Hintergrund
Patienten mit Präeklampsie zeigen in der Mitte der Schwangerschaft einen Anstieg der plazentaren Leptinproduktion und einen damit verbundenen Anstieg der Plasma-Leptinspiegel in der Spätschwangerschaft. Die Folgen eines Anstiegs der Leptinproduktion während der mittleren und späten Schwangerschaft sind unbekannt.
Unsere früheren Arbeiten weisen darauf hin, dass die Leptininfusion bei nicht schwangeren weiblichen Mäusen eine endotheliale Dysfunktion durch Leptin-vermittelte Aldosteronproduktion und Aktivierung des endothelialen Mineralocorticoidrezeptors (ECMR) induziert, der durch Deletion des ECMR eliminiert wird.
Daher gehen wir davon aus, dass eine Leptininfusion in der Mitte der Schwangerschaft eine endotheliale Dysfunktion und Bluthochdruck hervorruft, Kennzeichen einer klinischen Präeklampsie, die durch die ECMR-Clearance verhindert werden.
Methoden:
Leptin wurde am Trächtigkeitstag (GD) über eine miniosmotische Pumpe (0,9 mg/kg pro Tag) in ECMR-intakte (WT) und ECMR-Deletion-(KO)-Wurfgeschwister infundiert.
Ergebnisse:
Die Leptininfusion verringerte das fetale Gewicht und die Plazentaeffizienz bei WT-Mäusen im Vergleich zum WT+-Vehikel. Radiotelemetrieaufzeichnungen zeigten, dass der Blutdruck bei WT-Mäusen, denen Leptin infundiert wurde, während der Infusion anstieg. Die Leptininfusion reduzierte die endothelabhängigen Relaxationsreaktionen auf Acetylcholin (ACh) sowohl in Widerstandsgefäßen (Mesenterium zweiter Ordnung) als auch in Leitungsgefäßen (Aorta) bei WT-trächtigen Mäusen.
Die Leptininfusion erhöhte die Plazentaproduktion von ET-1 (Endothelin-1), was durch eine erhöhte Expression von PPET-1 (Präproendothelin-1) und ECE-1 (Endothelin-Converting-Enzym-1) bei WT-Mäusen belegt wurde.
Die Expression der Nebennieren-Aldosteronsynthase (CYP11B2) und des Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptors b (AT1Rb) wurde durch Leptininfusion bei trächtigen WT-Mäusen erhöht. Trächtige KO-Mäuse zeigten Schutz vor Leptin-induziertem Gewichtsverlust, Plazentaeffizienz, erhöhtem Blutdruck und endothelialer Dysfunktion.
Schlussfolgerungen:
Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass eine Leptininfusion in der Mitte der Schwangerschaft bei trächtigen Mäusen eine endotheliale Dysfunktion, Bluthochdruck und eine Einschränkung des fötalen Wachstums hervorruft, die durch die Deletion von ECMR beseitigt wird.
Kommentare
Vor der Geburt eines Babys können kritische Probleme in der Versorgungskette mit Ernährung und Sauerstoff zu einer Frühgeburt oder sogar zum Tod führen und das Risiko lebenslanger Herz-Kreislauf-Erkrankungen für Kind und Mutter erhöhen.
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass ein Anstieg des Hormons Leptin in der Mitte der Schwangerschaft , den die meisten von uns mit Appetitunterdrückung in Verbindung bringen , zu einer problematischen Funktionsstörung der Blutgefäße und einer Einschränkung des Wachstums des Babys in Form einer Präeklampsie führt, die das Baby gefährdet. an Mutter und Kind.
Es ist bekannt, dass es bei Frauen mit Präeklampsie etwa in der 20. Schwangerschaftswoche zu einem Anstieg der Leptinproduktion durch die Plazenta kommt, die Folgen sind jedoch unbekannt.
„Es entwickelt sich zu einem Marker für Präeklampsie “, sagt Dr. Jessica Faulkner, Gefäßphysiologin in der Abteilung für Physiologie am Medical College of Georgia und korrespondierende Autorin der Studie in der Fachzeitschrift Hypertension.
Leptin, das hauptsächlich von Fettzellen produziert wird, wird auch vom Schläfenorgan, der Plazenta, produziert, das es der Mutter ermöglicht, ihr sich entwickelndes Baby mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen, sagt Faulkner. Der Leptinspiegel steigt in einer gesunden Schwangerschaft stetig an, es ist jedoch unklar, was Leptin in diesem Szenario überhaupt normalerweise bewirkt. Es gibt Hinweise darauf, dass es sich um einen natürlichen Nährstoffsensor bei der Fortpflanzung handelt oder vielleicht um eine Möglichkeit, das Wachstum neuer Blutgefäße zu ermöglichen und/oder Wachstumshormone für eine normale Entwicklung zu stimulieren.
„Aber bei Patienten mit Präeklampsie steigt der Leptinspiegel stärker an, als er sollte“, sagt Faulkner.
Neue Untersuchungen zu den Auswirkungen zeigen erstmals, dass ein erhöhter Leptinspiegel eine endotheliale Dysfunktion verursacht , bei der sich die Blutgefäße verengen, ihre Entspannungsfähigkeit beeinträchtigt wird und das Wachstum des Babys eingeschränkt wird.
Als Wissenschaftler die Vorstufe von Stickstoffmonoxid , einem starken natürlichen Erweiterungsmittel der Blutgefäße, wie es bei Bluthochdruck auftritt, hemmten, reproduzierte dies praktisch die Wirkung des Leptin-Anstiegs in der Mitte der Schwangerschaft.
Erschwerend kommt hinzu, dass Wissenschaftler auch Beweise dafür haben, dass Leptin eine Rolle bei der Erhöhung des Blutgefäßverengers Endothelin 1 spielt.
Im Gegensatz dazu trat keine endotheliale Dysfunktion auf, als sie den Aldosteronrezeptor entfernten , in diesem Fall die Mineralocorticoidrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen, die Blutgefäße auskleiden, sagt Dr. Eric Belin de Chantemele, Physiologe am Center for MCG Vascular Biology und Autor des Artikels.
„Wir glauben, dass es bei Patienten mit Präeklampsie dazu kommt, dass sich die Plazenta nicht richtig bildet“, sagt Faulkner. „In der Mitte der Schwangerschaft verläuft das Wachstum des Fötus nicht so, wie es sollte. Ich denke, die Plazenta kompensiert dies, indem sie die Leptinproduktion erhöht“, möglicherweise mit dem Ziel, ein normaleres Wachstum anzuregen. Aber die Ergebnisse scheinen genau das Gegenteil zu sein.
„Es kann die Entwicklung des Babys beeinträchtigen und das Risiko langfristiger Gesundheitsprobleme für das Baby und die Mutter erhöhen“, sagt sie.
Während Leptin mit Präeklampsie in Verbindung gebracht wird, war dies die erste Studie, die zeigte, dass ein Anstieg des Leptins die ungesunden klinischen Merkmale der Präeklampsie hervorruft, sagt Belin de Chantemele.
Als sie schwangeren Mäusen Leptin infundierten , um den Anstieg bei Präeklampsie nachzuahmen, beobachteten sie eine ungesunde Kettenreaktion, bei der die Nebenniere mehr Steroidhormon Aldosteron produzierte, was die Produktion von Endothelin 1 auch in der Plazenta steigern könnte.
Ihre früheren Arbeiten haben gezeigt, dass eine Leptininfusion außerhalb der Schwangerschaft zu einer endothelialen Dysfunktion führt. Das Labor von Belin de Chantemele hat Pionierarbeit geleistet und gezeigt, dass aus Fett gewonnenes Leptin die Nebennieren direkt dazu anregt, mehr Aldosteron zu produzieren, das Mineralokortikoidrezeptoren im ganzen Körper aktiviert, insbesondere in den Blutgefäßen der Frau, was für den Blutdruck wichtig ist . Ein hoher Aldosteronspiegel ist ein Kennzeichen von Fettleibigkeit und eine der Hauptursachen für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Probleme.
Diese Arbeit veranlasste sie zu der Hypothese, dass die Leptininfusion, die in der Mitte der Schwangerschaft bei Präeklampsie erfolgt, einen ähnlichen Effekt hatte wie die Entfernung der Mineralokortikoidrezeptoren, die die Blutgefäße auskleiden. Sie haben ähnliche physiologische Zusammenhänge bei jungen Frauen festgestellt, bei denen Fettleibigkeit ihnen oft den Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den ersten Jahren nimmt, den Frauen normalerweise bis zur Menopause bieten.
Dieselben Faktoren sind wahrscheinlich Faktoren, die das Risiko lebenslanger Herz-Kreislauf-Probleme der Mutter erhöhen, sagt Faulkner. „Das bedeutet, dass das System fehlreguliert ist und das ist im Grunde der Grund, warum man eine Krankheit entwickelt“, sagt sie.
Zu seinen Zielen gehört es, die Wege für erhöhten Blutdruck und andere Funktionsstörungen der Blutgefäße besser zu definieren, Wege, die während der Schwangerschaft angegangen werden können, um potenziell verheerende Folgen für Mutter und Kind zu vermeiden, was Faulkner als „Zwei-Strike-Zustand“ bezeichnet.
Ihre bisherigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass wirksame Therapien zum bestmöglichen Schutz von Mutter und Kind bestehende Medikamente wie Eplerenon sein könnten , ein Blutdruckmedikament, das an den Mineralocorticoidrezeptor bindet und die Wirkung höherer Konzentrationen wirksam reduziert. hohe Aldosteronspiegel, sagen Wissenschaftler.
Probleme beginnen wahrscheinlich mit der Plazenta und möglicherweise mit einer unzureichenden Durchblutung des Schläfenorgans zu Beginn seiner Entwicklung und dem anschließenden Versagen bei der Entwicklung der großen Blutgefäße, die den Transport von Nährstoffen und Sauerstoff von der Mutter zum Baby ermöglichen. .
Es ist bekannt, dass es bei Präeklampsie zu Problemen wie einer verminderten Sekretion des Plazenta-Wachstumsfaktors kommt. Die Schlussfolgerung scheint zu sein, dass die Plazenta in der Mitte der Schwangerschaft das Baby nicht mehr ausreichend stützen kann, weshalb sie möglicherweise Leptin ausschüttet, möglicherweise um ihr eigenes Wachstum und die normale Entwicklung des Fötus zu stimulieren, aber sie trägt tatsächlich zur Herz-Kreislauf-Gesundheit bei und fetale Folgen, berichten Wissenschaftler, einschließlich der Erhöhung des Blutdrucks der Mutter.
„Leider nehmen die Präeklampsieraten zu “, sagt Faulkner, sowohl was die Zahl der betroffenen schwangeren Frauen als auch deren Schwere betrifft. Laut einer Analyse von Daten der Centers for Disease Control and Prevention, die im Januar dieses Jahres im Journal of the American Heart Association veröffentlicht wurde, haben sich die Raten von Bluthochdruck, die während der Schwangerschaft auftreten, einschließlich Präeklampsie und Schwangerschaftshypertonie, in ländlichen und städtischen Gebieten fast verdoppelt Gestationshypertonie ist ein Anstieg des Blutdrucks einer schwangeren Frau in der Mitte der Schwangerschaft, jedoch ohne damit verbundene Anzeichen von Protein im Urin, ein Zeichen von Nierenversagen oder Marker einer Plazentafunktionsstörung , wie bei Präeklampsie gefunden.
Zu den Risikofaktoren zählen die Geburt mehrerer Föten, chronischer Bluthochdruck, Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, Nierenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen vor der Schwangerschaft sowie der Einsatz einer In-vitro-Fertilisation. Die steigenden Präeklampsieraten werden in erster Linie auf Fettleibigkeit zurückgeführt , die einen Risikofaktor für viele dieser Erkrankungen darstellt und mit hohen Aldosteron- und Leptinspiegeln verbunden ist, sagt Faulkner. In anderen Fällen scheinen Frauen das Problem spontan zu entwickeln.
Zu den nächsten Forschungsschritten gehört ein besseres Verständnis, wie und warum Leptin stärker ansteigt, als es sollte, sagt Faulkner.
Unterstützt werden die Wissenschaftler von den National Institutes of Health und der American Heart Association.
