Agoniste oral des récepteurs Orexin 2 dans la narcolepsie de type 1

Agoniste oral des récepteurs de l’orexine 2 dans la narcolepsie de type 1

Arrière-plan

La narcolepsie de type 1 est causée par une perte ou un manque sévère de neuropeptides orexine dans le cerveau.

Méthodes

Nous avons mené un essai de phase 2 , randomisé et contrôlé par placebo, sur le TAK-994, un agoniste oral sélectif des récepteurs de l’orexine 2, chez des patients atteints de narcolepsie de type 1. Les patients atteints de narcolepsie de type 1 confirmés par des critères cliniques ont été randomisés pour recevoir du TAK-2 par voie orale deux fois par jour. 994 (30 mg, 90 mg ou 180 mg) ou placebo.

Le critère d’évaluation principal était la variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 8 de la latence moyenne du sommeil (le temps nécessaire pour s’endormir) lors du test de maintien de l’éveil (plage : 0 à 40 minutes ; capacité normale à rester éveillé, ≥ 20 minutes). ).

Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la modification du score sur l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS) (plage de 0 à 24, les scores plus élevés indiquant une plus grande somnolence diurne ; normal, <10) et le taux de cataplexie hebdomadaire.

Résultats

Sur les 73 patients , 17 ont reçu du TAK-994 à la dose de 30 mg deux fois par jour, 20 ont reçu 90 mg deux fois par jour, 19 ont reçu 180 mg deux fois par jour et 17 ont reçu un placebo. L’essai de phase 2 et un essai de prolongation ont été interrompus prématurément en raison d’événements indésirables hépatiques .

Les données sur les critères d’évaluation principaux étaient disponibles pour 41 patients (56 %) ; la principale raison de l’absence de données était l’arrêt prématuré de l’essai. Les changements moyens des moindres carrés à la semaine 8 dans la latence moyenne du sommeil sur le MWT étaient de 23,9 minutes dans le groupe 30 mg, 27,4 minutes dans le groupe 90 mg, 32,6 minutes dans le groupe 180 mg et -2,5 minutes dans le groupe placebo (différence vs. placebo, 26,4 minutes dans le groupe 30 mg, 29,9 minutes dans le groupe 90 mg et 35,0 minutes dans le groupe 180 mg (p < 0,001 pour toutes les comparaisons).

Les changements moyens des moindres carrés à la semaine 8 du score ESS étaient de −12,2 dans le groupe 30 mg, de −13,5 dans le groupe 90 mg, de −15,1 dans le groupe 180 mg et de −2,1 dans le groupe placebo (différence vs. placebo, −10,1 dans le groupe 30 mg, −11,4 dans le groupe 90 mg et −13,0 dans le groupe 180 mg).

L’incidence hebdomadaire de cataplexie à la semaine 8 était de 0,27 dans le groupe 30 mg, de 1,14 dans le groupe 90 mg, de 0,88 dans le groupe 180 mg et de 5,83 dans le groupe placebo (taux versus placebo, 0,05 dans le groupe 30 mg, 0,20). dans le groupe 90 mg et 0,15 dans le groupe 180 mg).

Au total, 44 des 56 patients (79 %) recevant TAK-994 ont présenté des événements indésirables, le plus souvent liés à l’urgence ou à la fréquence.

Des élévations cliniquement importantes des taux d’enzymes hépatiques sont survenues chez 5 patients, et des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse répondant aux critères de la loi de Hy sont survenues chez 3 patients.

(Financé par Takeda Development Center Americas ; numéros TAK-994-1501 et TAK-994-1504 ClinicalTrials.gov, NCT04096560. s’ouvre dans un nouvel onglet et NCT04820842. s’ouvre dans un nouvel onglet.)