Riepilogo
Le malattie vescicolari autoimmuni sono caratterizzate dalla formazione di vesciche sulla pelle o sulle mucose. Le vesciche sono dovute all’azione degli anticorpi contro i componenti strutturali della pelle. Le due malattie vesciche più comuni sono il pemfigoide bolloso e il pemfigo volgare. La maggior parte dei dati epidemiologici derivano da studi europei. Si stima che l’incidenza del pemfigoide vari da 2,8 per 100.000 anni-persona negli Stati Uniti a 4,28 per 100.000 anni-persona nel Regno Unito, riscontrandosi più comunemente nelle persone di età superiore agli 80 anni. Il pemfigo volgare è più raro e la sua distribuzione geografica più variabile: mentre in Israele l’incidenza è stimata in 5,3 per 100.000 persone-anno, nel Regno Unito è stata solo di 0,7. Per il medico di medicina generale queste malattie possono sembrare di nicchia e spesso vengono trascurate o diagnosticate erroneamente, con conseguenti scarsi risultati per i pazienti. A causa della sua natura cronica, dell’elevata morbilità e mortalità e degli effetti sistemici del trattamento, i soggetti colpiti richiedono una gestione intensiva. Negli ultimi decenni sono stati compiuti grandi progressi nella comprensione di queste malattie e nello sviluppo di nuovi trattamenti, tuttavia, questi sono associati a un notevole carico di malattia.
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► Quali sono le cause del pemfigoide bolloso e del pemfigo volgare?
L’eziologia del pemfigoide bolloso e del pemfigo volgare è poco conosciuta. Possibili fattori scatenanti del pemfigoide bolloso sono i traumi e la somministrazione di farmaci come furosemide, farmaci antinfiammatori non steroidei o antimicrobici. Recentemente, in studi caso-controllo è stata dimostrata anche un’associazione con disturbi neurologici come la sclerosi multipla, la demenza e il parkinsonismo.
Esistono alcune prove che suggeriscono che l’incidenza del pemfigo volgare abbia una componente genetica, poiché esistono varianti tra i gruppi etnici, con una maggiore prevalenza negli ebrei ashkenaziti e in quelli discendenti dall’area mediterranea.
► Qual è la fisiopatologia del pemfigo volgare e del pemfigoide bolloso?
Nel pemfigoide bolloso, gli anticorpi sono diretti contro due antigeni della membrana basale, BP 180 e BP 230, responsabili dell’adesione dermo-epidermica. La successiva risposta infiammatoria associata all’infiltrazione di eosinofili determina la separazione dermo-epidermica. Nel pemfigo volgare, gli autoanticorpi sono diretti contro le proteine desmogleina 1 e 3 che partecipano alla funzione dei desmosomi (strutture cellulari responsabili dell’adesione intercellulare). La successiva disfunzione dei desmosomi provoca la perdita di adesione cellulare nell’epidermide causando lesioni intraepidermiche.
► Come si presentano il pemfigo volgare e il pemfigoide bolloso?
Sono associati ad elevata morbilità e mortalità; la causa più comune di morte sono le infezioni opportunistiche dovute all’immunosoppressione prolungata.
L’età massima di presentazione per i pazienti affetti da pemfigoide è > 80 anni e si osserva raramente nelle persone < 50 anni. I pazienti affetti da pemfigoide bolloso possono inizialmente presentare lesioni altamente pruriginose. Queste lesioni possono durare da diverse settimane a mesi; Spesso le lesioni imitano l’eczema, ritardando la diagnosi. In alcuni pazienti, la malattia non progredisce oltre questo stadio. I pazienti affetti da pemfigo volgare tendono ad avere tra i 40 e i 60 anni. Possono lamentare odinofagia, dolore orale, mal di gola o raucedine e spesso consultano prima il dentista o il chirurgo orale.
Queste due malattie sono caratterizzate da pelle con lesioni bolle (bullae), che sono tese nel pemfigoide bolloso e flaccide nel pemfigo volgare.
Cosa hai bisogno di sapere • Il pemfigoide bolloso e il pemfigo volgare sono malattie degli anziani • Entrambi sono associati ad elevata morbilità e mortalità, con la causa più comune di morte rappresentata dalle infezioni opportunistiche dovute all’immunosoppressione prolungata. • I trattamenti di prima linea per la maggior parte dei pazienti sono corticosteroidi topici e sistemici. • I regimi di risparmio degli steroidi vengono utilizzati quando il trattamento con steroidi fallisce o se si verificano effetti avversi. • I non specialisti hanno un ruolo importante sia nella diagnosi precoce che nella gestione continua di queste malattie a causa della natura e degli effetti sistemici del trattamento. |
►Come viene confermata la diagnosi?
Non esistono criteri diagnostici formali per nessuna di queste malattie. La diagnosi viene invece confermata dalla combinazione di risultati, immunofluorescenza diretta e talvolta test degli autoanticorpi. Attualmente, il gold standard per la diagnosi sia del pemfigoide che del pemfigo volgare è l’immunofluorescenza diretta con biopsia perilesionale prelevata a circa 1 cm dalla lesione.
I pazienti con una diagnosi presunta di pemfigoide bolloso o pemfigo volgare devono essere indirizzati urgentemente a un dermatologo e, se il paziente presenta una malattia generalizzata, considerare di contattare telefonicamente il dipartimento di dermatologia locale. Sebbene l’istologia possa supportare la diagnosi, non fornisce una diagnosi definitiva. I kit ELISA sul siero possono essere più sensibili a causa della loro correlazione con l’attività della malattia e il valore prognostico.
► Come vengono gestiti il pemfigoide bolloso e il pemfigo volgare?
Le malattie vesciche autoimmuni sono gestite al meglio da un dermatologo in cure secondarie. Nel 2012, la British Association of Dermatologists ha prodotto linee guida per la gestione del pemfigoide bolloso. Nel 2015, l’European Dermatology Forum ha anche prodotto 2 linee guida separate per la gestione del pemfigoide bolloso e del pemfigo volgare, ma le prove di base per il trattamento del pemfigo volgare sono meno consolidate, riflettendo la sua rarità.
Si raccomanda che i pazienti con pemfigoide bolloso secondario a farmaci interrompano l’agente sospetto poiché ciò può ridurre il rischio di recidiva.
In entrambe le condizioni, il cardine del trattamento è stato l’uso di steroidi topici o sistemici, sulla base di prove evidenti. Il primo studio che dimostrò il beneficio degli steroidi nel trattamento del pemfigoide fu condotto negli anni ’50, sebbene senza controllo. Successivi studi randomizzati controllati e meta-analisi ne hanno confermato l’efficacia.
In uno studio multicentrico randomizzato e controllato, 341 pazienti con nuova diagnosi di pemfigoide bolloso hanno ricevuto steroidi sistemici o topici. In entrambi i gruppi, a 21 giorni, più del 90% dei pazienti ha raggiunto il controllo della malattia. Tuttavia, poiché questi trattamenti possono essere associati a notevoli effetti avversi, l’attenzione è ora rivolta ai farmaci risparmiatori di steroidi e durante le terapie biologiche.
Considerazioni pratiche prima di iniziare il trattamento con corticosteroidi • Esami del sangue di base, inclusi emocromo completo, urea ed elettroliti e test di funzionalità epatica • Indicare un inibitore della pompa protonica per la protezione gastrica • Valutare l’osteoporosi di base e la protezione ossea • Rilevamento di Mycobacterium tuberculosis in popolazioni ad alto rischio a causa del rischio di riattivazione della tubercolosi latente. |
L’ obiettivo terapeutico è quello di sopprimere l’attività della malattia fino al punto in cui nuove lesioni smettono di formarsi e le lesioni esistenti iniziano a guarire. In genere, la malattia inizia a migliorare dopo 2 settimane di trattamento. Segue una fase di consolidamento, in cui la dose ottimale di farmaco deve essere continuata fino alla guarigione della maggior parte delle lesioni. Durante il periodo di mantenimento, le dosi dei farmaci vengono ridotte a un livello sufficiente affinché si verifichi una recidiva della malattia con effetti collaterali minimi. In alcuni casi, se la malattia regredisce, è possibile interrompere completamente il trattamento, anche se permane il rischio di recidiva.
Quando si considera il trattamento ottimale, in questa fase può essere utile il test degli anticorpi (contro BP 180 e BP 230 per il pemfigoide bolloso e antidesmogleina 3 per il pemfigo volgare), poiché la remissione immunologica è stata strettamente correlata alla remissione clinica.
► Corticosteroidi topici
L’uso di corticosteroidi topici e sistemici si basa su prove evidenti, inclusa una recente revisione Cochrane. In generale, le creme steroidee come il clobetasolo propionato sono la prima scelta quando la malattia è limitata ad una piccola area, poiché la loro efficacia è simile a quella degli steroidi sistemici.
Vengono applicati direttamente sulle lesioni e possono essere associati ad effetti collaterali cutanei, come la formazione di smagliature e atrofia cutanea. Nelle patologie più generalizzate si consiglia l’applicazione su tutto il corpo, escluso il viso. Tuttavia, le considerazioni sull’applicazione di una crema in questo modo possono limitare questo approccio.
► Corticosteroidi sistemici
Quando la malattia è più diffusa è preferibile il trattamento sistemico perché più efficace. Di solito è preferito il prednisolone orale. L’uso di steroidi sistemici è limitato dall’immunosoppressione e dagli effetti metabolici che possono portare a diabete, osteoporosi, infezioni gravi e cardiopatia ischemica. Poiché questi effetti collaterali dipendono dalla dose, è importante ottenere la remissione con la dose più bassa possibile.
Il prednisolone 0,75-1,0 mg/kg è efficace nella maggior parte dei pazienti entro 2-4 settimane dall’inizio. A questo punto la dose di steroidi può essere ridotta. Se dopo 4 settimane continuano a formarsi nuove lesioni, è necessario prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo. Se gli steroidi sono scarsamente tollerati, possono essere presi in considerazione anche gli adiuvanti.
► Antibiotici e nicotinamide
Gli antibiotici tetraciclinici sono stati a lungo utilizzati nel trattamento del pemfigoide bolloso e del pemfigo volgare a causa del loro effetto antinfiammatorio, con poche prove a sostegno del loro utilizzo fino a tempi recenti. Ma nel 2017, uno studio multicentrico con 278 pazienti ha dimostrato che il trattamento con doxiciclina per 6 settimane non era inferiore al prednisolone orale. D’altra parte, il gruppo trattato con doxiciclina ha avuto una minore incidenza di effetti avversi.
Le tetracicline possono quindi offrire un’alternativa come trattamento di prima linea per il pemfigoide bolloso: ad esempio, nei pazienti con diabete o ipertensione preesistenti. Studi su scala simile non hanno mirato a esaminare l’azione della tetraciclina nel pemfigo volgare e non esistono linee guida per il pemfigo volgare che raccomandino l’uso routinario di antibiotici. Le attuali linee guida della British Association of Dermatologists per la gestione del pemfigo volgare risalgono al 2003, ma è in corso un aggiornamento.
La nicotinamide (nota anche come niacinamide o ammide dell’acido nicotinico) è la forma attiva della vitamina B3, solubile in acqua, e le sue proprietà antinfiammatorie sono utilizzate per il trattamento delle malattie vesciche. Viene sempre combinato con una tetraciclina e la dose è di 500 mg, 3 volte al giorno.
► Immunosoppressori
Per il pemfigo volgare, gli immunosoppressori come l’azatioprina, il micofenolato, il dapsone, il metotrexato, il clorambucile e la ciclofosfamide sono spesso usati off-label in combinazione con gli steroidi a causa del loro effetto di risparmio degli steroidi. Tuttavia, una revisione Cochrane non ha riscontrato alcun chiaro beneficio della terapia combinata di corticosteroidi e agenti immunosoppressori rispetto ai corticosteroidi.
Nel pemfigoide bolloso, questi agenti utilizzati come terapia di seconda linea dopo il trattamento con steroidi hanno fallito o non sono stati tollerati a causa dei loro effetti collaterali. Non esiste alcuna prova conclusiva della superiorità di nessuno di questi agenti rispetto ad un altro. Gli effetti avversi differiscono tra i farmaci e comprendono mielosoppressione ed epatotossicità, pertanto è necessario il monitoraggio dell’emocromo completo e della funzionalità epatica.
► Quali sono i trattamenti più recenti disponibili?
La ricerca recente si è concentrata sull’uso di terapie biologiche per il trattamento del pemfigoide bolloso e del pemfigo volgare, nonché di altre malattie autoimmuni. Diversi pazienti randomizzati in studi controllati hanno dimostrato l’efficacia dell’anticorpo monoclonale rituximab rispetto agli steroidi per il trattamento di entrambe le malattie.
Attualmente non esiste un consenso formale su quali pazienti possano beneficiare del trattamento, ma il rituximab può essere utilizzato in aggiunta ai corticosteroidi, sebbene sia altrettanto potente come monoterapia. I principali effetti collaterali sono infezioni, neutropenia e un aumento del rischio di malattia tromboembolica.
Le immunoglobuline endovenose, la plasmaferesi e l’immunoadsorbimento sono terapie più recenti riservate ai pazienti con malattie più gravi in cui è richiesta una gestione rapida o in cui altre terapie hanno fallito. Sebbene il loro utilizzo non sia stato studiato in modo approfondito come altri trattamenti disponibili, in futuro potrebbero svolgere un ruolo crescente nella gestione delle malattie legate alla formazione di vesciche.
► Qual è la prognosi del pemfigoide bolloso e del pemfigo volgare?
Il pemfigoide bolloso è solitamente autolimitante ma può durare mesi o anni. Durante la sua fase attiva, il pemfigoide bolloso può causare una notevole morbilità. L’età avanzata e le alte dosi di steroidi sono stati identificati come fattori di rischio per un aumento della mortalità. Prima dell’introduzione dei corticosteroidi, anche il pemfigo volgare era quasi universalmente fatale, ma successivamente la mortalità è diminuita. Sebbene la durata della malattia vari, si ritiene che il pemfigo volgare segua un decorso più cronico rispetto al pemfigoide bolloso, con pochi pazienti che raggiungono la remissione completa.
