Zusammenfassung
Blasenbildende Autoimmunerkrankungen sind durch die Bildung von Blasen auf der Haut oder Schleimhaut gekennzeichnet. Die Blasen entstehen durch die Wirkung von Antikörpern gegen die Strukturbestandteile der Haut. Die beiden häufigsten blasenbildenden Erkrankungen sind das bullöse Pemphigoid und der Pemphigus vulgaris. Die meisten epidemiologischen Daten stammen aus europäischen Studien. Die Inzidenz von Pemphigoid wird auf 2,8 pro 100.000 Personenjahre in den USA und 4,28 pro 100.000 Personenjahre im Vereinigten Königreich geschätzt und tritt am häufigsten bei Menschen über 80 Jahren auf. Pemphigus vulgaris ist seltener und seine geografische Verbreitung variabler: Während in Israel die Inzidenz auf 5,3 pro 100.000 Personenjahre geschätzt wird, lag sie im Vereinigten Königreich nur bei 0,7. Für den Allgemeinmediziner scheinen diese Krankheiten eine Nische zu sein und werden oft übersehen oder falsch diagnostiziert, was zu schlechten Ergebnissen für die Patienten führt. Aufgrund der chronischen Natur, der hohen Morbidität und Mortalität sowie der systemischen Auswirkungen der Behandlung benötigen betroffene Personen eine intensive Behandlung. In den letzten Jahrzehnten wurden große Fortschritte im Verständnis dieser Krankheiten und in der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden erzielt, diese sind jedoch mit einer erheblichen Krankheitslast verbunden.
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► Was verursacht bullöses Pemphigoid und Pemphigus vulgaris?
Die Ätiologie des bullösen Pemphigoids und des Pemphigus vulgaris ist kaum bekannt. Mögliche Auslöser für das bullöse Pemphigoid sind Traumata sowie die Gabe von Medikamenten wie Furosemid, nichtsteroidalen Antirheumatika oder antimikrobiellen Mitteln. Kürzlich wurde in Fall-Kontroll-Studien auch ein Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Demenz und Parkinsonismus nachgewiesen.
Es gibt Hinweise darauf, dass das Auftreten von Pemphigus vulgaris eine genetische Komponente hat, da es Varianten zwischen ethnischen Gruppen gibt, wobei die Prävalenz bei aschkenasischen Juden und solchen aus dem Mittelmeerraum höher ist.
► Was ist die Pathophysiologie von Pemphigus vulgaris und bullösem Pemphigoid?
Beim bullösen Pemphigoid richten sich Antikörper gegen zwei Basalmembranantigene, BP 180 und BP 230, die für die dermal-epidermale Adhäsion verantwortlich sind. Die anschließende Entzündungsreaktion, die mit der Infiltration von Eosinophilen einhergeht, führt zu einer dermal-epidermalen Trennung. Bei Pemphigus vulgaris richten sich Autoantikörper gegen die Proteine Desmoglein 1 und 3, die an der Funktion von Desmosomen (zellulären Strukturen, die für die interzelluläre Adhäsion verantwortlich sind) beteiligt sind. Eine spätere Funktionsstörung der Desmosomen führt zum Verlust der Zelladhäsion in der Epidermis, was zu intraepidermalen Läsionen führt.
► Wie präsentieren sich Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid?
Sie sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden; Die häufigste Todesursache sind opportunistische Infektionen aufgrund einer längeren Immunsuppression.
Das maximale Erkrankungsalter für Patienten mit Pemphigoid liegt bei > 80 Jahren, bei Menschen unter 50 Jahren kommt es selten vor. Patienten mit bullösem Pemphigoid können zunächst stark juckende Läsionen aufweisen. Diese Verletzungen können mehrere Wochen bis Monate andauern; Oft ähneln die Läsionen einem Ekzem und verzögern die Diagnose. Bei einigen Patienten schreitet die Krankheit nicht über dieses Stadium hinaus fort. Patienten mit Pemphigus vulgaris sind in der Regel zwischen 40 und 60 Jahre alt. Sie können über Odynophagie, Mundschmerzen, Halsschmerzen oder Heiserkeit klagen und konsultieren oft zuerst den Zahnarzt oder Kieferchirurgen.
Diese beiden Erkrankungen sind durch Haut mit Blasenläsionen (Bullae) gekennzeichnet, die beim bullösen Pemphigoid straff und beim Pemphigus vulgaris schlaff sind.
Was du wissen musst • Bullöses Pemphigoid und Pemphigus vulgaris sind Erkrankungen des älteren Menschen • Beide sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden, wobei die häufigste Todesursache opportunistische Infektionen aufgrund einer anhaltenden Immunsuppression sind. • Die Erstlinientherapie für die meisten Patienten sind topische und systemische Kortikosteroide. • Steroidsparende Therapien werden angewendet, wenn die Steroidbehandlung fehlschlägt oder Nebenwirkungen auftreten. • Laien spielen aufgrund der Art und der systemischen Wirkung der Behandlung eine wichtige Rolle sowohl bei der Früherkennung als auch bei der laufenden Behandlung dieser Krankheiten. |
►Wie wird die Diagnose bestätigt?
Für keine dieser Krankheiten gibt es formale diagnostische Kriterien. Stattdessen wird die Diagnose durch die Kombination von Befunden, direkter Immunfluoreszenz und manchmal Autoantikörpertests bestätigt. Derzeit ist der Goldstandard für die Diagnose von Pemphigoid und Pemphigus vulgaris die direkte Immunfluoreszenz mit periläsionaler Biopsie, die etwa 1 cm von der Läsion entfernt entnommen wird.
Patienten mit der Verdachtsdiagnose „bullöses Pemphigoid“ oder „Pemphigus vulgaris“ sollten dringend an einen Dermatologen überwiesen werden. Wenn der Patient an einer generalisierten Erkrankung leidet, sollten Sie erwägen, sich telefonisch an die örtliche dermatologische Abteilung zu wenden. Obwohl die Histologie die Diagnose unterstützen kann, liefert sie keine endgültige Diagnose. Serum-ELISA-Kits können aufgrund ihrer Korrelation mit der Krankheitsaktivität und dem prognostischen Wert empfindlicher sein.
► Wie werden bullöses Pemphigoid und Pemphigus vulgaris behandelt?
Blasenbildende Autoimmunerkrankungen werden am besten von einem Dermatologen in der Sekundärversorgung behandelt. Im Jahr 2012 erstellte die British Association of Dermatologists Leitlinien für die Behandlung des bullösen Pemphigoids. Im Jahr 2015 hat das Europäische Dermatologieforum außerdem zwei separate Leitlinien für die Behandlung von bullösem Pemphigoid und Pemphigus vulgaris herausgegeben, die Evidenzbasis für die Behandlung von Pemphigus vulgaris ist jedoch weniger fundiert, was seine Seltenheit widerspiegelt.
Es wird empfohlen, dass Patienten mit bullösem Pemphigoid infolge der Medikation das verdächtige Mittel absetzen, da dies das Risiko eines Rückfalls verringern kann.
Bei beiden Erkrankungen war die Hauptbehandlungsmethode die Verwendung topischer oder systemischer Steroide, basierend auf überzeugenden Beweisen. Die erste Studie, die den Nutzen von Steroiden bei der Behandlung von Pemphigoid belegte, wurde in den 1950er Jahren durchgeführt, allerdings ohne Kontrolle. Nachfolgende randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen bestätigten seine Wirksamkeit.
In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie erhielten 341 Patienten, bei denen neu ein bullöses Pemphigoid diagnostiziert wurde, systemische oder topische Steroide. In beiden Gruppen erreichten nach 21 Tagen mehr als 90 % der Patienten eine Krankheitskontrolle. Da diese Behandlungen jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein können, liegt der Fokus nun auf steroidsparenden Medikamenten und bei biologischen Therapien.
Praktische Überlegungen vor Beginn der Kortikosteroidbehandlung • Grundlegende Blutuntersuchungen, einschließlich großem Blutbild, Harnstoff- und Elektrolytwerten sowie Leberfunktionstests • Geben Sie einen Protonenpumpenhemmer zum Schutz des Magens an • Beurteilen Sie die Osteoporose und den Knochenschutz zu Beginn • Nachweis von Mycobacterium tuberculosis in Hochrisikopopulationen aufgrund des Risikos einer Reaktivierung latenter Tuberkulose. |
Das therapeutische Ziel besteht darin, die Krankheitsaktivität so weit zu unterdrücken, dass sich keine neuen Läsionen mehr bilden und bestehende Läsionen zu heilen beginnen. Typischerweise beginnt sich die Krankheit nach zweiwöchiger Behandlung zu bessern. Darauf folgt eine Konsolidierungsphase, in der die optimale Medikamentendosis so lange eingenommen werden sollte, bis der Großteil der Läsionen abgeheilt ist. Während der Erhaltungsphase werden die Medikamentendosen auf ein Niveau reduziert, das ausreicht, um ein Wiederauftreten der Krankheit mit minimalen Nebenwirkungen zu ermöglichen. In manchen Fällen ist es möglich, die Behandlung vollständig abzubrechen, wenn die Krankheit abklingt, das Risiko eines Rückfalls bleibt jedoch bestehen.
Bei der Betrachtung der optimalen Behandlung kann in diesem Stadium ein Antikörpertest sinnvoll sein (gegen BP 180 und BP 230 bei bullösem Pemphigoid und Antidesmoglein 3 bei Pemphigus vulgaris), da die immunologische Remission in engem Zusammenhang mit der klinischen Remission steht.
► Topische Kortikosteroide
Die Verwendung von topischen und systemischen Kortikosteroiden basiert auf überzeugenden Beweisen, einschließlich eines aktuellen Cochrane-Reviews. Im Allgemeinen sind Steroidcremes wie Clobetasolpropionat die erste Wahl, wenn die Erkrankung auf einen kleinen Bereich begrenzt ist, da ihre Wirksamkeit der von systemischen Steroiden ähnelt.
Sie werden direkt auf die Läsionen aufgetragen und können mit Nebenwirkungen auf der Haut wie der Bildung von Dehnungsstreifen und Hautatrophie einhergehen. Bei der am weitesten verbreiteten Erkrankung wird die Anwendung auf dem gesamten Körper, mit Ausnahme des Gesichts, empfohlen. Allerdings können Überlegungen zum Auftragen einer Creme auf diese Weise diesen Ansatz einschränken.
► Systemische Kortikosteroide
Wenn die Erkrankung weiter verbreitet ist, ist eine systemische Behandlung vorzuziehen, da sie wirksamer ist. Normalerweise wird orales Prednisolon bevorzugt. Der Einsatz systemischer Steroide wird durch Immunsuppression und Stoffwechseleffekte eingeschränkt, die zu Diabetes, Osteoporose, schweren Infektionen und ischämischen Herzerkrankungen führen können. Da diese Nebenwirkungen dosisabhängig sind, ist es wichtig, mit der geringstmöglichen Dosis eine Remission zu erreichen.
Prednisolon 0,75–1,0 mg/kg ist bei den meisten Patienten innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Beginn wirksam. Zu diesem Zeitpunkt kann die Steroiddosis reduziert werden. Wenn sich nach 4 Wochen weiterhin neue Läsionen bilden, sollte eine Zusatzbehandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Steroide schlecht vertragen werden, können auch Adjuvantien in Betracht gezogen werden.
► Antibiotika und Nikotinamid
Tetracyclin-Antibiotika werden aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung seit langem bei der Behandlung von bullösem Pemphigoid und Pemphigus vulgaris eingesetzt, wobei es bis vor Kurzem kaum Belege dafür gab. Doch im Jahr 2017 zeigte eine multizentrische Studie mit 278 Patienten, dass die Behandlung mit Doxycyclin über 6 Wochen der oralen Gabe von Prednisolon nicht unterlegen war. Andererseits kam es in der mit Doxycyclin behandelten Gruppe seltener zu Nebenwirkungen.
Tetrazykline können daher eine Alternative als Erstlinientherapie bei bullösem Pemphigoid darstellen, beispielsweise bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes oder Bluthochdruck. Studien in ähnlichem Umfang zielten nicht darauf ab, die Wirkung von Tetracyclin bei Pemphigus vulgaris zu untersuchen, und es gibt keine Leitlinien für Pemphigus vulgaris, die den routinemäßigen Einsatz von Antibiotika empfehlen. Die aktuelle Richtlinie der British Association of Dermatologists zur Behandlung von Pemphigus vulgaris stammt aus dem Jahr 2003, eine Aktualisierung ist jedoch im Gange.
Nicotinamid (auch bekannt als Niacinamid oder Nicotinsäureamid) ist die aktive Form von Vitamin B3, wasserlöslich und seine entzündungshemmenden Eigenschaften werden zur Behandlung von Blasenerkrankungen genutzt. Es wird immer mit einem Tetracyclin kombiniert und die Dosis beträgt 500 mg, dreimal täglich.
► Immunsuppressiva
Bei Pemphigus vulgaris werden Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mycophenolat, Dapson, Methotrexat, Chlorambucil und Cyclophosphamid aufgrund ihrer steroidsparenden Wirkung häufig off-label in Kombination mit Steroiden eingesetzt. Eine Cochrane-Studie ergab jedoch keinen eindeutigen Nutzen einer Kombinationstherapie aus Kortikosteroiden und Immunsuppressiva im Vergleich zu Kortikosteroiden.
Beim bullösen Pemphigoid werden diese Mittel als Zweitlinientherapie eingesetzt, nachdem eine Steroidbehandlung versagt hat oder aufgrund ihrer Nebenwirkungen nicht vertragen wird. Es gibt keine schlüssigen Beweise für die Überlegenheit eines dieser Wirkstoffe gegenüber einem anderen. Die Nebenwirkungen variieren je nach Medikament und umfassen Myelosuppression und Hepatotoxizität. Daher ist eine Überwachung des vollständigen Blutbildes und der Leberfunktion erforderlich.
► Welche neuen Behandlungsmöglichkeiten gibt es?
Die jüngste Forschung konzentriert sich auf den Einsatz biologischer Therapien zur Behandlung von bullösem Pemphigoid und Pemphigus vulgaris sowie anderen Autoimmunerkrankungen. Mehrere in kontrollierten Studien randomisierte Patienten haben die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Rituximab im Vergleich zu Steroiden zur Behandlung beider Krankheiten nachgewiesen.
Derzeit besteht kein formeller Konsens darüber, welche Patienten für eine Behandlung in Frage kommen, Rituximab kann jedoch als Ergänzung zu Kortikosteroiden eingesetzt werden, obwohl es genauso wirksam ist wie eine Monotherapie. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Infektionen, Neutropenie und ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen.
Intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese und Immunadsorption sind neuere Therapien, die Patienten mit schwereren Erkrankungen vorbehalten sind, bei denen eine schnelle Behandlung erforderlich ist oder bei denen andere Therapien versagt haben. Obwohl ihr Einsatz nicht so ausführlich untersucht wurde wie andere verfügbare Behandlungen, könnten sie in Zukunft eine zunehmende Rolle bei der Behandlung blasenbildender Erkrankungen spielen.
► Wie ist die Prognose bei bullösem Pemphigoid und Pemphigus vulgaris?
Bullöses Pemphigoid ist in der Regel selbstlimitierend, kann aber Monate bis Jahre andauern. Während seiner aktiven Phase kann das bullöse Pemphigoid eine erhebliche Morbidität verursachen. Als Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität wurden ein höheres Alter und hohe Steroiddosen identifiziert. Vor der Einführung von Kortikosteroiden verlief auch der Pemphigus vulgaris fast überall tödlich, die Sterblichkeit ist jedoch seitdem zurückgegangen. Obwohl die Krankheitsdauer unterschiedlich ist, geht man davon aus, dass Pemphigus vulgaris einen chronischeren Verlauf hat als bullöses Pemphigoid, wobei nur wenige Patienten eine vollständige Remission erreichen.
