Oraler Orexin-2-Rezeptor-Agonist bei Narkolepsie Typ 1
Hintergrund
Narkolepsie Typ 1 wird durch einen schweren Verlust oder Mangel an Orexin-Neuropeptiden im Gehirn verursacht.
Methoden
Wir führten eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit TAK-994, einem selektiven oralen Orexin-2-Rezeptor-Agonisten, bei Patienten mit Narkolepsie Typ 1 durch. Patienten mit Narkolepsie Typ 1, die durch klinische Kriterien bestätigt wurden, wurden randomisiert und erhielten zweimal täglich orales TAK-994. 994 (30 mg, 90 mg oder 180 mg) oder Placebo.
Der primäre Endpunkt war die mittlere Veränderung der mittleren Schlaflatenz (die Zeit, die zum Einschlafen benötigt wird) im Wacherhaltungstest (Bereich: 0 bis 40 Minuten; normale Fähigkeit, wach zu bleiben: ≥ 20 Minuten) vom Ausgangswert bis zur achten Woche ).
Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen im Epworth Sleepiness Scale (ESS)-Score (Bereich 0 bis 24, wobei höhere Scores eine stärkere Schläfrigkeit am Tag anzeigen; normal, <10) und die wöchentliche Kataplexierate.
Ergebnisse
Von den 73 Patienten erhielten 17 TAK-994 in einer Dosis von 30 mg zweimal täglich, 20 erhielten zweimal täglich 90 mg, 19 erhielten zweimal täglich 180 mg und 17 erhielten Placebo. Die Phase-2-Studie und eine Verlängerungsstudie wurden aufgrund unerwünschter Ereignisse in der Leber vorzeitig abgebrochen .
Primäre Endpunktdaten lagen für 41 Patienten (56 %) vor; Der Hauptgrund für fehlende Daten war der vorzeitige Abbruch der Studie. Die kleinsten quadratischen Mittelwerte in Woche 8 der mittleren Schlaflatenz im MWT betrugen 23,9 Minuten in der 30-mg-Gruppe, 27,4 Minuten in der 90-mg-Gruppe, 32,6 Minuten in der 180-mg-Gruppe und -2,5 Minuten in der Placebo-Gruppe (Differenz vs. Placebo: 26,4 Minuten in der 30-mg-Gruppe, 29,9 Minuten in der 90-mg-Gruppe und 35,0 Minuten in der 180-mg-Gruppe (mg; P < 0,001 für alle Vergleiche).
Die kleinsten quadratischen Mittelwerte in Woche 8 im ESS-Score betrugen −12,2 in der 30-mg-Gruppe, −13,5 in der 90-mg-Gruppe, −15,1 in der 180-mg-Gruppe und −2,1 in der Placebo-Gruppe (Differenz vs. Placebo, –10,1 in der 30-mg-Gruppe, –11,4 in der 90-mg-Gruppe und –13,0 in der 180-mg-Gruppe).
Die wöchentlichen Kataplexie -Inzidenzen in Woche 8 betrugen 0,27 in der 30-mg-Gruppe, 1,14 in der 90-mg-Gruppe, 0,88 in der 180-mg-Gruppe und 5,83 in der Placebo-Gruppe (Ratenrate gegenüber Placebo: 0,05 in der 30-mg-Gruppe, 0,20). in der 90-mg-Gruppe und 0,15 in der 180-mg-Gruppe).
Bei insgesamt 44 von 56 Patienten (79 %), die TAK-994 erhielten, traten unerwünschte Ereignisse auf, am häufigsten Dringlichkeit oder Häufigkeit.
Bei 5 Patienten traten klinisch bedeutsame Erhöhungen der Leberenzymwerte auf, und bei 3 Patienten kam es zu einer medikamenteninduzierten Leberschädigung, die den Kriterien des Hy-Gesetzes entsprach.
Schlussfolgerungen In einer Phase-2-Studie mit Patienten mit Narkolepsie Typ 1 führte ein Orexin-2-Rezeptoragonist über einen Zeitraum von 8 Wochen zu stärkeren Verbesserungen der Schläfrigkeit und Kataplexie als Placebo, war jedoch mit hepatotoxischen Wirkungen verbunden. |
(Gefördert vom Takeda Development Center Americas; Nummern TAK-994-1501 und TAK-994-1504 ClinicalTrials.gov, NCT04096560. öffnet in neuem Tab und NCT04820842. öffnet in neuem Tab.)
