L’incidenza del diabete di tipo 2 a esordio giovanile è aumentata parallelamente all’aumento del numero di bambini obesi negli Stati Uniti.1,2 Nel periodo dal 2002 al 2012, l’incidenza del diabete di tipo 2 è aumentata ciascuno del 4,8% anno.3
I processi patologici associati al diabete, compreso lo sviluppo della resistenza all’insulina e la compromissione della funzione delle cellule beta, progrediscono più rapidamente nel diabete di tipo 2 ad esordio giovanile rispetto al diabete ad esordio in età adulta. Questi fattori determinano un controllo glicemico peggiore e un rischio più elevato di complicanze legate al diabete.1,4-7
Il SEARCH Diabetes in Youth Registry Study e uno studio di registro nella provincia canadese di Manitoba hanno mostrato una maggiore prevalenza di malattia renale diabetica, ipertensione, malattia della retina e malattia dei nervi periferici tra i giovani con diabete di tipo 2 rispetto a quelli con diabete di tipo 1.4 ,8
Entrambi gli studi erano trasversali; lo studio SEARCH ha riportato diagnosi post hoc e lo studio canadese ha identificato i risultati in un database amministrativo. Inoltre, il peso delle complicanze all’età di 21 anni nella coorte dello studio SEARCH è stato stimato utilizzando un modello.
Dopo il calcolo di un tasso di mortalità standardizzato, i dati dell’Australian National Death Index e dell’Australian National Diabetes Services Scheme hanno mostrato una relazione inversa tra l’età di insorgenza del diabete di tipo 2 e il rischio di malattia a lungo termine. rene terminale.1,9
La mancanza di dati longitudinali prospettici ha messo a dura prova lo sviluppo di linee guida basate sull’evidenza per la prevenzione e il trattamento delle complicanze nel diabete di tipo 2 a esordio giovanile.
Gli autori ipotizzano che il follow-up longitudinale dei partecipanti allo studio clinico Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Young People (TODAY) mostrerebbe un rapido accumulo di complicanze legate al diabete, compreso lo sviluppo di danni agli organi terminali potenzialmente letali. .
Presentano qui l’incidenza generale e il raggruppamento delle complicanze. Le analisi successive forniranno un’esplorazione più approfondita dei fattori di rischio, dei trattamenti e delle associazioni per ciascuna complicanza.
| Metodi |
> Progettazione dello studio clinico
L’analisi dell’esito primario dello studio clinico TODAY e del protocollo erano stati pubblicati in precedenza.10 In sintesi, 699 partecipanti sono stati arruolati in 15 centri negli Stati Uniti dal 2004 al 2009.
I partecipanti avevano un’età compresa tra 10 e 17 anni e avevano una durata del diabete di tipo 2 (definito secondo i criteri dell’American Diabetes Association 200210) inferiore a 2 anni, un indice di massa corporea (BMI [peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell’altezza in metri ]) uguale o superiore all’85° percentile, un livello di peptide C a digiuno superiore a 0,6 ng per millilitro e un test anticorpale pancreatico negativo.
I partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale a ricevere metformina in monoterapia, metformina più rosiglitazone o metformina più un intervento intensivo sullo stile di vita. I partecipanti sono stati seguiti per una media di 3,9 anni (intervallo da 2 a 6,5).
Un totale di 319 partecipanti (45,6%) presentavano una mancanza di controllo glicemico (esito primario): il 51,7% dei partecipanti che avevano ricevuto metformina da sola, il 38,6% di quelli che avevano ricevuto metformina più rosiglitazone e il 46,6% di quelli che avevano ricevuto metformina più rosiglitazone. % di coloro che hanno ricevuto metformina più un intervento sullo stile di vita.10 I dati sugli eventi avversi verificatisi durante lo studio erano stati precedentemente pubblicati.10
| Disegno dello studio di follow-up |
Nel 2011, hanno arruolato 572 partecipanti (81,8%) dello studio TODAY nello studio di follow-up TODAY2, che è stato condotto in due fasi. Nella prima fase (da marzo 2011 a febbraio 2014), i partecipanti hanno ricevuto tutte le cure per il diabete dello studio e sono stati trattati con metformina con o senza insulina per mantenere il controllo glicemico; I dati sugli eventi avversi sono stati raccolti nello stesso modo dello studio TODAY.
Da marzo 2014 a gennaio 2020, un totale di 518 partecipanti sono stati trasferiti alla seconda fase osservativa dello studio; Sono state effettuate visite di studio annuali, ma il monitoraggio medico è stato effettuato dagli operatori sanitari dei partecipanti.
Poiché lo studio non offriva alcun trattamento o intervento in questa fase, sono stati valutati solo gli eventi avversi legati alle procedure dello studio. Le due fasi dello studio hanno fornito una durata media combinata di follow-up di 10,2 anni. I partecipanti che avevano un risultato positivo al test genetico per l’insorgenza del diabete giovanile sono stati esclusi da tutte le analisi.
| Sorveglianza |
Lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale di ciascun centro partecipante. Tutti i partecipanti e i loro genitori o tutori hanno fornito il consenso o l’assenso informato scritto, a seconda dell’età del partecipante, in conformità con le linee guida locali.
Lo studio è stato progettato dal TODAY Study Group, che ha raccolto e analizzato i dati e ne approva l’accuratezza e l’analisi. La prima bozza del manoscritto è stata scritta dal gruppo di autori del manoscritto e il comitato direttivo ha deciso di sottoporre il manoscritto per la pubblicazione. Lo sponsor principale (l’Istituto Nazionale del Diabete e delle Malattie Digestive e Renali) non ha imposto alcun accordo di riservatezza.
| Definizioni di complicanze |
Algoritmi simili sono stati utilizzati per la classificazione delle complicanze legate al diabete nello studio clinico e in entrambe le fasi dello studio di follow-up, con differenze nella frequenza di raccolta dei dati incorporati negli algoritmi.
Tutte le analisi di laboratorio sono state eseguite presso il Northwest Lipid Research Laboratory secondo i metodi descritti in precedenza.11 Di seguito viene fornita brevemente una descrizione dettagliata dei metodi di analisi e delle definizioni di complicanze.
| Ipertensione |
La pressione sanguigna è stata misurata ad ogni visita. L’ipertensione è stata definita come pressione arteriosa pari o superiore al 95° percentile per età, sesso e altezza; una pressione arteriosa sistolica di almeno 130 mm Hg o una pressione arteriosa diastolica di almeno 80 mm Hg in tre occasioni consecutive; o pressione arteriosa elevata seguita dall’inizio di una terapia antipertensiva.12
| Dislipidemia |
I profili lipidici a digiuno sono stati ottenuti annualmente. La dislipidemia del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) è stata definita come livelli consecutivi di almeno 130 mg per decilitro (3,37 mmol per litro), calcolati utilizzando l’equazione di Friedewald.
La dislipidemia dei trigliceridi è stata definita come valori consecutivi di trigliceridi di almeno 150 mg per decilitro (1,69 mmol per litro) o un singolo valore lipidico elevato seguito dall’inizio di una terapia ipolipemizzante.13
| Albuminuria come indicatore della malattia renale diabetica |
I campioni di urina venivano raccolti annualmente. Se venivano riscontrati valori anomali, il test veniva ripetuto sul primo campione prelevato al mattino. L’albuminuria moderata è stata definita come un rapporto tra albumina urinaria (in milligrammi) e creatinina (in grammi) di 30 e l’albuminuria grave come un rapporto di almeno 300 in almeno due delle tre misurazioni.14
| Neuropatia diabetica |
Il Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) e i punteggi di screening del monofilamento Semmes-Weinstein venivano eseguiti annualmente.15 I punteggi dell’MNSI variavano da 0 a 8, con punteggi più alti che indicavano sintomi di neuropatia più gravi.
L’esame MNSI era considerato anomalo se il punteggio era maggiore di 2 in almeno due valutazioni consecutive. L’esame del monofilamento di Semmes-Weinstein era considerato anomalo se meno di 8 risposte su 10 erano corrette in almeno due esami consecutivi.15
| Malattia dell’occhio diabetica |
La fotografia del fondo oculare è stata eseguita due volte a scopo di ricerca (nel 2010 o 2011 e nel 2017 o 2018) ed è stata valutata in un centro di lettura centralizzato da esaminatori che non erano a conoscenza del trattamento assegnato ai partecipanti.16
La malattia oculare è stata definita come un punteggio di almeno 20 secondo i criteri del protocollo Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (i gradi vanno da 10 a 85, con valori più alti che indicano un grado maggiore di retinopatia), o edema maculare clinicamente significativo, o Entrambi.
| Giudizio su eventi accaduti al di fuori dello studio |
Durante il follow-up semestrale, i partecipanti sono stati sottoposti a un’intervista strutturata per identificare gli eventi accaduti dalla visita precedente. Le cartelle cliniche sono state ottenute per il giudizio del comitato di valutazione della comorbilità secondo i criteri prespecificati delle linee guida.
| Analisi statistica |
Le caratteristiche demografiche, metaboliche e non metaboliche sono presentate come medie e deviazioni standard o percentuali. Alla fine dello studio clinico vengono riportate le percentuali di partecipanti in ciascuna fase dello studio che non hanno raggiunto il controllo glicemico o che presentavano ipertensione, dislipidemia LDL o trigliceridi o albuminuria moderata o grave.
Le complicanze sono state raggruppate per ottenere classificazioni generali: albuminuria moderata e grave sono state classificate come malattia renale, risultati anomali dell’MNSI e dell’esame del monofilamento sono stati classificati come neuropatia e dislipidemia LDL o trigliceridi come dislipidemia.
È stata calcolata la percentuale di partecipanti con malattia oculare. Sono stati aggiunti eventi microvascolari (malattia dei nervi, della retina e renali) per identificare la prima occorrenza di qualsiasi evento.
Per stimare tutte le incidenze cumulative sono state utilizzate le stime di Kaplan-Meier. Sono stati utilizzati modelli di regressione dei rischi proporzionali di Cox univariati e multivariabili separati, inclusi i dati disponibili di tutti i partecipanti, per stimare il rischio complessivo di qualsiasi complicanza microvascolare per le covariate selezionate.
Le covariate prespecificate sulla base di associazioni note sono state incluse nei modelli di Cox come covariate fisse o variabili nel tempo, inclusi i valori medi aritmetici ponderati nel tempo per l’emoglobina glicata, il BMI e la sensibilità all’insulina (1 ÷ insulina a digiuno).
Per i partecipanti con un valore di covariata mancante, il valore precedentemente osservato è stato riportato. Tutti i partecipanti arruolati, indipendentemente dalla durata del follow-up, sono stati raggruppati in base al numero e al tipo di complicanze.
Le associazioni tra il numero di complicanze microvascolari e i fattori di rischio sono state valutate con l’uso di un modello di probabilità proporzionale cumulativo logistico. Sono state contate le complicazioni verificatesi durante lo studio e sono stati calcolati i tassi di eventi corrispondenti. Le analisi sono state eseguite con il software SAS, versione 9.4 (SAS Institute).
Tutte le analisi sono state ripetute utilizzando una coorte di sensibilità che includeva partecipanti che avevano completato una visita di fine studio per i quali erano disponibili i valori di laboratorio.
| Risultati |
Le complicanze sono più comuni tra i pazienti con iperglicemia, ipertensione e dislipidemia.
> Caratteristiche demografiche e metaboliche
Le caratteristiche della coorte erano simili nello studio TODAY e in entrambe le fasi dello studio TODAY2. Alla fine dello studio, l’età media (± DS) dei 500 partecipanti valutati da marzo 2014 a gennaio 2020 e inclusi nell’analisi era di 26,4 ± 2,8 anni e il tempo medio dalla diagnosi di diabete era di 13,3 ± 1,8 anni. Un totale di 22 partecipanti con diabete confermato in età avanzata sono stati esclusi dalle analisi.
Il livello mediano di emoglobina glicata è aumentato nel tempo e la percentuale di partecipanti con un livello di emoglobina glicata compreso nell’intervallo dei non diabetici (<6% [48 mmol per mol]) è diminuita rispetto al 75% al basale (ovvero, al momento dell’ingresso nello studio clinico ) al 19% a 15 anni (ovvero, alla fine dello studio di follow-up), e la percentuale con un livello di emoglobina glicata pari ad almeno il 10% (86 mmol per mol) era dello 0% all’inizio dello studio e del 34 % a 15 anni.
Il BMI è aumentato rispetto al basale (raggiungendo un plateau da 3 a 9 anni), seguito da una graduale diminuzione; ma il BMI medio complessivo è rimasto nell’intervallo ristretto compreso tra 35 e 37,5. I farmaci per il diabete che i partecipanti stavano assumendo alla fine dello studio rimanevano quasi esclusivamente insulina e metformina, entrambe prescritte a quasi il 50% dei partecipanti al momento della visita finale; più di un quarto dei partecipanti non assumeva farmaci.
> Ipertensione e dislipidemia
La prevalenza dell’ipertensione all’inizio dello studio era del 19,2% e l’incidenza cumulativa a 15 anni era del 67,5%. La dislipidemia era presente nel 20,8% dei partecipanti all’inizio dello studio e l’incidenza cumulativa a 15 anni era del 51,6%. Non sono state riscontrate differenze nell’incidenza di ipertensione o dislipidemia in base all’assegnazione del trattamento originale.
> Malattie renali, nervose e oculari
La prevalenza della malattia renale all’inizio dello studio era dell’8% e l’incidenza cumulativa a 15 anni era del 54,8%. Al basale, l’1% dei partecipanti aveva neuropatia e l’incidenza cumulativa a 15 anni era del 32,4%.
La malattia retinica è stata valutata due volte, precludendo la determinazione dell’incidenza cumulativa. Alla prima valutazione (nel 2010 o 2011), il 13,7% presentava una retinopatia diabetica non proliferativa molto lieve. Dopo altri 7 anni (nel 2017 o nel 2018), il 51% presentava malattie oculari, di cui l’8,8% con alterazioni retiniche da moderate a gravi e il 3,5% con edema maculare.
L’incidenza cumulativa di qualsiasi complicanza microvascolare è stata del 50% a 9 anni e dell’80,1% a 15 anni.
Nei modelli non aggiustati e nei modelli aggiustati per sesso, razza, etnia ed età alla randomizzazione, i fattori associati ad un aumento del rischio di sviluppare qualsiasi complicanza microvascolare erano la razza o il gruppo etnico minoritario, un livello elevato di emoglobina glicata, una bassa sensibilità all’insulina, ipertensione e dislipidemia. .
Non sono state riscontrate differenze in base all’assegnazione del trattamento originale. Un’analisi di sensibilità utilizzando gli stessi modelli non aggiustati e aggiustati ha prodotto risultati simili.
> Raggruppamento di complicanze
Al momento dell’ultima visita, 270 partecipanti su 677 (39,9%) non avevano complicazioni del diabete, 215 (31,8%) avevano una complicazione, 144 (21,3%) ne avevano due e 48 (7,1%) ne avevano tre. Nelle analisi univariate, i fattori che erano fortemente associati ad un aumento del rischio di insorgenza di complicanze erano razza/etnia minoritaria, iperglicemia, BMI elevato, bassa sensibilità all’insulina, ipertensione e dislipidemia. Dopo l’aggiustamento per sesso, razza ed etnia, età e durata del diabete al momento della randomizzazione, il BMI non era più un fattore di rischio.
> Tassi di eventi di complicanze accertate identificate clinicamente
La frequenza di tutti gli eventi cardiaci, vascolari e cerebrovascolari accertati è stata di 3,73 per 1.000 anni-persona; si sono verificati 17 eventi cardiovascolari gravi (infarto del miocardio [4 eventi], insufficienza cardiaca congestizia [6 eventi], malattia coronarica [3 eventi] e ictus [4 eventi]).
Il tasso di tutti gli eventi di malattie oculari, inclusi 60 eventi avanzati, è stato di 12,17 per 1.000 anni-persona. Il tasso di tutti gli eventi al fegato, al pancreas o alla cistifellea è stato di 6,70 per 1.000 anni-persona.
Il tasso di tutti gli eventi nervosi era di 2,35 per 1000 anni-persona. Per tutti gli eventi renali, inclusa la malattia renale allo stadio terminale, il tasso era di 0,44 per 1.000 anni-persona. Sono stati segnalati sei decessi (uno per infarto del miocardio, uno per insufficienza renale, uno per overdose di farmaci, uno per sepsi e due per sepsi con insufficienza multiorgano).
| Discussione |
Questi dati prospettici longitudinali indicano che le complicanze legate al diabete compaiono precocemente nel diabete di tipo 2 ad esordio giovanile e si accumulano rapidamente; Almeno una complicazione microvascolare si è sviluppata nel 60,1% dei partecipanti allo studio.
Inoltre, è stato osservato un raggruppamento di complicanze, con il 28,4% dei partecipanti che presentavano due o più complicanze del diabete ad un’età media di 26,4 anni; Tra questi partecipanti, il tempo medio trascorso dalla diagnosi del diabete era di 13,3 anni.
Inoltre, nonostante la giovane età dei partecipanti, si sono verificate malattie cardiovascolari gravi ma rare. Nel loro insieme, questi dati illustrano le gravi conseguenze sulla salute personale e pubblica dell’insorgenza del diabete di tipo 2 nei giovani nella transizione verso l’età adulta.
La gravità di questi dati è sottolineata dal confronto con il rischio di complicanze microvascolari riportate nel diabete di tipo 1 e nel diabete di tipo 2 ad esordio in età adulta. Le complicanze microvascolari, inclusa la malattia renale diabetica, colpiscono circa il 25% dei giovani con diabete di tipo 1 di durata superiore a 10 anni.17
Il Pittsburgh Epidemiology of Complications of Early-Onset Diabetes in Girls Study ha riportato un rischio cumulativo del 32% per la malattia renale diabetica con una durata del diabete di tipo 1 di 25 anni.18
Per quanto riguarda il diabete di tipo 2, lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha mostrato una prevalenza del 25% di albuminuria moderatamente aumentata dopo 10 anni, con un aumento dell’incidenza del 2% ogni anno successivo, correlando così con un rischio cumulativo stimato di diabete malattia renale del 55% a 25 anni dopo la diagnosi iniziale.19
Nel Programma di Prevenzione del Diabete (DPP) e nel DPP Outcomes Study, l’incidenza degli esiti microvascolari compositi (malattie renali, nervose e retiniche) era compresa tra il 12,3% e il 14,3%. 0,4% tra i partecipanti adulti con diabete di tipo 2.20
La ragione dell’elevata incidenza di complicanze nel diabete di tipo 2 a esordio giovanile è sconosciuta, ma è molto probabilmente correlata al fenotipo metabolico estremo (inclusa una grave resistenza all’insulina e un rapido peggioramento della funzione cellulare). beta21-23) e a circostanze socioeconomiche difficili.24 In questa coorte, l’accumulo di complicanze era strettamente associato a iperglicemia, resistenza all’insulina, ipertensione e dislipidemia.
Sfortunatamente, il diabete di tipo 2 a esordio giovanile è caratterizzato da una risposta non ottimale ai farmaci attualmente approvati, 10,25,26, a cui si aggiungono importanti sfide in termini di aderenza e gestione dovute all’età e a fattori socioeconomici caratteristici.27
Gli unici farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il diabete di tipo 2 a esordio giovanile sono la metformina e l’insulina, con la recente aggiunta di un agonista del recettore del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1). ).28
Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) , che prevengono la progressione della malattia cardiovascolare e renale nei pazienti con diabete di tipo 2 ad esordio in età adulta, non sono ancora approvati dalla FDA per il diabete di tipo 2 a esordio in età adulta. giovani, e non è noto se gli inibitori SGLT2 e gli agonisti del recettore GLP-1 avranno effetti cardioprotettivi e renoprotettivi nei pazienti con diabete di tipo 2 a esordio giovanile.
La chirurgia bariatrica metabolica , un intervento emergente per i giovani con diabete di tipo 2, determina un miglioramento duraturo e una perdita di peso nel controllo glicemico nella maggior parte dei pazienti.29,30
I dati provenienti da una collaborazione tra il gruppo di studio TODAY e lo studio longitudinale Adolescent Evaluation of Bariatric Surgery Study (Teen-LABS) hanno mostrato un effetto maggiore della chirurgia bariatrica rispetto al trattamento medico sugli esiti glicemici e non glicemici.29 Teen-LABS ha mostrato una maggiore regressione e una maggiore rapidità attenuazione della malattia renale nei giovani con diabete di tipo 2 rispetto agli adulti con diabete di tipo 2.31,32
Date le associazioni tra iperglicemia, ipertensione e dislipidemia con un alto rischio di sviluppare complicanze, sono necessari studi che esplorino la gestione aggressiva precoce della glicemia e dei fattori di rischio per il diabete di tipo 2 a esordio giovanile. Tuttavia, finché tali dati non saranno disponibili, dovrebbero essere prese in considerazione strategie di prevenzione primaria e secondaria basate sull’estrapolazione dei dati provenienti da studi condotti sugli adulti, compreso l’uso di farmaci non ancora approvati per i giovani.
Inoltre, è necessario comprendere le esigenze sanitarie e i modelli di utilizzo dell’assistenza sanitaria da parte dei giovani adulti affetti da diabete di tipo 2 ad esordio giovanile, in modo che i sistemi sanitari nei paesi con popolazioni numerose di persone con diabete di tipo 2 a esordio in età giovanile siano preparati per le previsioni previste. esigenze.
I punti di forza di questo studio includono un ampio campione di partecipanti con diabete di tipo 2 a esordio giovanile con un massimo di 15 anni di fenotipizzazione prospettica, completa e rigorosa. La coorte diversificata è rappresentativa della popolazione generale con diabete di tipo 2 a esordio giovanile negli Stati Uniti.2,27 Inoltre, la valutazione delle complicanze è stata predefinita e aggiudicata.
Tuttavia, il follow-up incompleto di un quarto della coorte originale potrebbe aver portato a una sottorappresentazione dell’accumulo e del clustering degli eventi, sebbene i risultati fossero coerenti nelle analisi di sensibilità.
Inoltre, l’uso di nicotina è riconosciuto come un importante fattore di rischio cardiovascolare; Sono state raccolte informazioni sulla storia dell’uso di nicotina dei partecipanti, ma sono state identificate come inaffidabili durante l’analisi.
I partecipanti erano disposti a partecipare a una sperimentazione clinica intensiva e hanno ricevuto una gestione intensiva senza alcun costo come parte dello studio fino al 2014; pertanto, l’incidenza delle complicanze avrebbe potuto essere ancora maggiore in assenza di questi interventi.
Infine, la mancanza di dati longitudinali sulle complicanze microvascolari negli adolescenti senza diabete ma con un grado simile di obesità preclude il confronto dei tassi di eventi tra giovani con e senza diabete di tipo 2. Inoltre, è ampiamente riconosciuto che le complicanze più specifiche del diabete, come quelle oculari, non si verificano nelle popolazioni senza diabete.33
Questi dati mostrano un elevato carico di complicanze specifiche del diabete nel diabete di tipo 2 a esordio giovanile, con un effetto precoce e grave sulle persone affette da questa malattia, nonché implicazioni sostanziali per la salute pubblica.
