barriera meccanica tra il contenuto gastrico e lo sfintere esofageo inferiore quando esposti all’acido gastrico. Grazie a questa capacità di formare una barriera, gli antiacidi alginati hanno trovato utilità nel controllo del bruciore di stomaco e del rigurgito postprandiali. Per i pazienti con risposta parziale agli IPP, l’aggiunta di antiacidi con alginato costituisce un utile complemento.
> Neuromodulatori
Per i pazienti con ipersensibilità al reflusso o bruciore di stomaco funzionale, i farmaci volti a ridurre le vie di elaborazione del dolore nel sistema nervoso centrale possono aiutare con questi sintomi refrattari.
Sia gli antidepressivi triciclici che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono diminuire la sensibilità esofagea. In uno studio che ha confrontato placebo, fluoxetina e omeprazolo per la GERD refrattaria, la fluoxetina ha ridotto l’incidenza del bruciore di stomaco rispetto al placebo o all’omeprazolo.
| Terapia endoscopica per la malattia da reflusso gastroesofageo refrattaria |
> Fundoplicatio transorale senza incisione (TIF)
Come metodo per avvolgere endoscopicamente parte del fondo attorno alla giunzione gastroesofagea, il TIF è diventato il metodo endoscopico più studiato. Nello studio TEMPO, il TIF è risultato superiore alla terapia con PPI ad alte dosi in 60 pazienti definiti come rispondenti parziali alla terapia con PPI seguiti a 6 mesi per l’esito primario di miglioramento del rigurgito.
> Ablazione con radiofrequenza
I dati provenienti da serie di casi hanno mostrato un miglioramento dei sintomi nei pazienti con GERD refrattario. In un’analisi prospettica, è stata eseguita l’erogazione di energia a radiofrequenza e l’esito primario ha mostrato la normalizzazione della qualità della vita correlata alla salute da GERD nel 70% o più dei pazienti a 10 anni.
Questi risultati sono limitati dalla mancanza di dati controllati e dalla mancanza di prove fisiologiche sui cambiamenti nel reflusso. Attualmente, non ci sono prove sufficienti per sostenere l’ablazione con radiofrequenza nei pazienti con GERD refrattario. Sono necessari ulteriori studi per determinare il suo ruolo nel trattamento e l’efficacia a lungo termine.
| Terapia chirurgica per la risposta parziale all’inibitore della pompa protonica |
> Fundoplicatio laparoscopico
La fundoplicatio di Nissen è uno strumento importante nella gestione dei sintomi tipici della GERD che rispondono alla terapia con PPI. I predittori della risposta agli interventi chirurgici antireflusso includono un miglioramento dei sintomi di almeno il 50% con la terapia PPI, l’aderenza ai farmaci antireflusso, la presenza di sintomi tipici della GERD e risultati oggettivi di reflusso acido.
La scarsa risposta al trattamento con PPI è un fattore di rischio indipendente per la mancata risposta alla chirurgia antireflusso. Senza i parametri di risposta sopra menzionati, si dovrebbe prestare attenzione nella selezione dei pazienti con GERD refrattario per la chirurgia antireflusso.
In un recente studio multicentrico, randomizzato e controllato, i pazienti con GERD refrattario indotto da reflusso sono stati randomizzati in 3 bracci. La fundoplicatio laparoscopica più omeprazolo (67%) è risultata superiore (come misurato dalla scala della qualità di vita correlata al GERD) al trattamento medico attivo con baclofene più omeprazolo (28%) e omeprazolo da solo (12%).
> Aumento dello sfintere magnetico
Gli interventi chirurgici antireflusso minimamente invasivi hanno offerto nuove modalità per la terapia antireflusso, compreso l’aumento magnetico dello sfintere, che viene posizionato attorno allo sfintere esofageo inferiore e consente il passaggio del bolo e la capacità di eruttare come vantaggio rispetto alla fundoplicatio chirurgica.
I limiti del suo uso diffuso nella GERD refrattaria includono la mancanza di dati prospettici o randomizzati e la mancanza di potere statistico per un risultato primario di miglioramento dei dati fisiologici, non solo dei risultati riportati dai pazienti.
| Riepilogo |
Il GERD refrattario è un disturbo comune riscontrato sia nelle cliniche di assistenza primaria che in quelle di gastroenterologia. Quando si manifestano i sintomi, un’anamnesi completa può aiutare a determinare i sintomi d’allarme che richiedono l’endoscopia, una patologia non GERD o una malattia esofagea funzionale.
Quando i sintomi sono persistenti, vengono solitamente eseguiti test invasivi per valutare segni oggettivi di reflusso ed escludere eziologie non GERD di rigurgito o sintomi di bruciore di stomaco.
Per valutare il reflusso o il contenuto debolmente acido o non acido, si dovrebbe prendere in considerazione l’analisi dei parametri di reflusso utilizzando il tradizionale test del pH o il test MII. Con sintomi predittivi di risposta parziale alla terapia con PPI, risultati oggettivi di reflusso, possibile ernia iatale meccanica e compliance ai farmaci, la fundoplicatio chirurgica ha un ruolo nella gestione del reflusso patologico con risultati oggettivi. La chirurgia mini-invasiva e le opzioni endoscopiche non hanno ancora dimostrato la gestione a lungo termine dei parametri pH.
È importante sottolineare che la schiacciante prevalenza di disturbi funzionali dell’esofago con GERD non deve essere sottovalutata e, in queste situazioni, la terapia mirata alla neuromodulazione, così come la terapia comportamentale, ha maggiori probabilità di avere efficacia a lungo termine ed evitare la necessità di interventi chirurgici non necessari. o un aumento dei farmaci antireflusso.
