Agonista orale del recettore dell’Orexina 2 nella narcolessia di tipo 1

Agonista orale del recettore dell’orexina 2 nella narcolessia di tipo 1

Sfondo

La narcolessia di tipo 1 è causata da una grave perdita o mancanza di neuropeptidi dell’orexina nel cervello.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di fase 2, randomizzato, controllato con placebo su TAK-994, un agonista selettivo orale del recettore dell’orexina 2, in pazienti con narcolessia di tipo 1. I pazienti con narcolessia di tipo 1 confermata da criteri clinici sono stati randomizzati a ricevere TAK-2 per via orale due volte al giorno. 994 (30 mg, 90 mg o 180 mg) o placebo.

L’ endpoint primario era la variazione media dal basale alla settimana 8 della latenza media del sonno (il tempo necessario per addormentarsi) nel test di mantenimento della veglia (intervallo, da 0 a 40 minuti; capacità normale di rimanere sveglio, ≥20 minuti ).

Gli endpoint secondari includevano il cambiamento del punteggio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) (intervallo da 0 a 24, con punteggi più alti che indicavano una maggiore sonnolenza diurna; normale, <10) e il tasso di cataplessia settimanale.

Risultati

Dei 73 pazienti , 17 hanno ricevuto TAK-994 alla dose di 30 mg due volte al giorno, 20 hanno ricevuto 90 mg due volte al giorno, 19 hanno ricevuto 180 mg due volte al giorno e 17 hanno ricevuto placebo. Lo studio di fase 2 e uno studio di estensione sono stati interrotti anticipatamente a causa di eventi avversi epatici .

I dati dell’endpoint primario erano disponibili per 41 pazienti (56%); il motivo principale della mancanza di dati è stata la conclusione anticipata dello studio. I cambiamenti medi dei minimi quadrati alla settimana 8 nella latenza media del sonno sul MWT sono stati di 23,9 minuti nel gruppo 30 mg, 27,4 minuti nel gruppo 90 mg, 32,6 minuti nel gruppo 180 mg e -2,5 minuti nel gruppo placebo (differenza vs. placebo, 26,4 minuti nel gruppo 30 mg, 29,9 minuti nel gruppo 90 mg e 35,0 minuti nel gruppo 180 mg mg; P<0,001 per tutti i confronti).

Le variazioni della media dei minimi quadrati alla settimana 8 nel punteggio ESS sono state -12,2 nel gruppo 30 mg, -13,5 nel gruppo 90 mg, -15,1 nel gruppo 180 mg e -2,1 nel gruppo placebo (differenza vs. placebo, -10,1 nel gruppo 30 mg, -11,4 nel gruppo 90 mg e -13,0 nel gruppo 180 mg).

L’incidenza settimanale di cataplessia alla settimana 8 è stata di 0,27 nel gruppo 30 mg, 1,14 nel gruppo 90 mg, 0,88 nel gruppo 180 mg e 5,83 nel gruppo placebo (tasso di frequenza rispetto al placebo, 0,05 nel gruppo 30 mg, 0,20 nel gruppo da 90 mg e 0,15 nel gruppo da 180 mg).

Un totale di 44 pazienti su 56 (79%) trattati con TAK-994 hanno manifestato eventi avversi, più comunemente urgenza o frequenza.

In 5 pazienti si sono verificati aumenti clinicamente importanti dei livelli degli enzimi epatici e in 3 pazienti si è verificato un danno epatico indotto dal farmaco che soddisfaceva i criteri della legge di Hy.

(Finanziato da Takeda Development Center Americas; numeri TAK-994-1501 e TAK-994-1504 ClinicalTrials.gov, NCT04096560. si apre in una nuova scheda e NCT04820842. si apre in una nuova scheda.)