Sfondo
I pazienti con preeclampsia mostrano un aumento della produzione di leptina placentare a metà della gestazione e un aumento associato dei livelli di leptina plasmatica nella tarda gestazione. Le conseguenze dell’aumento della produzione di leptina durante la metà e la fine della gravidanza non sono note.
Il nostro lavoro precedente indica che l’infusione di leptina induce disfunzione endoteliale in topi femmine non gravide attraverso la produzione di aldosterone mediata dalla leptina e l’attivazione del recettore endoteliale dei mineralcorticoidi (ECMR), che viene eliminato mediante l’eliminazione dell’ECMR.
Pertanto, ipotizziamo che l’infusione di leptina a metà gestazione induca disfunzione endoteliale e ipertensione, segni distintivi della preeclampsia clinica, che sono prevenuti dalla clearance dell’ECMR.
Metodi:
La leptina è stata infusa tramite una pompa miniosmotica (0,9 mg/kg al giorno) nei compagni di cucciolata ECMR intatto (WT) e con delezione ECMR (KO) il giorno della gestazione (GD).
Risultati:
L’infusione di leptina ha ridotto il peso fetale e l’efficienza placentare nei topi WT rispetto al veicolo WT+. La registrazione radiotelemetrica ha dimostrato che la pressione sanguigna è aumentata nei topi WT infusi con leptina durante l’infusione. L’infusione di leptina ha ridotto le risposte di rilassamento endotelio-dipendenti all’acetilcolina (ACh) sia nei vasi di resistenza (mesenterico di secondo ordine) che nei vasi di condotto (aorta) nei topi gravidi WT.
L’infusione di leptina ha aumentato la produzione placentare di ET-1 (endotelina-1) evidenziata da un aumento delle espressioni di PPET-1 (preproendotelina-1) ed ECE-1 (enzima di conversione dell’endotelina-1) nei topi WT.
L’espressione dell’aldosterone sintasi surrenale (CYP11B2) e del recettore b di tipo 1 dell’angiotensina II (AT1Rb) è stata aumentata dall’infusione di leptina nei topi WT in gravidanza. Topi KO incinti hanno dimostrato protezione contro la riduzione indotta dalla leptina del peso dei cuccioli, dell’efficienza placentare, dell’aumento della pressione arteriosa e della disfunzione endoteliale.
Conclusioni:
Presi insieme, questi dati indicano che l’infusione di leptina a metà stazione induce disfunzione endoteliale, ipertensione e restrizione della crescita fetale nei topi gravidi, che viene eliminata mediante la delezione dell’ECMR.
Commenti
Prima che un bambino nasca, i problemi critici della catena di approvvigionamento con nutrizione e ossigeno possono portare a nascite premature o addirittura alla morte e aumentare il rischio di malattie cardiovascolari permanenti per il bambino e la madre.
Gli scienziati hanno scoperto che un aumento a metà della gestazione dell’ormone leptina , che la maggior parte di noi associa alla soppressione dell’appetito , produce una disfunzione problematica dei vasi sanguigni e una limitazione della crescita del bambino nella preeclampsia che mette a rischio il bambino. alla madre e al bambino.
È noto che intorno alla 20a settimana di gravidanza, le donne affette da preeclampsia sperimentano un aumento della produzione di leptina da parte della placenta, ma le conseguenze non sono note.
"Sta emergendo come indicatore di preeclampsia ", afferma la dottoressa Jessica Faulkner, fisiologa vascolare presso il Dipartimento di Fisiologia del Medical College of Georgia e autrice corrispondente dello studio sulla rivista Hypertension.
La leptina, prodotta principalmente dalle cellule adipose, è prodotta anche dall’organo temporale, la placenta, che consente alla madre di fornire nutrienti e ossigeno al bambino in via di sviluppo, afferma Faulkner. I livelli di leptina aumentano costantemente in una gravidanza sana, ma non è chiaro nello specifico cosa faccia la leptina anche normalmente in questo scenario. Esistono prove che si tratti di un sensore nutritivo naturale nella riproduzione o forse di un modo per consentire la crescita di nuovi vasi sanguigni e/o stimolare l’ormone della crescita per il normale sviluppo.
"Ma nei pazienti con preeclampsia, i livelli di leptina aumentano più di quanto dovrebbero", afferma Faulkner.
Una nuova ricerca che esamina l’impatto mostra per la prima volta che l’aumento della leptina causa una disfunzione endoteliale in cui i vasi sanguigni si restringono, la loro capacità di rilassarsi è compromessa e la crescita del bambino è limitata.
Quando gli scienziati hanno inibito il precursore dell’ossido nitrico , un potente dilatatore naturale dei vasi sanguigni, come accade con l’ipertensione, ha virtualmente replicato l’effetto dell’aumento della leptina a metà della gestazione.
A peggiorare le cose, gli scienziati hanno anche prove che la leptina svolge un ruolo nell’aumento dei livelli dell’endotelina 1, un costrittore dei vasi sanguigni.
Al contrario, quando hanno rimosso il recettore dell’aldosterone , in questo caso i recettori dei mineralcorticoidi sulla superficie delle cellule che rivestono i vasi sanguigni, non si è verificata disfunzione endoteliale, afferma il dottor Eric Belin de Chantemele, fisiologo presso il Centro di biologia vascolare MCG e autore dell’articolo.
"Pensiamo che ciò che accade nei pazienti con preeclampsia è che la placenta non si forma correttamente", afferma Faulkner. “A metà della gestazione, la crescita del feto non avviene come dovrebbe. Penso che la placenta stia compensando aumentando la produzione di leptina”, potenzialmente con l’obiettivo di aiutare a stimolare una crescita più normale. Ma i risultati sembrano essere esattamente l’opposto.
"Può danneggiare lo sviluppo del bambino e aumentare il rischio di problemi di salute a lungo termine per il bambino e la madre", afferma.
Sebbene la leptina sia stata associata alla preeclampsia, questo è stato il primo studio a dimostrare che quando la leptina aumenta, induce le caratteristiche cliniche malsane della preeclampsia, afferma Belin de Chantemile.
Quando hanno infuso la leptina in topi gravidi per imitare l’aumento che si verifica nella preeclampsia, hanno visto una malsana reazione a catena con la ghiandola surrenale che produceva più ormone steroideo aldosterone che potrebbe aumentare la produzione di endotelina 1, anche da parte della placenta.
Il loro lavoro precedente ha dimostrato che al di fuori della gravidanza, un’infusione di leptina produce disfunzione endoteliale. Il laboratorio di Belin de Chantemele ha aperto la strada a un lavoro che dimostra che la leptina derivata dai grassi stimola direttamente le ghiandole surrenali a produrre più aldosterone, che attiva i recettori dei mineralcorticoidi presenti in tutto il corpo, soprattutto nei vasi sanguigni delle donne, che sono importanti per i livelli di pressione sanguigna. . Livelli elevati di aldosterone sono un segno distintivo dell’obesità e una delle principali cause di problemi metabolici e cardiovascolari.
Questo lavoro li ha portati a ipotizzare che l’infusione di leptina che avviene a metà della gestazione nella preeclampsia abbia avuto un impatto simile che la rimozione dei recettori dei mineralcorticoidi che rivestono i vasi sanguigni potrebbe risolvere. Hanno collegato punti fisiologici simili nelle giovani donne in cui l’obesità spesso le priva dei primi anni della protezione contro le malattie cardiovascolari che le donne tipicamente forniscono fino alla menopausa.
Questi stessi giocatori sono probabilmente fattori che aumentano il rischio della madre di problemi cardiovascolari per tutta la vita, dice Faulkner. "Significa che il sistema è disregolato e questo è fondamentalmente il momento in cui si sviluppa una malattia", afferma.
I suoi obiettivi includono una migliore definizione dei percorsi per l’aumento della pressione sanguigna e altre disfunzioni dei vasi sanguigni, percorsi che possono essere affrontati durante la gravidanza per evitare esiti potenzialmente devastanti per madre e bambino, di ciò che Faulkner definisce "una condizione a due colpi".
I loro risultati fino ad oggi indicano che terapie efficaci per proteggere al meglio madre e bambino potrebbero essere i farmaci esistenti come l’ eplerenone , un farmaco per la pressione sanguigna che si lega al recettore dei mineralcorticoidi e riduce efficacemente l’effetto di livelli più alti. alti livelli di aldosterone, dicono gli scienziati.
È probabile che i problemi inizino con la placenta e con un flusso sanguigno potenzialmente inadeguato all’organo temporale nelle prime fasi del suo sviluppo e con il conseguente mancato sviluppo dei grandi vasi sanguigni che costituiscono il passaggio dei nutrienti e dell’ossigeno dalla madre al bambino. .
È noto che nella preeclampsia si verificano problemi come la ridotta secrezione del fattore di crescita placentare. La conclusione sembra essere che a metà della gestazione la placenta non può più sostenere adeguatamente il bambino, il che potrebbe essere il motivo per cui secerne leptina, forse nel tentativo di stimolare la propria crescita e il normale sviluppo fetale, ma in realtà contribuisce alla salute cardiovascolare. e conseguenze sul feto, riferiscono gli scienziati, compreso l’aumento della pressione sanguigna della madre.
"Sfortunatamente, i tassi di preeclampsia sono in aumento ", afferma Faulkner, sia nel numero di donne incinte colpite che nella loro gravità. Secondo un’analisi dei dati dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie pubblicata nel gennaio di quest’anno sul Journal of American Heart Association , i tassi di ipertensione che si manifestano durante la gravidanza, compresa la preeclampsia e l’ipertensione gestazionale, sono quasi raddoppiati nelle zone rurali e urbane. aree di questo paese tra il 2007 e il 2019 e hanno registrato un’accelerazione dal 2014. L’ipertensione gestazionale è un aumento della pressione sanguigna di una donna incinta a metà gestazione ma senza segni associati di proteine nelle urine, un segno di insufficienza renale o marcatori di disfunzione placentare , come riscontrato nella preeclampsia.
I fattori di rischio includono la presenza di più di un feto, ipertensione cronica, diabete di tipo 1 o 2, malattie renali, disturbi autoimmuni prima della gravidanza, nonché l’uso della fecondazione in vitro. L’aumento dei tassi di preeclampsia è principalmente attribuito all’obesità , che è un fattore di rischio per molte di queste condizioni ed è associato ad alti livelli di aldosterone e leptina, afferma Faulkner. Altre volte, le donne sembrano sviluppare il problema spontaneamente.
I prossimi passi della ricerca includono una migliore comprensione di come e perché la leptina aumenta più di quanto dovrebbe, afferma Faulkner.
Gli scienziati sono supportati dal National Institutes of Health e dall’American Heart Association.
