| Einführung |
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung (NMOSD) ist eine seltene Autoimmunerkrankung. Es verursacht eine multifokale Entzündung des Zentralnervensystems (ZNS), die hauptsächlich die Sehnerven und das Rückenmark betrifft und typischerweise zu Anfällen von Sehverlust und Lähmungen führt.
Zusammenhänge zwischen Erkrankungen des Sehnervs und des Rückenmarks wurden im 19. Jahrhundert festgestellt, insbesondere nach Devics Beschreibung der „neuro-myélite opticique aiguë“ (akute Optikusneuromyelitis).1
Im 20. Jahrhundert galt die „Devic-Krankheit“ als schwere monophasische und spinale optische Variante der Multiplen Sklerose, an der das Gehirn nicht beteiligt war.2 Die Entdeckung von Antikörpern der IgG-Klasse, die an den Aquaporin-Wasserkanal -4 (AQP4-IgG) binden, wurde jedoch erst später bekannt ) im Serum von Patienten mit Devic-Krankheit, jedoch nicht von Patienten mit typischer Multipler Sklerose, bestätigten die Neuromyelitis optica als eigenständige Erkrankung mit chronischem, rezidivierendem Verlauf.3-5
Studien an Patienten, die AQP4-IgG-seropositiv sind, haben zu der Erkenntnis geführt, dass viele zusätzliche klinische und bildgebende Befunde auftreten, einschließlich einer Hirnbeteiligung, die unter dem Begriff Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung zusammengefasst werden.6,7 AQP4-IgG-Autoantikörper sind in mehr Fällen nachweisbar Sie kommt bei über 80 % der Patienten mit NMOSD vor und ist pathogen, da sie entzündliche Läsionen des ZNS und klinische Manifestationen der Krankheit auslöst.8,9
| Epidemiologie |
NMOSD macht 1 bis 2 % aller Fälle von entzündlichen demyelinisierenden ZNS-Erkrankungen in den Vereinigten Staaten und Europa aus, wobei Multiple Sklerose viel häufiger vorkommt, aber NMOSD macht ein Drittel oder mehr der Fälle von ZNS-Entzündungen in asiatischen und asiatischen Bevölkerungsgruppen aus. andere nicht-weiße Bevölkerungsgruppen.
Inzidenz- und Prävalenzschätzungen lagen zwischen 0,037 und 0,73 Fällen pro 100.000 Personenjahren bzw. zwischen 0,7 und 10,0 Fällen pro 100.000 Personenjahren. Diese Schätzungen schwankten jedoch stark zwischen den Studien, wobei die höchsten Raten bei Afrikanern und in der afrokaribischen Region zu verzeichnen waren und niedrigere Raten bei Weißen und Menschen in Australasien, was wahrscheinlich genetische und umweltbedingte Einflüsse sowie Unterschiede in den Verifizierungsmethoden widerspiegelt.10
Eine bevölkerungsbasierte Studie in den Vereinigten Staaten zeigte eine höhere Prävalenz bei Schwarzen (13,0 Fälle pro 100.000 Menschen) als bei Weißen (4,0 pro 100.000).11
Das Durchschnittsalter bei Ausbruch der Erkrankung liegt bei 40 Jahren , die Erkrankung kann jedoch Menschen jeden Alters betreffen, und bis zu 20 % der Fälle treten bei Kindern oder Erwachsenen über 65 Jahren auf.
Bei seropositiven Erkrankungen liegt die überwiegende Mehrheit der Frauen bei fast 90 %, während bei seronegativen Fällen eine gleichmäßige Verteilung nach Geschlecht vorliegt.10,12 Bis zu 3 % der Fälle sind familiär bedingt.13 Die Sequenzierung des gesamten Genoms hat gezeigt, dass AQP4-IgG mit Varianten in der Hauptgruppe assoziiert ist Histokompatibilitätskomplexregion, und es besteht ein kausaler Zusammenhang zwischen bekannten Risikovarianten und systemischem Lupus erythematodes, der mit Antikörper-positivem NMOSD koexistieren kann.14
Es wurde vermutet, dass Umweltfaktoren bei der Entstehung der Störung eine Rolle spielen könnten, es wurden jedoch keine identifiziert. Bei pädiatrischer NMOSD sind im Gegensatz zur Multiplen Sklerose keine häufigen Expositionen gegenüber dem Herpesvirus, einschließlich des Epstein-Barr-Virus, beteiligt.15
Akute Anfälle von NMOSD, einschließlich der ersten Episode, treten normalerweise auf, wenn kein identifiziertes auslösendes Ereignis vorliegt, aber etwa einem Drittel der Fälle geht eine Infektion voraus, die häufig viral ist, und in seltenen Fällen folgt ein akuter Anfall auf die Impfung. 2 Es gibt jedoch keine eindeutige Vermutung, dass eine spezifische Infektion oder ein Impfstoff die Krankheitsaktivität auslöst. Der anfängliche NMOSD-Anfall mit AQP4-IgG wurde mit der Verwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien in Verbindung gebracht.16,17
| Klinische Merkmale |
Bei NMOSD wurden sechs zentrale klinische Syndrome identifiziert.
Sie werden nach ihrer Lage klassifiziert: Sehnerv, Rückenmark, Area postrema des Rückenmarks, andere Regionen des Hirnstamms, Zwischenhirn oder Großhirn. Diese Syndrome manifestieren sich als akute Anfälle und Rückfälle einer neurologischen Dysfunktion, wobei sich die Symptome typischerweise über einen Zeitraum von Tagen entwickeln.7
Die häufigsten Syndrome sind Optikusneuritis und transversale Myelitis sowie das Area-postrema-Syndrom, das zu hartnäckigem oder wiederholtem Erbrechen und Schluckauf führt. Multifokale Läsionen können zu einer gleichzeitigen oder schnell aufeinanderfolgenden Kombination von Syndromen (z. B. Optikusneuritis und Myelitis) führen.
Anfälle werden auf der Grundlage neuer klinischer Symptome und objektiver neurologischer Anzeichen (außer bei isolierten Symptomen der Area postrema) und durch Ausschluss anderer Ursachen, wie z. B. einer Infektion, die einen Anfall vortäuschen können, identifiziert. Die Erkennung neuer Läsionen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) in einer relevanten neuroanatomischen Region liefert unterstützende Beweise dafür, dass ein neurologisches Ereignis auf NMOSD zurückzuführen ist.
Der Sentinel-Schlaganfall betrifft bei mehr als 85 % der betroffenen Erwachsenen den Sehnerv oder das Rückenmark. Patienten mit Optikusneuritis weisen einen einseitigen oder beidseitigen Sehverlust oder ein Skotom, Dyschromatopsie und durch Augenbewegungen verstärkte Augenschmerzen auf, die nicht von einer Optikusneuritis bei Multipler Sklerose oder einer idiopathischen Form zu unterscheiden sind.
Akute transversale Myelitis verursacht Schwäche der Gliedmaßen, Taubheitsgefühl, Sensibilitätsverlust oder Schmerzen unterhalb der Verletzungsgrenze sowie Blasen- und Darmfunktionsstörungen. Weitere Symptome einer Myelitis sind das Lhermitte-Zeichen (Parästhesien des Rumpfes oder der Extremitäten), das durch die Beugung des Halses verursacht wird, und Episoden paroxysmaler tonischer Krämpfe von 15 bis 60 Sekunden Dauer mit schmerzhafter Agonisten- und Antagonisten-Muskelkontraktion, die oft verwechselt werden. mit Anfällen. Eine schwere Myelitis des oberen Gebärmutterhalses kann zu neurogenem Atemversagen führen.2
Das Area-Postrema-Syndrom ist die charakteristische Erscheinungsform von NMOSD bei 10 % der Patienten und tritt bei 15 bis 40 % der Patienten irgendwann im Krankheitsverlauf auf.18,19 Das Erbrechen dauert durchschnittlich 2 Wochen und dauert in bis zu zwei Dritteln der Fälle durchschnittlich an , kündigen einen Anfall von Neuritis oder optischer Myelitis an.19
Das Syndrom kann mit einer Myelitis einhergehen, wenn eine destruktive zervikale Läsion zum Hirnstamm aufsteigt, oder es kann isoliert auftreten und durch nicht destruktive Läsionen des dorsalen Rückenmarks verursacht werden. Wenn das Syndrom isoliert auftritt, insbesondere bei der ersten Manifestation einer NMOSD, werden die Patienten typischerweise von Internisten oder Gastroenterologen auf hartnäckiges Erbrechen untersucht, und die Diagnose kann verzögert werden, bis nachfolgende neurologische Symptome auftreten.
Die anderen NMOSD-Syndrome treten seltener auf, mit der Ausnahme, dass zerebrale Syndrome häufig bei Kindern auftreten und generalisierte oder fokale Symptome wie Enzephalopathie, Hemiparese, Hemianopsie oder Krampfanfälle verursachen.7,20
Hirnstammläsionen können okulomotorische Störungen, Hörverlust, Schwindel, Dysarthrie oder andere Hirnnervensymptome verursachen; Wie bei der Optikusneuritis sind diese Merkmale allein zunächst nicht von ähnlichen Syndromen bei Multipler Sklerose zu unterscheiden. Es wurde berichtet, dass Läsionen in dienzephalen Strukturen wie Thalamus und Hypothalamus narkolepsieähnliche Symptome, Endokrinopathien, Temperaturstörungen, Essstörungen und ein Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons verursachen.
| Neuroimaging |
Die Bestätigung, dass ein Anfall auf NMOSD zurückzuführen ist, wird durch den Nachweis charakteristischer Läsionen im Gehirn, im Sehnerv, im Chiasma opticum oder im Rückenmark im MRT erheblich unterstützt.21 In der akuten Phase können MRT-Sequenzen (T2-gewichtete Sequenzen) neue entzündliche Läsionen zeigen oder vergrößerte Läsionen, und mit Gadolinium erhaltene T1-gewichtete Sequenzen können eine Verstärkung aktiv entzündeter Läsionen zeigen.
Anomalien im orbitalen MRT betreffen vor allem das Chiasma opticum oder den angrenzenden hinteren Sehnerv, können aber auch die gesamte Länge des Nervs einnehmen.
Die MRT des Rückenmarks zeigt typischerweise eine in Längsrichtung ausgedehnte transversale Myelitis, definiert als eine Läsion, die mindestens drei zusammenhängende Wirbelsegmente lang ist.2,22 Obwohl dieses Muster für NMOSD charakteristisch ist, sind etwa 15 % der Sentinel-Myelitis-Anfälle mit einer kürzeren Länge verbunden Läsion, die Multiple Sklerose imitiert.23
Der Nachweis einer Läsion des dorsalen Rückenmarks mithilfe der MRT bestätigt das Area-postrema-Syndrom, die Läsion ist jedoch klein und einige Tage lang sichtbar.7 Im MRT sind fokale Läsionen im Hirnstamm, im Zwischenhirn oder im Großhirn zu sehen, auch solche, die asymptomatisch sind , sie können auch ein Hinweis auf NMOSD.7 sein
| Diagnose |
Internationale konsensbasierte Kriterien für die Diagnose von NMOSD7 erfordern die Manifestation eines oder mehrerer der sechs typischen Syndrome und betonen, dass klinisch-radiologische Korrelationen und ein positiver serologischer Test auf AQP4-IgG NMOSD von Multipler Sklerose und anderen Erkrankungen unterscheiden.
Ungefähr 80 % der Fälle sind seropositiv, aber aktuelle Kriterien erlauben die Diagnose einer NMOSD, wenn der AQP4-IgG-Test negativ oder nicht verfügbar ist, was in einigen einkommensschwachen Regionen der Welt der Fall sein kann. Nach internationalen Konsenskriterien ist die Diagnose einer NMOSD jedoch nahezu sicher, wenn ein charakteristischer Erstanfall vorliegt und AQP4-IgG-Antikörper vorhanden sind.7
Der standardmäßige AQP4-IgG-Serum-Referenztest ist ein lebendzellbasierter Durchflusszytometrie-Assay mit einer Sensitivität von mehr als 80 % und einer Spezifität von mehr als 99 %.24,25 Bei Verwendung verknüpfter Immunosorbens-Assays können falsch positive Ergebnisse mit niedrigen Titern auftreten. auf Enzyme und sollte in einem atypischen Fall eine erneute Überprüfung der Diagnose und Bestätigung durch einen zellbasierten Test veranlassen.
Falsch negative AQP4-IgG-Ergebnisse können auftreten, wenn Serumproben während der Behandlung mit Immunsuppressiva oder nach einem Plasmaaustausch entnommen werden. In diesen Fällen wird eine erneute Untersuchung empfohlen, und zwar in einem Intervall nach Absetzen der Behandlung oder während eines Rückfalls.7 Der AQP4-IgG-Liquor-Test ist relativ unempfindlich.
Die Kategorisierung von NMOSD mit AQP4-IgG-negativ oder unbekannt erfordert klinische und MRT-Kriterien sowie die Suche nach anderen Ursachen für ZNS-Symptome.7 Die häufigste alternative Diagnose ist eine demyelinisierende Störung des ZNS, die mit Serumantikörpern gegen Oligodendrozyten-Glykoprotein verbunden ist. von Myelin (MOG-IgG). Diese Erkrankung überschneidet sich sowohl mit AQP4-IgG-seropositivem NMOSD als auch mit Multipler Sklerose, die beide auch Optikusneuritis oder Myelitis verursachen können.26
Patienten mit klinischen NMOSD-Syndromen werden typischerweise auf beide Antikörper getestet; AQP4-IgG- und MOG-IgG-Antikörper kommen jedoch selten gleichzeitig vor. Patienten, deren Test auf beide Antikörper negativ ist, können als „doppelt seronegative“ NMOSD bezeichnet werden, eine Kategorie, die mit der Entdeckung neuer Autoantikörper eingegrenzt werden könnte.
| Krankheitsverlauf |
NMOSD-Anfälle erreichen in der Regel innerhalb weniger Tage ihren maximalen Schweregrad, stabilisieren sich und klingen dann spontan ab, wobei häufig mittelschwere bis schwere und dauerhafte Funktionseinbußen zurückbleiben.27 In mehr als 90 % der Fälle verläuft die Krankheit rezidivierend und ähnlich. dem der Multiplen Sklerose, mit einem Zeitraum von Monaten oder Jahren zwischen den Anfällen.
Die neurologische Verschlechterung ist stabil oder kann während der Remission abnehmen, Rückfälle führen jedoch zu einer allmählichen Anhäufung der Behinderung. Art, Häufigkeit und Schwere der Rückfälle werden durch Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit beeinflusst. 28,29 Daten zu diesen Faktoren wurden aus retrospektiven Reihen gewonnen. Bei Frauen mit seropositivem NMOSD waren die Rückfallraten in den ersten drei Monaten nach der Entbindung höher als in der Zeit vor oder während der Schwangerschaft, und das Risiko einer Fehlgeburt war erhöht.30
Fünf Jahre nach Ausbruch der Krankheit benötigen fast ein Viertel der unbehandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten Gehunterstützung, mehr als 40 % sind auf mindestens einem Auge blind und die Sterblichkeit liegt bei nahezu 10 %.28 31 Die Krankenhauseinweisungsraten und die Nutzung von Gesundheitsressourcen sind erheblich.32 Im Gegensatz zur schubförmigen Multiplen Sklerose, bei der eine späte Neurodegeneration und ein fortschreitender Funktionsabfall das klinische Bild dominieren können, verläuft die NMOSD selten sekundär progredient. .33
| Assoziationen mit anderen Störungen |
Bis zur Hälfte der Patienten mit NMOSD und AQP4-IgG haben andere nachweisbare Serumautoantikörper (z. B. Thyroperoxidase, antinukleäre und Ro/SS-A) und ein Drittel hat eine Autoimmunerkrankung, am häufigsten Thyreoiditis, systemischer Lupus erythematodes oder Sjögren ’s-Syndrom.2
Es ist ratsam, einen AQP4-IgG-Test durchzuführen, bevor eine Diagnose von „Lupus Myelitis“ oder anderen ZNS-Komplikationen rheumatologischer Erkrankungen gestellt wird, da die AQP4-IgG-Seropositivität im Allgemeinen auf das gleichzeitige Vorliegen einer dieser Erkrankungen und NMOSD hinweist, wobei NMOSD im Allgemeinen ein ZNS-Syndrom darstellt. 34
Bis zu 5 % der Antikörper-positiven NMOSD-Fälle sind paraneoplastisch, und die Suche nach einem okkulten Malignom kann bei Patienten mit Risikofaktoren für Krebs in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, bei denen sich NMOSD im höheren Alter entwickelt.
| Pathologische Merkmale und Pathogenese |
AQP4 ist ein integrales Wasserkanalmembranprotein, das von vielen Zelltypen exprimiert wird, darunter Magen-Darm-, Lungen-, Netzhaut-, Nieren- und Muskelzellen. Im ZNS wird AQP4 in Astrozyten exprimiert, die an Endothelzellen angrenzen, die die glialimitierende Komponente der Blut-Hirn-Schranke bilden.
Wenn die Barriere durchbrochen wird oder in Regionen wie der Area postrema, wo es fehlt, erhält zirkulierendes AQP4-IgG Zugang und bindet an sein Zielantigen, wodurch Entzündungsreaktionen ausgelöst werden, die NMOSD-Läsionen erzeugen.
Die pathologischen Merkmale von NMOSD mit AQP4-IgG sind eine fokale entzündliche Läsion des ZNS mit deutlichem oder vollständigem Verlust von AQP4.35,36 Immunpathologische Befunde beim Menschen stützen das Konzept, dass es sich bei NMOSD um eine autoimmune Astrozytopathie9 handelt und dass AQP4-spezifische Autoantikörper eine lytische und lytische Erkrankung auslösen sublytische Astrozytenerkrankung mit unterschiedlichem Potenzial für Reversibilität.35,37,38
Tier- und gewebebasierte Modelle, die vom Patienten stammende monoklonale Antikörper verwenden, könnten einige Merkmale von NMOSD reproduzieren, was die pathogene Rolle von AQP4-IgG weiter unterstützt.39
Mutmaßliche Schritte in der Pathogenese beginnen mit Defekten in den Kontrollpunkten der Immuntoleranz, die die Entwicklung eines Pools autoreaktiver B-Zellen ermöglichen, aus denen AQP4-IgG stammen kann.41
Der Ursprungsmechanismus könnte eine Kreuzreaktivität mit bakteriellen Antigenen sein, die AQP4 ähneln, oder in paraneoplastischen Fällen die Auslösung einer Antikörper-vermittelten Reaktion auf die Expression von AQP4 in Tumorzellen. Die komplementäre Aktivierung ist eine unmittelbare Folge der selektiven Bindung von AQP4-IgG an sein Antigen.
Aktiviertes Komplement erhöht zusammen mit Interleukin-6 die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und ist ein Chemoattraktant, der Eosinophilen und Neutrophilen signalisiert, in die sich entwickelnde Läsion einzudringen und zu degranulieren. Eine Astrozytenschädigung erfolgt durch die Wirkung von C5 und Komponenten des Komplementmembran-Angriffskomplexes. Die Demyelinisierung erfolgt als sekundäre Folge der Myelinolyse und der Schädigung der Oligodendrozyten.42
Trotz der weit verbreiteten Gewebeexpression von AQP4 sind klinische Erkrankungen außerhalb des ZNS, wie etwa Myositis, selten.43 Eine mögliche Erklärung für die selektive Anfälligkeit des ZNS ist, dass dem ZNS schützende komplementregulierende Proteine fehlen, die zusammen mit AQP4 in Geweben exprimiert werden. Peripheriegeräte wie die Niere.44
| Behandlung |
> Akute Rückfälle und Symptome
Akute Rückfälle werden zunächst mit intravenösen Glukokortikoiden behandelt, aber eine Studie hat gezeigt, dass die Symptome nur bei 19 % der mit diesen Arzneimitteln behandelten Patienten kurzfristig nachließen.27 Mittelschwere bis schwere Rückfälle, einschließlich solcher mit unvollständigem Ansprechen auf Glukokortikoide, können sich bei frühzeitiger Verabreichung bessern der Plasmapherese.27
Die Bewältigung der verbleibenden Auswirkungen von Rückfällen, wie Gangstörungen, Schwäche und Spastik, neuropathische Schmerzen, vermindertes Sehvermögen, neurogene Blasen- und Darmstörungen sowie kognitive und Stimmungsstörungen, kann die Lebensqualität verbessern.
> Präventive Immuntherapie
Das Hauptziel der NMOSD-Behandlung ist die Verhinderung eines Rückfalls, sowohl bei Patienten, die bei der Erstvorstellung AQP4-IgG-seropositiv sind und bei denen im folgenden Jahr ein Rückfallrisiko von mehr als 70 % besteht, als auch bei allen Patienten, unabhängig davon, ob sie AQP4-IgG-seropositiv sind oder seronegativ, die einen etablierten Rückfallverlauf haben.
Es wird erwartet, dass die Rückfallprävention die neurologische Funktion langfristig erhält, da die Anhäufung von Läsionen bei jedem Anfall vermieden wird; Ein sekundär fortschreitender Verlauf einer NMOSD, unabhängig von Rückfällen, ist selten.
Im Jahr 2019 gab es keine zugelassenen Medikamente gegen NMOSD, aber Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass eine Immunsuppression die Rückfallhäufigkeit bei AQP4-IgG-seropositiven und AQP4-IgG-seronegativen Patienten verringert,45,46 und eine kleine, randomisierte, kontrollierte Studie mit Placebo zeigte einen Nutzen von Rituximab bei seropositiven Patienten.47
Die am häufigsten verwendeten Medikamente waren Rituximab, Mycophenolatmofetil und Azathioprin. Viele Patienten, die keinen Zugang zu neu zugelassenen Medikamenten haben (siehe unten), erhalten diese Therapien weiterhin, wenn sie sich unter einer dieser Behandlungen in einer Langzeitremission befinden oder wenn sie an rezidivierenden, seronegativen NMOSD leiden; Diese Medikamente werden auch bei Kindern eingesetzt. In mehreren Regionen der Welt werden niedrig dosiertes Prednison (oder ein anderes Glukokortikoid), Methotrexat, Mitoxantron oder Cyclophosphamid zur Rückfallprophylaxe eingesetzt.
Drei für Erwachsene mit NMOSD und AQP4-IgG48-Autoantikörpern zugelassene monoklonale Antikörpertherapien sind Eculizumab, Inebilizumab und Satralizumab; Jedes zielt auf Schritte in der Immunpathogenese von NMOSD ab und wurde in Studien getestet. In randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurde die Zeit bis zum ersten festgestellten Rückfall als primärer Endpunkt verwendet.
Zu den Unterschieden im Studiendesign gehörten die Aufnahmekriterien (z. B. ob die Aufnahme auf AQP4-IgG-positive Patienten beschränkt war), die Definition des Anfalls und die Verwendung von Placebo allein oder Placebo zusätzlich zu einer bestehenden Therapie als Vergleichspräparat.
In einer Studie reduzierte Eculizumab, das die Bildung von C5- und vermutlich C5b-vermittelten Membranangriffskomplexen hemmt, das Rückfallrisiko um 94 % im Vergleich zu Placebo bei AQP4-IgG-seropositiven Erwachsenen, von denen einige gleichzeitig Immunsuppressiva erhielten.49
Es konnten keine formalen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Behinderung oder der Lebensqualität gezogen werden, da die Nachbeobachtungszeit nach einem Rückfall begrenzt war (6 Wochen) und der Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Messung des Fortschreitens der Behinderung nicht signifikant war. . Patienten, die Eculizumab als Monotherapie erhielten, stellten 24 % der Studienteilnehmer dar, und die Verringerung des Rückfallrisikos in dieser Gruppe war ähnlich der Verringerung in der Gruppe der Patienten, die Eculizumab zusätzlich zu einer etablierten immunsuppressiven Therapie erhielten.
In der Eculizumab-Gruppe traten Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen häufiger auf. Es gab keine Infektionen durch bekapselte Organismen wie Neisseria meningitidis; Infektionen stellen ein bekanntes Risiko einer Komplementhemmung dar. Ein Todesfall ereignete sich aufgrund eines Lungenempyems.
Inebilizumab zielt auf CD19; dezimiert ein breiteres Spektrum der B-Zelllinie, einschließlich antikörperproduzierender Plasmablasten und Plasmazellen, als Anti-CD20-Rituximab. In einer Phase-2-3-Studie, die AQP4-IgG-seropositive und AQP4-IgG-seronegative Patienten umfasste und keine gleichzeitige Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten zuließ, wurde das Rückfallrisiko insgesamt um 73 % und bei seropositiven Patienten um 77 % reduziert.50
Inebilizumab reduzierte die Häufigkeit kumulativer Behinderungen, kumulativer Läsionen im Gehirn-MRT und Krankenhausaufenthalte. Zwei Patienten starben, einer an einem Rückfall einer NMOSD und der andere an einer ungeklärten ZNS-Ursache.
Satralizumab zielt auf den Interleukin-6-Rezeptor ab und hemmt daher die nachgeschalteten Wirkungen von Interleukin-6; Ein anderes Medikament, das auf diesen Rezeptor abzielt, Tocilizumab, reduzierte in einer randomisierten, offenen Studie das Rückfallrisiko im Vergleich zu Azathioprin.51
Es wurden zwei Studien mit Satralizumab zur Behandlung von Patienten mit NMOSD mit oder ohne AQP4-IgG abgeschlossen, von denen eine eine gleichzeitige immunsuppressive Therapie ermöglichte.52,53 Die Wirksamkeit wurde in den beiden Studien nur in den seropositiven Gruppen mit einem Wert von 74 erreicht %, das Rückfallrisiko sank um 79 % und es traten keine Todesfälle oder Krebserkrankungen auf.
Zu den Überlegungen bei der Auswahl einer der neu zugelassenen präventiven Therapien gehören Wirksamkeit, Probleme mit der aktuellen Behandlung (Nebenwirkungen oder fehlendes Ansprechen), Sicherheit, Häufigkeit und Art der Verabreichung, Potenzial für Einhaltung, Auswirkungen auf die Impfreaktion, Planung für die Konzeption, Zugang und Kosten für Medikamente.
Mehrere Medikamente scheinen relativ sicher zu sein, wenn sie während der Schwangerschaft eingenommen werden, es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.30 Abgesehen von der Bestätigung der Eignung auf der Grundlage des seropositiven AQP4-IgG-Status gibt es keine Biomarker, die die Medikamentenauswahl erleichtern könnten.
Verlängerungsstudien für zugelassene Medikamente ergaben keine wichtigen zusätzlichen Sicherheitsbedenken und zeigten niedrige Rückfallraten. Rückschlüsse auf die nachhaltige Wirksamkeit und die langfristigen Risiken sind jedoch begrenzt, da diese Studien nicht blind gegenüber Teilnehmern und Prüfärzten waren, die Beobachtungen nicht kontrolliert wurden und die Studie am längsten war Die Verlängerung folgte den behandelten Patienten durchschnittlich 4 bis 5 Jahre lang.54,55
Die Überwachung von AQP4-IgG-Titern oder im MRT sichtbaren Läsionen wird derzeit nicht für die therapeutische Entscheidungsfindung empfohlen, aber Serumbiomarker wie saures Glia-Fibrillenprotein werden untersucht, um einen klinischen Rückfall zu bestätigen oder vorherzusagen.56 Rückfälle werden wahrscheinlich zu einer Änderung der Therapie führen. möglicherweise auf ein Medikament mit einem anderen Wirkmechanismus, es sind jedoch eine Konsensdefinition des Behandlungsversagens und weitere Daten erforderlich.
Eine Kombinationstherapie, andere Immunsuppressiva und eine autologe Stammzelltransplantation57 wurden bei therapierefraktären Erkrankungen in Betracht gezogen. Bei NMOSD mit AQP4-IgG wird eine unbegrenzte Behandlung empfohlen, da retrospektive Daten darauf hindeuten, dass das Absetzen präventiver Therapien zu hohen Rückfallraten führt.58
Die Erforschung neuer Behandlungsmethoden, geleitet von einem Verständnis der pathobiologischen Eigenschaften von NMOSD, konzentriert sich auf Ansätze zur Wiederherstellung der immunologischen Toleranz; Hemmung der AQP4-IgG-Bindung oder Pathogenität; gezielte Wirkung auf Komplement, Granulozyten und Mikroglia; und Neuroprotektion.59,60
| Zusammenfassung |
Die kanonischen klinischen Merkmale der Neuromyelitis optica wurden durch andere charakteristische Syndrome und den Nachweis pathogener AQP4-IgG-Autoantikörper ergänzt. Das erweiterte Krankheitsspektrum, NMOSD, wird mit Medikamenten behandelt, die auf Schritte in der Pathogenese abzielen.
Vielversprechende Ansätze zur Vorhersage und Vorbeugung von Rückfällen, zur Verbesserung der Genesung nach Rückfällen und zur Erzielung einer Immuntoleranz werden derzeit untersucht.
| Kommentar |
Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Notwendigkeit, über Störungen des Optikuspneumomyelitis-Spektrums sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen nachzudenken. Die Entdeckung und Verwendung von AQP4-IgG-Antikörpern ermöglicht eine diagnostische Absicherung, ist dafür aber nicht zwingend erforderlich.
Eine frühzeitige korrekte Diagnose und die Bewertung der Möglichkeit von Differenzialdiagnosen würden ein therapeutisches Management ermöglichen, das die Krankheit und ihre Rückfälle unter Kontrolle bringt und so die Lebensqualität der betroffenen Menschen verbessert.
