Punti salienti
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Riepilogo
Lo stress psicosociale ha un profondo impatto sul benessere e sulla salute. La risposta allo stress è principalmente associata all’amigdala, una struttura cruciale del sistema di difesa dalla paura, essenziale per la cognizione sociale e la regolazione delle emozioni. Recenti studi di neuroimaging hanno dimostrato come l’aumento dell’attività metabolica dell’amigdala aumenti l’infiammazione e porti a malattie cardiometaboliche.
Lo sviluppo di strategie terapeutiche dipende dalla nostra comprensione dei fattori che attivano il sistema di difesa dalla paura e dei meccanismi molecolari a valle che traducono lo stress emotivo in danno cellulare. La paura delle emozioni come conseguenza del trauma dell’attaccamento è il fattore scatenante più importante dell’attivazione disadattiva del sistema di difesa dalla paura. Le vie molecolari centrali sono il potenziamento della mielopoiesi e l’aumento dell’espressione genica proinfiammatoria, la resistenza ai glucocorticoidi e all’insulina e lo stress ossidativo.
Le strategie terapeutiche possono trarre vantaggio da approcci olistici. La psicoterapia può ridurre l’attivazione disadattiva del sistema di difesa dalla paura. Gli interventi biologici possono tamponare gli effetti dannosi dello stress ossidativo sul corpo.
È ormai un luogo comune che lo stress mentale sia dannoso per la salute ed è noto che le persone con disturbi mentali hanno un rischio maggiore di sviluppare malattie cardiometaboliche e un’aspettativa di vita significativamente ridotta. Questa revisione mostrerà che lo stress mentale è causato dall’attivazione disadattiva del sistema di difesa dalla paura e metterà in evidenza il ruolo delle emozioni, che sono il principale sistema di motivazione e regolazione innato negli esseri umani, in questo processo.
- Innanzitutto, diamo una panoramica del sistema di difesa dalla paura e del ruolo centrale dell’amigdala .
- In secondo luogo, descriviamo come l’attivazione del sistema di difesa dalla paura porta all’infiammazione .
- In terzo luogo, dimostriamo i fattori scatenanti più importanti del sistema di difesa dalla paura.
- In quarto luogo, descriviamo i percorsi dall’attivazione dell’amigdala allo stress ossidativo .
- In quinto luogo, mappiamo le implicazioni cliniche e sociali.
L’amigdala e il sistema di difesa dalla paura
Il sistema di difesa dalla paura è un sistema innato che organizza risposte difensive tipiche della specie, cablate per rispondere alle minacce che promuovono la sopravvivenza. L’attivazione del comportamento difensivo inizia con una reazione di eccitazione elaborata dall’amigdala che avviene senza consapevolezza cosciente. La percezione cosciente di questa reazione è la sensazione di ansia (ad esempio, tensione muscolare del collo, sudorazione, aumento della frequenza cardiaca, iperventilazione, vasospasmo con le mani fredde).
I modelli di risposta difensiva possono essere classificati come segue:
La lotta o la fuga rappresentano risposte attive (negli esseri umani, ad esempio, arrabbiarsi e parlare o diventare sottomessi).
Il congelamento è uno stato di immobilità attenta, che consente al mammifero di scrutare l’ambiente e preparare reazioni di lotta o fuga (ad esempio, stato di vigilanza potenziato con corpo teso attivato). In situazioni di minaccia inevitabile, i mammiferi reagiscono con un’immobilità tonica . Questa difesa terminale ha la funzione di disattivare il riflesso killer del predatore quando il mammifero viene catturato.
Negli esseri umani, questa difesa è caratterizzata da esperienze di intorpidimento, paura, distorsioni percettive come derealizzazione e depersonalizzazione e disperazione. Una risposta di difesa simile è l’immobilità collassata (negli esseri umani, ad esempio, lo svenimento indotto dalla paura a causa dell’ipossia cerebrale).
La risposta finale è l’immobilità inattiva , che si verifica dopo periodi di stress acuto quando il mammifero è tornato in un ambiente sicuro e serve per riprendersi. Questa risposta difensiva è il meccanismo cerebrale alla base di condizioni cliniche come le sindromi dolorose croniche o l’esaurimento prolungato .
Queste reazioni di difesa hanno vie neuroumorali specifiche che includono l’amigdala, l’ipotalamo, il grigio periacqueduttale e i nuclei simpatico e vagale.
Il disadattamento del sistema di difesa dalla paura e l’ansia disregolata costituiscono le basi psicofisiologiche dei comuni disturbi mentali.
Trigger del sistema di difesa dalla paura e ruolo delle emozioni
Stimoli innati o minacce esterne possono attivare il sistema di difesa dalla paura. Negli esseri umani, ad esempio, l’esposizione al rumore o a stimoli uditivi avversivi rappresenta uno stimolo naturale che attiva l’amigdala.
L’esposizione a fattori di stress psicosociali, come le aree residenziali povere e a basso reddito, sono minacce esterne pervasive che attivano il sistema di difesa dalla paura con effetti deleteri sulla salute e sulla sopravvivenza.
Tuttavia, negli esseri umani, i trigger dipendenti dall’esperienza sono di particolare importanza per l’attivazione del sistema di difesa dalla paura. Il meccanismo sottostante è chiamato difesa pavloviana o condizionamento alla paura : stimoli insignificanti diventano segnali di minaccia quando si verificano insieme a minacce biologicamente significative.
Nell’uomo, più che in altre specie, lo sviluppo cerebrale è prolungato per consentire un adattamento ottimale attraverso l’acquisizione di comportamenti complessi. Le esperienze di attaccamento con i genitori svolgono un ruolo fondamentale nell’acquisizione di comportamenti cognitivi e affettivi complessi e svolgono un ruolo unico nel condizionamento della paura.
Pertanto, le avversità precoci del caregiver come l’abuso (fisico, emotivo, sessuale) o la negligenza dei bisogni emotivi del bambino (ad esempio, a causa di disturbi mentali dei genitori o perdite precoci di caregiver o avversità sociali) sono fattori di stress molto potenti per lo sviluppo neurologico.
Questi effetti vengono elaborati in particolare dall’amigdala e dalla corteccia prefrontale mediale (mPFC). L’mPFC è una struttura cerebrale importante per la cognizione sociale e la regolazione delle emozioni e del comportamento.
Durante lo sviluppo umano, l’amigdala e la mPFC formano ricche interconnessioni. In effetti, le esperienze di attaccamento sicuro durante l’infanzia sono associate a una maturazione più adattiva della connettività amigdala-mPFC e a volumi di amigdala più piccoli rispetto alle esperienze di attaccamento insicuro.
Il trauma dell’attaccamento prevede un maggiore volume dell’amigdala in età adulta e si traduce in una maggiore risposta dell’amigdala agli stimoli salienti. In questo contesto, è essenziale riconoscere che la relazione di attaccamento tra bambini e genitori è regolata da emozioni di base, come felicità, tristezza, rabbia, disgusto, sorpresa e paura.
Le emozioni sono il principale sistema di motivazione per gli esseri umani.
I bambini, incapaci di parlare, comunicano con i genitori attraverso l’espressione dei loro sentimenti. Le emozioni sono regolatori intra e interpersonali. La rabbia, ad esempio, avvia tipi di comportamento di autoaffermazione del bambino nei confronti del genitore . Le risposte adattive dei genitori verso il bambino arrabbiato aumenteranno l’autoefficacia e la fiducia del bambino nella figura di attaccamento.
Tuttavia, la reazione del genitore può anche provocare un condizionamento da parte della paura dell’emozione "rabbia" . Immaginate che il genitore reagisca con ansia o spaventi il bambino diventando aggressivo o ritirandosi, allora l’emozione della rabbia diventa un segnale di minaccia per il bambino.
A causa dell’enorme dipendenza dalla figura di attaccamento, la motivazione più importante del bambino è mantenere il legame con il padre ed evitare qualsiasi comportamento che possa mettere a repentaglio il legame con il padre. I disturbi mentali sono il risultato di tali fobie affettive apprese e dell’evitamento o della difesa di tali emozioni in età adulta.
Poiché le emozioni sono il sistema motivazionale di base degli esseri umani, la paura condizionata delle emozioni e la difesa dai sentimenti hanno un profondo impatto sullo sviluppo dell’identità, sull’autoregolamentazione e sulle capacità interpersonali.
Un indicatore cruciale della salute mentale, quindi, è la capacità di sperimentare ed esprimere l’intera gamma delle emozioni in modo adattivo.
È importante notare che molti comportamenti non salutari, ad esempio il fumo, sono un modo per affrontare il disadattamento attivando il sistema di difesa dalla paura.
Attivazione e infiammazione delle tonsille
Recenti studi di imaging hanno dimostrato, per la prima volta, come l’attivazione del sistema di difesa dalla paura basato sull’amigdala porti a malattie somatiche.
Nel primo studio, Tawakol et al. (2017) hanno dimostrato utilizzando la tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio che l’aumento dell’attività metabolica dell’amigdala prevedeva lo sviluppo indipendente e robusto di aterosclerosi e di eventi di malattie cardiovascolari .
L’attività metabolica dell’amigdala era ulteriormente correlata al livello di stress auto-riferito e lo stress percepito era associato alle misure di infiammazione. Aumento dell’attività metabolica tonsillare indotta attraverso le vie del sistema nervoso simpatico, attivazione del midollo osseo e quindi aumento del rilascio di cellule infiammatorie come conseguenza dell’aumento dell’infiammazione vascolare.
Gli stessi percorsi sono stati chiariti in un campione di pazienti con psoriasi , una malattia infiammatoria cronica della pelle: una maggiore attività metabolica dell’amigdala ha portato all’attivazione del sistema ematopoietico con un aumento del rilascio di monociti attivati che stimolano l’infiammazione e l’aterosclerosi.
Altri studi di neuroimaging hanno mostrato che l’attività dell’amigdala era associata all’adiposità viscerale basale , nonché ad un aumento dell’adiposità viscerale e allo sviluppo del diabete mellito indipendente dall’adiposità. Ancora una volta, questi effetti dannosi sulla salute sono stati principalmente mediati da un aumento della leucopoiesi proinfiammatoria indotta dall’attivazione del sistema di difesa dalla paura.
Attivazione dell’amigdala e stress ossidativo
La cascata neurochimica indotta dall’attivazione disadattiva del sistema di difesa dalla paura correlato all’amigdala può avere conseguenze a lungo termine come infiammazione, aterosclerosi, cambiamenti nella sensibilità all’insulina e malattie cardiovascolari. L’attivazione cronica dell’amigdala porta all’attivazione del sistema nervoso simpatico (SNS) e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) (Fig. 1).
Figura 1. L’attivazione cronica dell’amigdala porta all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), nonché all’attivazione del sistema nervoso simpatico (SNS). L’attivazione del SNS porta alla secrezione di renina e al rilascio di angiotensina II (ATII). L’ATII attiva NOX2 (NADPH ossidasi 2) nelle cellule endoteliali, provocando stress ossidativo. Ciò può portare al disaccoppiamento dell’ossido nitrico sintetasi endoteliale (eNOS). Lo stress ossidativo nelle cellule endoteliali attiva NF-kB (potenziatore della catena leggera K del fattore nucleare delle cellule B attivate), portando all’induzione di molecole di adesione che portano all’infiammazione vascolare. L’asse HPA è mediato dal CRF (fattore di rilascio della corticotropina), dall’ACTH (ormone adrenocorticotropo) e dai corticosteroidi. Quando stimolato, l’asse HPA rilascia rapidamente glucocorticoidi (GC). GC migliora l’espressione di NOX1 (NADPH ossidasi 1) nelle cellule muscolari vascolari. GC e NA (norepinefrina) possono portare a una diminuzione della sensibilità all’insulina. Lo schema è stato in parte adottato da Li et al. Fr. J Pharmacol. 2019 (Li, Kigallen e Münzel, 2019).
Il sistema nervoso simpatico, lo stress ossidativo e i monociti proinfiammatori
Attivazione del SNS nel rapido rilascio di adrenalina e norepinefrina, principalmente da parte della midollare del surrene. Il SNS stimola la secrezione di renina e la produzione di angiotensina II (ATII). La NADPH ossidasi (NOX2) nelle cellule endoteliali viene attivata dall’ATII, provocando stress ossidativo.
Il termine stress ossidativo è comunemente definito come un eccesso di fattori pro-ossidativi, specie reattive dell’ossigeno (ROS) e specie reattive dell’azoto (RNS) rispetto agli antiossidanti. Alte concentrazioni di ROS e RNS e una bassa capacità antiossidante possono danneggiare vari componenti cellulari. La conseguenza è un grave disagio cellulare con compromissione della funzione cellulare e morte cellulare.
NOX2 attivato può indurre il disaccoppiamento dell’ossidasi nitrica endoteliale (eNOS). Il disaccoppiamento di eNOS porta a una ridotta produzione di NO. Inoltre, la norepinefrina aumenta l’espressione di NOX e promuove l’adesione delle cellule immunitarie alla parete vascolare. L’infiltrazione di cellule immunitarie provoca stress ossidativo vascolare attraverso l’attività NOX2.
Inoltre, la segnalazione dei ROS attiva fattori di trascrizione, portando all’espressione di diversi geni coinvolti nell’azione antitumorale e antiossidante. Ad esempio, la segnalazione dei ROS può migliorare l’espressione del fattore nucleare kappa B (NF-κB) [33]. NF-κB regola l’espressione di quasi 500 geni diversi, inclusi enzimi, ad esempio l’NO sintasi inducibile (iNOS), le citochine e il fattore di necrosi tumorale (TNF) [59].
NF-κB può essere attivato transitoriamente da vari stimoli, come l’esposizione acuta all’alcol, al fumo di sigaretta, allo stress fisiologico, ma anche dallo stress mentale che produce risposte neuroinfiammatorie nei topi [1,69], che rappresenta un "sensore di stress" .
L’attivazione del SNS migliora la monocitopoiesi nel midollo osseo, con conseguente espansione dei monociti proinfiammatori . Inoltre, l’infiammazione cronica porta ad un cambiamento nella topografia ematopoietica dal midollo osseo alla milza. La migrazione delle cellule progenitrici ematopoietiche dal midollo osseo alla periferia contribuisce ad aumentare la produzione di leucociti.
Dati sempre più numerosi suggeriscono che lo stress psicosociale e uno stile di vita non sano avviano lo spostamento delle cellule staminali ematopoietiche e il rilascio dei progenitori dal midollo osseo alla periferia.
Inoltre, l’aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico ha diminuito l’espressione della chemochina 12 CXC (CXCL12) nella nicchia delle cellule staminali ematopoietiche e ha aumentato la produzione di neutrofili e monociti nei topi esposti allo stress. Ciò ha portato ad un ampio rilascio di leucociti infiammatori nella circolazione e ha promosso l’infiammazione della placca aterosclerotica.
L’asse HPA e i glucocorticoidi
La cascata dell’asse HPA è altamente efficace nel mantenere l’allostasi e l’adattamento agli stimoli stressanti.
Nella depressione , l’attività dell’asse HPA è associata a ipercortisolemia e ridotto feedback inibitorio. Negli individui solitari , l’attivazione dell’asse HPA è un dato costante. L’asse HPA è mediato dal fattore di rilascio della corticotropina (CRF), dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH). Quando stimolato, l’asse HPA rilascia rapidamente elevate concentrazioni di ormoni dello stress glucocorticoidi, con conseguente aumento del metabolismo cellulare e la formazione spontanea di radicali di ossigeno e azoto.
Il rilascio di glucocorticoidi segue il ritmo circadiano , con i livelli più alti al mattino e i livelli più bassi la sera. I glucocorticoidi governano le funzioni fisiologiche, tra cui l’immunità, la sensibilità all’insulina , l’attività cardiovascolare, i processi riproduttivi, la neurodegenerazione e l’apoptosi.
Il mantenimento a lungo termine di uno stato difensivo disadattivo può portare all’ipersecrezione di glucocorticoidi e alla disregolazione della funzione del recettore dei glucocorticoidi (GR), inclusa la degradazione del GR, l’interruzione della traslocazione del GR, il legame del GR-DNA e i cambiamenti nello stato di fosforilazione del GR. Risultati precedenti suggeriscono che i recettori dei glucocorticoidi possono traslocare nei mitocondri e modulare l’espressione genica mitocondriale.
La resistenza ai glucocorticoidi può essere potenziata dalle citochine infiammatorie. La regolazione della funzione mitocondriale da parte del corticosterone è associata alla neuroprotezione . Il trattamento con basse dosi di corticosterone ha avuto un effetto neuroprotettivo. Il trattamento con alte dosi di corticosterone era tossico per i neuroni corticali. La regolazione della funzione mitocondriale neuronale da parte degli steroidi è anche correlata alla neuroprotezione e alla plasticità sinaptica.
Il rilascio di CRF endogeno può essere misurato nell’amigdala durante lo stress. Si osservano potenti azioni ansiolitiche quando gli antagonisti dei recettori CRF vengono somministrati all’amigdala. I neuroni dell’amigdala contenenti CRF possono essere modulati direttamente dalle alterazioni dei glucocorticoidi circolanti attraverso i recettori dei glucocorticoidi, che sono espressi nei neuroni dell’amigdalo contenenti CRF.
I disturbi mentali sono associati allo stress ossidativo
I disturbi mentali sono associati ad un aumento dell’infiammazione.
Questa relazione è stata dimostrata per i disturbi d’ansia (disturbo da stress post-traumatico, disturbo d’ansia generalizzato, disturbo di panico e disturbi fobici), disturbi da sintomi somatici e in particolare per la depressione maggiore . Nei pazienti depressi, l’infiammazione è associata a cambiamenti neurochimici, neuroendocrini e comportamentali.
I processi infiammatori aumentano la produzione di ROS e RNS e lo stress ossidativo sia nel sistema nervoso periferico che centrale. I disturbi depressivi sono associati a biomarcatori di aumento dello stress ossidativo. Lo stress ossidativo causa l’invecchiamento precoce, come evidenziato dall’accorciamento dei telomeri nei pazienti con depressione maggiore, e svolge un ruolo nell’insorgenza e nel decorso della depressione.
È stato osservato che NOX2, in quanto fonte essenziale di stress ossidativo, è associato a un grave stress vitale. Inoltre, esiste una correlazione negativa tra depressione e stato antiossidante. Effetti simili agli antidepressivi possono essere indotti riducendo i livelli di NO o bloccando la sintesi di NO nel cervello.
Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, il trattamento a lungo termine con farmaci antidepressivi ha avuto effetti positivi sul danno ossidativo e sul profilo infiammatorio, nonché sull’attività degli enzimi antiossidanti.
La psicoterapia può anche modulare lo stress ossidativo nei pazienti con depressione maggiore . Il trattamento ha ridotto i livelli basali di aumento di NO sierico a valori vicini al gruppo di controllo sano. Inoltre, la psicoterapia, attraverso l’etichettatura affettiva (esprimere i sentimenti in parole), può ridurre l’ansia.
Nel loro insieme, l’attivazione cronica del sistema di difesa dalla paura porta all’attivazione dell’asse SNS e HPA. Ciò porta al disaccoppiamento di eNOS, cambiamenti nella sensibilità GC e aumento della monocitopoiesi nel midollo osseo, infiammazione cronica e malattie correlate (aterosclerosi, obesità, diabete).
Implicazioni cliniche e sociali
A livello di popolazione, le azioni per superare le disparità sociali e aumentare gli ambienti sani e sicuri rappresenterebbero misure per ridurre l’ansia, l’infiammazione e lo stress ossidativo. Altri approcci basati sulla popolazione includono misure legislative per promuovere la nutrizione antiossidante e uno stile di vita fisicamente attivo come raccomandato dalle recenti linee guida.
A livello individuale, gli interventi farmacologici possono essere potenzialmente utili.
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Esistono molti interventi basati sull’evidenza per migliorare l’adattabilità del sistema di difesa dalla paura, migliorare la salute emotiva e migliorare lo stile di vita, che vanno dall’assistenza sanitaria mentale intensiva, alla psicoterapia alla meditazione consapevole per migliorare la cura di sé e il rilassamento. .
