Arrière-plan
Les patientes atteintes de prééclampsie présentent une augmentation de la production placentaire de leptine au milieu de la gestation et une augmentation associée des taux plasmatiques de leptine en fin de gestation. Les conséquences de l’augmentation de la production de leptine au milieu et à la fin de la grossesse sont inconnues.
Nos travaux antérieurs indiquent que l’infusion de leptine induit un dysfonctionnement endothélial chez des souris femelles non enceintes par la production d’aldostérone médiée par la leptine et l’activation du récepteur minéralocorticoïde endothélial (ECMR), qui est éliminé par la suppression de l’ECMR.
Par conséquent, nous émettons l’hypothèse que la perfusion de leptine à mi-gestation induit un dysfonctionnement endothélial et une hypertension, caractéristiques de la prééclampsie clinique, qui sont prévenues par la clairance de l’ECMR.
Méthodes :
La leptine a été perfusée via une pompe miniosmotique (0,9 mg/kg par jour) à des compagnons de portée ECMR intacts (WT) et ECMR délétés (KO) le jour de la gestation (GD).
Résultats:
La perfusion de leptine a diminué le poids fœtal et l’efficacité placentaire chez les souris WT par rapport au véhicule WT+. L’enregistrement radiotélémétrique a démontré que la pression artérielle augmentait chez les souris WT infusées de leptine pendant la perfusion. L’infusion de leptine a réduit les réponses de relaxation dépendantes de l’endothélium à l’acétylcholine (ACh) dans les vaisseaux de résistance (mésentérique de second ordre) et les vaisseaux conduits (aorte) chez les souris gravides WT.
La perfusion de leptine a augmenté la production placentaire d’ET-1 (endothéline-1), mise en évidence par une augmentation des expressions de PPET-1 (préproendothéline-1) et d’ECE-1 (enzyme de conversion de l’endothéline-1) chez les souris WT.
L’expression de l’aldostérone synthase surrénalienne (CYP11B2) et du récepteur b de l’angiotensine II de type 1 (AT1Rb) a été augmentée par la perfusion de leptine chez des souris WT gravides. Les souris KO enceintes ont démontré une protection contre les réductions induites par la leptine du poids des petits, de l’efficacité placentaire, de l’augmentation de la pression artérielle et du dysfonctionnement endothélial.
Conclusions :
Prises ensemble, ces données indiquent que la perfusion de leptine à mi-gestation induit un dysfonctionnement endothélial, une hypertension et un retard de croissance fœtale chez les souris gravides, qui sont éliminés par la suppression de l’ECMR.
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Avant la naissance d’un bébé, des problèmes critiques dans la chaîne d’approvisionnement en nutrition et en oxygène peuvent entraîner une naissance prématurée, voire la mort, et augmenter le risque de maladie cardiovasculaire à vie pour l’enfant et la mère.
Les scientifiques ont découvert qu’une augmentation à mi-gestation de l’hormone leptine , que la plupart d’entre nous associent à la suppression de l’appétit , produit un dysfonctionnement problématique des vaisseaux sanguins et une restriction de la croissance du bébé en cas de prééclampsie, ce qui met le bébé en danger. à la mère et au bébé.
On sait qu’aux alentours de 20 semaines de grossesse, les femmes atteintes de prééclampsie connaissent une augmentation de la production de leptine par le placenta, mais les conséquences sont inconnues.
«Cela apparaît comme un marqueur de la prééclampsie », déclare le Dr Jessica Faulkner, physiologiste vasculaire au département de physiologie du Medical College of Georgia et auteur correspondant de l’étude dans la revue Hypertension.
La leptine, produite principalement par les cellules adipeuses, est également produite par l’organe temporal, le placenta, qui permet à la mère de fournir des nutriments et de l’oxygène à son bébé en développement, explique Faulkner. Les niveaux de leptine augmentent régulièrement au cours d’une grossesse saine, mais on ne sait pas exactement ce que fait la leptine, même normalement dans ce scénario. Il existe certaines preuves qu’il s’agit d’un capteur naturel de nutriments dans la reproduction ou peut-être d’un moyen de permettre la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et/ou de stimuler l’hormone de croissance pour un développement normal.
"Mais chez les patients atteints de prééclampsie, les taux de leptine augmentent plus qu’ils ne le devraient", explique Faulkner.
De nouvelles recherches examinant l’impact montrent pour la première fois qu’une augmentation de la leptine provoque un dysfonctionnement endothélial dans lequel les vaisseaux sanguins se contractent, leur capacité à se détendre est affectée et la croissance du bébé est limitée.
Lorsque les scientifiques ont inhibé le précurseur de l’oxyde nitrique , un puissant dilatateur naturel des vaisseaux sanguins, comme cela se produit avec l’hypertension, cela a pratiquement reproduit l’effet de l’augmentation de la leptine au milieu de la gestation.
Pour aggraver les choses, les scientifiques ont également des preuves que la leptine joue un rôle dans l’augmentation des niveaux d’ endothéline constrictrice des vaisseaux sanguins 1 .
En revanche, lorsqu’ils ont retiré le récepteur de l’aldostérone , en l’occurrence les récepteurs minéralocorticoïdes à la surface des cellules tapissant les vaisseaux sanguins, aucun dysfonctionnement endothélial ne s’est produit, explique le Dr Eric Belin de Chantemele, physiologiste au Centre de biologie vasculaire MCG et auteur. de l’article.
"Nous pensons que ce qui arrive chez les patientes atteintes de prééclampsie, c’est que le placenta ne se forme pas correctement", explique Faulkner. « À mi-gestation, la croissance fœtale ne se déroule pas comme elle le devrait. Je pense que le placenta compense en augmentant la production de leptine », potentiellement dans le but de contribuer à stimuler une croissance plus normale. Mais les résultats semblent être tout le contraire.
"Cela peut nuire au développement du bébé et augmenter le risque de problèmes de santé à long terme pour le bébé et la mère", dit-elle.
Bien que la leptine ait été associée à la prééclampsie, cette étude a été la première à montrer que lorsque la leptine augmente, elle induit les caractéristiques cliniques malsaines de la prééclampsie, explique Belin de Chantemele.
Lorsqu’ils ont perfusé de la leptine à des souris gravides pour imiter l’augmentation qui se produit dans la prééclampsie, ils ont observé une réaction en chaîne malsaine avec la glande surrénale produisant davantage d’aldostérone, une hormone stéroïde, ce qui pourrait augmenter la production d’endothéline 1, également par le placenta.
Leurs travaux antérieurs ont montré qu’en dehors de la grossesse, une perfusion de leptine produit un dysfonctionnement endothélial. Le laboratoire de Belin de Chantemele a été pionnier dans les travaux montrant que la leptine dérivée des graisses incite directement les glandes surrénales à produire davantage d’aldostérone, ce qui active les récepteurs minéralocorticoïdes présents dans tout le corps, en particulier dans les vaisseaux sanguins des femmes, ce qui est important pour les niveaux de tension artérielle. . Des niveaux élevés d’aldostérone sont une caractéristique de l’obésité et une cause majeure de problèmes métaboliques et cardiovasculaires.
Ce travail les a amenés à émettre l’hypothèse que la perfusion de leptine qui se produit au milieu de la gestation dans la prééclampsie avait un impact similaire à celui que pourrait résoudre l’élimination des récepteurs minéralocorticoïdes qui tapissent les vaisseaux sanguins. Ils ont établi des liens physiologiques similaires chez les jeunes femmes, chez lesquelles l’obésité les prive souvent des premières années de protection contre les maladies cardiovasculaires que les femmes assurent généralement jusqu’à la ménopause.
Ces mêmes facteurs sont probablement des facteurs qui augmentent le risque de problèmes cardiovasculaires à vie chez la mère, dit Faulkner. "Cela signifie que le système est dérégulé et c’est essentiellement à ce moment-là que vous développez une maladie", dit-elle.
Ses objectifs incluent une meilleure définition des voies d’augmentation de la pression artérielle et d’autres dysfonctionnements des vaisseaux sanguins, voies qui peuvent être abordées pendant la grossesse pour éviter des conséquences potentiellement dévastatrices pour la mère et le bébé, ce que Faulkner qualifie de « une condition à deux coups ».
Leurs découvertes à ce jour indiquent que les thérapies efficaces pour mieux protéger la mère et le bébé pourraient être des médicaments existants tels que l’éplérénone , un médicament contre l’hypertension qui se lie au récepteur minéralocorticoïde et réduit efficacement l’effet de niveaux plus élevés. des niveaux élevés d’aldostérone, disent les scientifiques.
Les problèmes commenceront probablement par le placenta et un flux sanguin potentiellement inadéquat vers l’organe temporal au début de son développement et l’échec ultérieur du développement des gros vaisseaux sanguins qui assurent le passage des nutriments et de l’oxygène de la mère au bébé. .
On sait que dans la prééclampsie, il existe des problèmes tels qu’une diminution de la sécrétion du facteur de croissance placentaire. La conclusion semble être qu’à mi-gestation, le placenta ne peut plus soutenir adéquatement le bébé, ce qui pourrait expliquer pourquoi il sécrète de la leptine, peut-être dans le but de stimuler sa propre croissance et le développement normal du fœtus, mais il contribue en réalité à la santé cardiovasculaire. et des conséquences fœtales, rapportent les scientifiques, notamment une augmentation de la tension artérielle de la mère.
"Malheureusement, les taux de prééclampsie augmentent ", explique Faulkner, tant en termes de nombre de femmes enceintes touchées que de gravité de celles-ci. Selon une analyse des données des Centers for Disease Control and Prevention publiée en janvier de cette année dans le Journal of the American Heart Association , les taux d’hypertension qui surviennent pendant la grossesse, y compris la prééclampsie et l’hypertension gestationnelle, ont presque doublé en milieu rural et urbain. régions de ce pays entre 2007 et 2019 et se sont accélérées depuis 2014. L’hypertension gestationnelle est une augmentation de la tension artérielle d’une femme enceinte au milieu de la gestation mais sans signes associés de protéines dans les urines, signe d’insuffisance rénale ou marqueurs de dysfonctionnement placentaire. , comme on le trouve dans la prééclampsie.
Les facteurs de risque comprennent le fait d’avoir plus d’un fœtus, l’hypertension artérielle chronique, le diabète de type 1 ou 2, les maladies rénales, les maladies auto-immunes avant la grossesse, ainsi que le recours à la fécondation in vitro. Les taux croissants de prééclampsie sont principalement attribués à l’obésité , qui est un facteur de risque pour bon nombre de ces affections et est associée à des niveaux élevés d’aldostérone et de leptine, explique Faulkner. D’autres fois, les femmes semblent développer le problème spontanément.
Les prochaines étapes de la recherche consistent à mieux comprendre comment et pourquoi la leptine augmente plus qu’elle ne le devrait, explique Faulkner.
Les scientifiques sont soutenus par les National Institutes of Health et l’American Heart Association.
