Il cancro gastrico è la terza causa di morte per cancro e il quinto tumore più comune al mondo [1]. In tutto il mondo, ogni anno vengono diagnosticati circa 1 milione di nuovi casi di cancro gastrico [2].
La sopravvivenza complessiva a 5 anni per il cancro gastrico resecabile è di circa il 20-30% in tutto il mondo.
Tuttavia, un tasso di sopravvivenza del 70% è stato raggiunto in Giappone e in altri paesi dell’Est, dove l’elevata incidenza della malattia viene gestita con programmi di screening per individuare i tumori in uno stadio precoce e i pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico. radicale nei centri con un elevato volume di casi [3].
Negli ultimi vent’anni si sono verificati cambiamenti significativi nella gestione dei pazienti affetti da cancro gastrico. Il trattamento neoadiuvante è sempre più utilizzato e in alcuni paesi è attualmente il gold standard per i pazienti con malattia localmente avanzata [3,4].
La dissezione chirurgica standardizzata e l’aderenza ai principi oncologici, anche quando vengono utilizzate tecniche minimamente invasive, sono importanti per ottenere buoni tassi di sopravvivenza [5-8]. Vi è inoltre un crescente apprezzamento per il miglioramento del percorso complessivo del paziente, che comprende la preabilitazione prima dell’intervento chirurgico e il miglioramento dei percorsi di recupero nell’immediato periodo postoperatorio [9].
Comprendere l’impatto dell’intervento e identificare le aree in cui sono stati compiuti piccoli progressi è fondamentale per determinare quali componenti del trattamento necessitano di ulteriore guida per cercare di migliorare i risultati.
Questo studio valuta i risultati dopo la resezione gastrica negli ultimi 30 anni in un unico centro di cura ad alto volume nel Regno Unito. Sono stati evidenziati i principali cambiamenti alla strategia di gestione e il loro potenziale impatto, insieme alle aree in cui sono stati compiuti pochi progressi. Lo scopo era quello di aiutare a identificare quali aree potenziali potrebbero prestarsi a ulteriori miglioramenti e identificare le aree di ricerca su cui concentrarsi per contribuire a migliorare i risultati.
| Metodi |
> Popolazione dei pazienti
Sono stati inclusi pazienti consecutivi trattati per adenocarcinoma dello stomaco tra gennaio 1989 e dicembre 2018, presso la Northern Oesophagogastric Unite, Newcastle upon Tyne . I pazienti sono stati discussi in un incontro multidisciplinare e successivamente hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante, seguita da un intervento chirurgico (gastrectomia totale o subtotale) o sono stati sottoposti a intervento chirurgico come gestione curativa iniziale. I pazienti sono stati identificati da un database gestito contemporaneamente.
> Stadiazione del pretrattamento
Tutti i pazienti sono stati stadiati secondo protocolli standardizzati, inclusa l’endoscopia con biopsia del campione e la tomografia computerizzata (CT) toracoaddominale. Durante il periodo di tempo di questo studio, la tomografia a emissione di positroni e la TC si sono evolute fino a diventare una componente necessaria nei pazienti considerati per un trattamento radicale (curativo) e l’ecografia endoscopica è stata utilizzata selettivamente.
La laparoscopia di stadiazione con lavaggi citologici è stata utilizzata nei potenziali casi di malattia localmente avanzata. Nei pazienti con tumore maligno localmente avanzato, diagnosticato istologicamente, resecabile, senza metastasi (cT1N+ o cT3+N0-3), la chemioterapia perioperatoria seguita da intervento chirurgico era l’opzione di trattamento primaria dopo l’integrazione dello studio MAGIC (Medical Research Council Adjuvant). Chemioterapia infusionale gastrica ) [10]. Sono stati esclusi i pazienti con istologia diversa dall’adenocarcinoma e quelli con malattia metastatica al momento dell’intervento.
> Trattamento
Nel presente studio sono stati utilizzati regimi neoadiuvanti multipli, determinati dallo standard di cura e dal reclutamento negli studi clinici al momento del trattamento, con pazienti trattati all’inizio del periodo di studio sottoposti a intervento chirurgico in modalità singola. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con cancro localmente avanzato hanno ricevuto chemioterapia secondo il regime dello studio MAGIC. La gastrectomia totale o subtotale con dissezione del linfonodo D2 è stata eseguita entro 4-8 settimane dal completamento della terapia neoadiuvante, utilizzando un approccio aperto.
> Tecnica chirurgica
Le resezioni sono state eseguite utilizzando un approccio aperto standardizzato con linfoadenectomia radicale D2 in blocco [11]. I tumori prossimali e i pazienti con diagnosi di linite plastica sono stati trattati con gastrectomia totale. I pazienti con tumore distale per il quale era possibile raggiungere una distanza adeguata (>5 cm) sono stati sottoposti a gastrectomia subtotale.
L’approccio standardizzato è stato impiegato durante tutto il periodo di tempo, con una bursectomia quando possibile e una dissezione linfonodale in blocco. Per la gastrectomia totale, è stata eseguita di routine un’anastomosi esofagodigiunale utilizzando una suturatrice circolare, con una ricostruzione Roux-en-Y, in modo retrocolico. È stato creato un ramo di Roux di 45 cm con un’anastomosi digiuno-digiunale su 2 piani continui.
La gastrectomia subtotale con linfoadenectomia D2 è stata eseguita in modo simile. Tuttavia lo stomaco veniva tagliato con un apparecchio meccanico, lasciando un piccolo residuo irrigato da 2 o 3 corti vasi. È stato preparato il ramo di Roux come già accennato ed è stata eseguita una gastrodigiunostomia termino-laterale manuale, come una valvola Hoffmeister, su 2 piani.
> Anatomia patologica e stadiazione
Il referto istopatologico è stato effettuato da patologi specialisti gastrointestinali, utilizzando un proforma standardizzato. Ciò era in linea con le linee guida prodotte dal Royal College of Pathologists , che includono tipo e differenziazione del tumore, profondità di infiltrazione e regressione del tumore [12,13].
Sono stati registrati il numero totale di linfonodi in ciascuna sede e le metastasi linfonodali insieme alla presenza di invasione extracapsulare, linfatica, venosa e perineurale. I gruppi linfonodali sono stati sezionati dal campione dal chirurgo in azione e analizzati separatamente dal patologo [14]. Lo stadio patologico è stato determinato utilizzando il sistema di stadiazione TNM dell’American Joint Committee on Cancer , 8a edizione, applicato retrospettivamente ai campioni di cui sopra [15].
> Follow-up e definizione di recidiva
I pazienti sono stati seguiti fino alla morte o per 10 anni. I pazienti sono stati visitati a intervalli di 3-6 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi per altri 2 anni e poi ogni anno. La recidiva della malattia è stata basata su basi cliniche e confermata endoscopicamente o radiologicamente. Il follow-up minimo utilizzato per la sopravvivenza a lungo termine è stato di 36 mesi.
> Complicazioni
Le complicazioni sono state registrate contemporaneamente. La presenza di complicanze è stata definita come precedentemente [16]. Oltre a registrare l’insorgenza di complicanze, queste sono state anche classificate in base alla gravità, utilizzando i punteggi Accordion [17] e Clavien-Dindo [18].
Analisi statistica
Le variabili categoriali sono state confrontate utilizzando il test c2. I dati distribuiti in modo non normale sono stati analizzati con il test U di Mann-Whitney. La sopravvivenza è stata stimata utilizzando le curve di Kaplan-Meier e confrontata utilizzando il test dei ranghi logaritmici. Le analisi multivariabili hanno utilizzato i modelli dei rischi proporzionali di Cox.
È stato effettuato anche il confronto dei risultati tra periodi di 5 anni (1989-1993, 1994-1998, 1999-2003, 2004-2008, 2009-2013 e 2014-2018), anche se per una sopravvivenza prolungata i pazienti sono stati analizzati solo fino al 2017, per fornire un follow-up minimo di 36 mesi per i sopravvissuti. L’analisi dei dati è stata eseguita con il programma R Foundation Statistical (R 3.2.2) con TableOne, ggplot2, Hmisc, Marchit e pacchetti di sopravvivenza (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), come precedentemente riportato [19].
| Risultati |
> Dati demografici di base
Tra il 1989 e il 2018, 1.162 pazienti sono stati sottoposti a gastrectomia per cancro gastrico. L’età media dell’intera coorte era di 71 anni (intervallo interquartile [IQR]: 63-76) e 763 pazienti (66%) erano uomini. La sopravvivenza mediana complessiva per l’intera coorte è stata di 32 mesi (IQR: 14-77). La maggior parte dei pazienti è stata sottoposta a gastrectomia subtotale (54%; n = 623 pazienti).
> Presentazione del paziente
Durante quel periodo di 30 anni, si è verificato un aumento del numero di pazienti sottoposti a gastrectomia in ciascun periodo di 5 anni.
Durante il periodo di studio la presenza dei sintomi è cambiata, con un calo significativo nel numero di pazienti con perdita di peso, dal 71% inizialmente, al 45% ( P = 0,001) nel periodo finale; Ciò era correlato con un piccolo aumento dell’indice di massa corporea (BMI), da 25 kg/m2 a 26 kg/m2 ( P < 0,001), e pochi pazienti presentavano anoressia, rispetto al 42% nella coorte di base. del periodo, fino al 5% ( P < 0,001).
La presentazione più comune per i pazienti nella coorte più recente è stata il disagio epigastrico, che il 67% ha riportato come sintomo, rispetto al 7%-12% nelle prime 2 coorti ( P < 0,001). La presentazione dei pazienti con rigurgito e odinofagia è diminuita costantemente nel corso degli anni dello studio, dal 38% al 27% ( P = 0,002) e dall’8% al 2% ( P = 0,001).
> Cambiamenti di stadio alla presentazione e all’intervento chirurgico.
Coloro che sono stati sottoposti a intervento chirurgico erano sempre più in uno stadio clinico avanzato (stadio III), con l’11% dei pazienti nella coorte più precoce che presentavano una malattia in stadio III, rispetto al 56% nella coorte finale ( P < 0,001). Si è verificato un cambiamento significativo negli interventi chirurgici eseguiti con oltre il 70% dei pazienti nella coorte iniziale sottoposti a gastrectomia totale, rispetto a circa il 40% negli ultimi anni.
> Cambiamenti nell’anatomia patologica
Il raccolto medio di linfonodi era significativamente più basso nelle prime 2 coorti (19 e 25 nodi, rispettivamente), rispetto alle coorti successive (28-35; P < 0,001); I tassi di resezione longitudinale R1 erano significativamente ridotti dal 21% al 6% ( P = 0,002).
> Risultati dei pazienti
La sopravvivenza globale è migliorata oltre i 30 anni studiati. La sopravvivenza mediana è aumentata tra ciascuna coorte da 28,3 mesi nella prima a 53 mesi nella coorte finale ( P < 0,001). Nel complesso, si è verificato un miglioramento costante della sopravvivenza per fase in ciascun periodo di tempo.
Il tasso complessivo di complicanze è stato del 42%, con una diminuzione significativa dal 54% al 35% ( P = 0,006). Si è verificata anche una diminuzione significativa del tasso di complicanze maggiori, dal 16% al 4% ( P < 0,001).
Le complicanze più comuni sono state quelle polmonari, seguite da complicazioni cardiache, infezioni del sito chirurgico e perdite anastomotiche. Si è verificata una significativa diminuzione delle complicanze polmonari e cardiache. Ciò è stato accompagnato da un calo della mortalità durante il ricovero ed entro 30 giorni, dall’8% all’1% tra la prima e l’ultima coorte ( P < 0,001).
| Discussione |
Questo studio fornisce una visione unica dei cambiamenti nella presentazione, nel trattamento e negli esiti del cancro gastrico in un periodo di 30 anni. Allo stesso modo, fornisce un follow-up di 10 anni, che non è stato precedentemente riportato nel campo del cancro gastrico nella popolazione occidentale.
I risultati presentati dimostrano un aumento significativo della sopravvivenza a 5 anni nel periodo di studio.
Nel complesso, la sopravvivenza mediana è stata di 32 mesi; Tuttavia, nell’ultima coorte, ben oltre il 50% dei pazienti era vivo a 5 anni, rispetto a meno del 25% nelle prime 2 coorti.
Inoltre, si è verificato un miglioramento degli esiti a breve termine, con un calo significativo della durata della degenza dei pazienti, con una durata mediana della degenza nell’ultima coorte pari a 8 giorni, che corrisponde all’istituzione del percorso di recupero migliorato, e ad un miglioramento dei risultati a breve termine. calo della mortalità durante il ricovero, dal 4% all’1% nell’ultimo periodo.
Inoltre, si è verificato un calo del tasso di complicanze che potrebbe aver contribuito alla durata del ricovero. Complessivamente le complicanze sono scese dal 42% al 35%, ma, cosa ancora più importante, il tasso di complicanze “significative” (grado 3 Clavien-Dindo o superiore) è sceso dal 16% al 4% nell’ultima coorte, che si confronta favorevolmente con un recente ampio campione nazionale. studio nei Paesi Bassi [20,21]. Queste complicazioni più gravi hanno maggiori probabilità di incidere sulla durata della degenza del paziente e potenzialmente sulla qualità della vita postoperatoria.
Ci sono diversi fattori che potrebbero aver contribuito al miglioramento dei risultati, anche se è impossibile stabilire un rapporto diretto di causa-effetto.
L’integrazione di un percorso standardizzato di recupero potenziato potrebbe essere servita a garantire una cura uniforme per i pazienti, con un regime analgesico standardizzato (che ha rinunciato all’epidurale e ora favorisce cateteri a guaina rettale e analgesia controllata dal paziente, nonché diamorfina intratecale in induzione) [ 22,23], mobilitazione precoce e approccio uniforme alla nutrizione. Questo regime analgesico multimodale, senza epidurale, riduce l’incidenza dell’ipotensione, che può limitare la capacità di mobilizzazione dei pazienti, e può aver contribuito alla riduzione delle complicanze polmonari.
Nonostante la diminuzione delle complicanze, si è registrato un aumento nel trattamento dei pazienti con uno stato fisico iniziale peggiore, come indicato dall’American Society of Anesthesiologist (ASA), utilizzata come surrogato di tale misurazione. Altri parametri del paziente che potrebbero aver contribuito agli esiti a breve termine includono BMI, abitudine al fumo e assunzione di alcol.
Per quanto riguarda il BMI, si è verificato un aumento minimo del BMI mediano dei pazienti durante il periodo di studio, da 25 a 26. Forse più notevole è stata la percentuale di fumatori attuali (definiti come fumatori entro 6 settimane dall’intervento chirurgico). La percentuale è scesa drasticamente dal 38% al 20%, e anche la percentuale di chi non ha mai fumato è aumentata in modo simile. Ciò avrebbe potuto essere un contributo importante nel migliorare il recupero postoperatorio dei pazienti.
Il miglioramento della sopravvivenza potrebbe non essere inaspettato, dato che la chemioterapia perioperatoria è diventata lo standard di cura per i pazienti con malattia localmente avanzata da quando è stato pubblicato lo studio MAGIC [10].
Sebbene tale studio abbia dimostrato un miglioramento del 13% nella sopravvivenza a 5 anni associata all’uso perioperatorio della chemioterapia, i risultati del presente studio hanno quasi raddoppiato la sopravvivenza nell’era del trattamento perioperatorio.
Tuttavia, è probabile che la chemioterapia perioperatoria rappresenti solo una piccola percentuale dei miglioramenti osservati, con una mortalità inferiore (dall’8% all’1% nelle coorti recenti) e una minore morbilità, sebbene sia stato dimostrato che porta a esiti peggiori. lungo termine. [24,25].
Inoltre, i miglioramenti nella stadiazione dei pazienti, con il miglioramento dell’imaging trasversale e della laparoscopia per diagnosticare la malattia metastatica occulta, potrebbero aver contribuito a una migliore selezione dei pazienti e all’ottimizzazione del trattamento.
Non è possibile identificare l’impatto dei cambiamenti individuali sul miglioramento di questi risultati, ma è probabile che sia multifattoriale, con una tecnica chirurgica standardizzata utilizzata da tutti i chirurghi [11], un team esperto coinvolto nella stadiazione e nella gestione postoperatoria dei i pazienti e, più recentemente, un percorso di recupero potenziato e multiforme, che adotta un approccio olistico alla cura del paziente.
Questo studio ha anche dimostrato un cambiamento nella presenza di sintomi nell’arco di 30 anni. Si è osservata una tendenza continua verso un minor numero di pazienti che presentavano perdita di peso e anoressia e un numero maggiore di pazienti con disagio e dolore addominale. Questi cambiamenti possono corrispondere ad un maggiore accesso all’endoscopia, consentendo l’indagine di sintomi che potrebbero essere stati precedentemente ignorati [26].
In effetti, nelle coorti successive c’erano più pazienti con malattia in stadio 0 e 1, anche se parte di ciò potrebbe essere dovuto all’impatto del downstaging del trattamento neoadiuvante sui pazienti, parte di ciò potrebbe essere dovuto a rinvii alle cure primarie basati su sintomi che potrebbero sono stati precedentemente ignorati.
È inoltre da notare che si è verificato un cambiamento significativo negli interventi eseguiti, con la gastrectomia totale che rappresentava circa il 70% dei primi interventi, che scendeva a circa il 40% nelle coorti successive. Ciò contrasta con quanto precedentemente documentato, con una tendenza verso tumori più prossimali e giunzionali [27].
Sebbene alcuni tumori prossimali siano associati all’obesità, che non è cambiata in modo significativo nel corso del periodo di tempo, e con indici sociodemografici più elevati, tale tendenza è forse più probabilmente dovuta a un’etica intrinseca nel dipartimento di trattare i tumori prossimali. unione mediante esofagectomia, che non sono stati inclusi in questo studio.
La più grande carenza di questo studio è che i dati derivano da un singolo centro sanitario, quindi rimane la questione se questi risultati siano trasferibili a popolazioni più ampie. Le procedure chirurgiche sono state eseguite da un piccolo gruppo di 12 chirurghi, con un approccio standardizzato, durante i 30 anni dello studio. Inoltre, i pazienti sono stati curati in una stanza specializzata in patologia esofagogastrica. Tutto ciò contribuisce a dimostrare gli ottimi risultati che si possono ottenere.
Inoltre, la tecnica chirurgica non è cambiata nel corso del periodo, il che aiuta a dimostrare l’impatto degli altri interventi che si sono succeduti nel tempo e la necessità di riflettere costantemente su come migliorare la gestione del paziente.
L’intervento più recente è stato l’implementazione di un programma di preabilitazione per tutti i pazienti sottoposti a chirurgia esofagogastrica, consentendo loro di rimanere in forma durante la chemioterapia neoadiuvante [28]. È stato dimostrato che la preriabilitazione aiuta i pazienti a rimanere in forma [29] ed è stato istituito un approccio pragmatico accessibile a tutti i pazienti.
Ulteriori ricerche imminenti includono studi che valutano le strade per assistere la riabilitazione del paziente con alcune prove che un programma multidisciplinare può migliorare la capacità cardiopolmonare dopo l’intervento chirurgico [30]. Inoltre, questo studio non include dati sulle comorbilità dei pazienti, che potrebbero essere cambiate nel tempo.
Il punteggio ASA è stato utilizzato come indicatore surrogato dell’idoneità fisica e i risultati hanno indicato una percentuale maggiore con gradi ASA più alti negli ultimi anni. Ciò potrebbe suggerire una condizione fisica generale peggiore in questi pazienti; Tuttavia, altri fattori, come l’essere un fumatore al momento dell’intervento chirurgico, sono diminuiti in modo significativo e possono contribuire alla diminuzione delle complicanze polmonari. Allo stesso modo, non ci sono informazioni sulla qualità della vita dei pazienti dopo l’intervento chirurgico. Questo è un fattore importante dato il miglioramento della sopravvivenza e dovrebbe essere al centro della ricerca futura.
Il lavoro aggiuntivo per favorire la prognosi del paziente e la gestione è una considerazione importante. La classificazione TNM può potenzialmente includere marcatori istopatologici, come l’invasione perineurale e linfovascolare, che possono fornire una maggiore accuratezza prognostica e guidare i medici su come il paziente dovrebbe essere seguito [31-33].
La capacità di identificare i biomarcatori, che aiutano nella prognosi e aiutano a guidare le decisioni riguardanti l’uso del trattamento neoadiuvante, necessita di ulteriori indagini, dato il noto effetto deleterio del trattamento neoadiuvante sulla fitness [34] e l’uso routinario dei biomarcatori. , come la presenza di instabilità dei microsatelliti, possono influenzare il percorso del paziente, in particolare l’uso della chemioterapia perioperatoria [35].
È necessario valutare ulteriori ricerche sul supporto nutrizionale dei pazienti sottoposti a gastrectomia. Sebbene un precedente studio randomizzato e controllato condotto dallo stesso centro sanitario non abbia mostrato alcun beneficio con l’integrazione di acidi grassi omega-3 sugli esiti clinici [36], una meta-analisi più recente ha dimostrato che la nutrizione immunomodulante preoperatoria può abbreviare la degenza ospedaliera e ridurre le complicanze [36]. 37].
Un’attenta considerazione della nutrizione in tali pazienti può anche contribuire a migliorare i risultati a lungo termine, in particolare con il rischio associato di insufficienza pancreatica e di cattiva alimentazione a lungo termine [38,39].
In conclusione, ci sono stati notevoli progressi negli ultimi 30 anni in relazione sia agli esiti perioperatori che alla sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con cancro gastrico. Questo studio non esamina la qualità della vita dei pazienti, che deve essere affrontata.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a chirurgia a cielo aperto ed è possibile che il passaggio alla chirurgia laparoscopica possa migliorare questi risultati, con diversi studi recenti che suggeriscono risultati comparabili a lungo termine [40-42] e la possibilità che la chirurgia robotica possa avere un profilo oncologico. ugualmente efficace [43]. Sebbene presso il centro degli autori non sia stata adottata la chirurgia laparoscopica, è stato recentemente avviato un programma robotico.
I chirurghi coinvolti hanno ritenuto che ciò possa conferire vantaggi con un’eccellente visualizzazione e una migliore abilità chirurgica. Ciò può potenzialmente fornire miglioramenti a lungo termine nella qualità della vita e persino aumentare la longevità del chirurgo. Tuttavia, è necessario prestare attenzione a non compromettere gli esiti oncologici nel tentativo di eseguire procedure minimamente invasive.
Anche i cambiamenti nella gestione dei tumori gastrici precoci verso la terapia endoscopica con risparmio d’organo possono richiedere ulteriori indagini, per stabilire se la dissezione endoscopica della sottomucosa presenta qualche vantaggio rispetto alla resezione endoscopica della mucosa e per determinare se il trattamento con la conservazione dell’organo è ottenibile nei tumori più avanzati [44 ].
Questo studio evidenzia che è possibile ottenere un miglioramento continuo dei risultati apportando modifiche al percorso del paziente. Esistono numerose aree per ulteriori ricerche, l’identificazione di coloro che trarranno maggiori benefici dal trattamento neoadiuvante, l’impatto della preabilitazione e un percorso riabilitativo per i pazienti dopo un miglioramento del recupero, che potrebbe contribuire a migliorare ulteriormente i risultati. risultati.
