| Einführung |
Sexuelle Dysfunktion ist ein häufiges Symptom einer schweren depressiven Störung (MDD) und eine Nebenwirkung der Behandlung mit serotonergen Antidepressiva wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs).
Eine Behandlung mit Antidepressiva kann die sexuelle Dysfunktion verbessern, da sich die sexuelle Funktion verbessern kann, wenn sich die depressiven Symptome bessern. Allerdings ist eine behandlungsbedingte sexuelle Dysfunktion (TED) eine häufige Nebenwirkung einer serotonergen Antidepressivum-Therapie, mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 4 % und 73 %.
SSRIs und SNRIs verändern die drei Phasen des sexuellen Reaktionszyklus (Verlangen, Erregung und Orgasmus), wodurch möglicherweise das Selbstwertgefühl und die Lebensqualität verringert und Beziehungen beeinträchtigt werden. MDD ist eine chronische, rezidivierende Erkrankung, die eine Langzeitbehandlung erfordert. Angemessen behandelte Patienten mit Depressionen, bei denen DSET auftritt, erwähnen ihre sexuellen Nebenwirkungen möglicherweise nicht gegenüber ihrem Arzt, was zu einer Nichteinhaltung oder einem vollständigen Abbruch der Behandlung führen kann.
Zu den Managementstrategien zur Linderung von DSET gehören Dosierungs- oder Antidepressivumänderungen, Medikamentenpausen und ergänzende Therapien zur Verbesserung der Symptome. Bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, kommt es häufig zu einem Wechsel auf ein anderes Antidepressivum. Es fehlen jedoch Studien, die die Veränderung bei Patienten bewerten, deren Symptome angemessen behandelt werden.
Vortioxetin ist ein multimodales Antidepressivum zur Behandlung von MDD. Es kombiniert zwei Wirkmechanismen: direkte Modulation der 5-HT-Rezeptoraktivität und Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme.
Während des Entwicklungsprogramms wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) bei Erwachsenen mit MDD durchgeführt, in denen DSET prospektiv anhand der Arizona Scale of Sexual Experiences (ASEX) bewertet wurde. Niedrigere Vortioxetin-Dosen führten zu ähnlichen Inzidenzen von DSET wie Placebo, und während DSET mit zunehmender Dosis anstieg, hatte keine Vortioxetin-Dosis ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung von DSET im Vergleich zu Placebo.
Um die Auswirkungen einer direkten Umstellung auf Vortioxetin bei Patienten mit MDD und DSET zu bewerten, die auf die derzeitige Behandlung mit SSRIs (Citalopram, Sertralin oder Paroxetin) zurückzuführen sind, aber gut behandelte depressive Symptome aufweisen, wurde eine Vergleichsstudie mit Vortioxetin und Escitalopram (einem SSRI) durchgeführt.
Primäranalysen zeigten, dass Vortioxetin Escitalopram bei der Verbesserung der SSRI-induzierten sexuellen Dysfunktion überlegen war, wie anhand des Changes in Sexual Functioning Questionnaire-14 (CSFQ-14) bewertet wurde, während die antidepressive Wirksamkeit bei Erwachsenen mit MDD erhalten blieb. Vortioxetin war in allen drei vom CSFQ-14 bewerteten Phasen des sexuellen Funktionszyklus deutlich überlegen.
Das Ziel dieser Studie bestand darin, beschreibende Merkmale und Analysen von DSET, antidepressiver Wirksamkeit und Verträglichkeit als Ergebnis eines direkten Wechsels bei Erwachsenen mit gut behandelter MDD, aber SSRI-induzierter sexueller Dysfunktion, von SSRI-Monotherapie zu Vortioxetin-Monotherapie oder Escitalopram bereitzustellen.
Zu den vorab festgelegten Analysen gehörten die Analyse einzelner CSFQ-14-Elemente für die Escitalopram- oder Vortioxetin-Gruppen sowie Post-hoc-Analysen zur Messung der CSFQ-14-Gesamtscores für beide Gruppen basierend auf dem SSRI vor der Umstellung und dem Geschlecht.
Zusätzliche Analysen wurden durchgeführt, um den Einfluss von Faktoren wie Alter, Dauer der vorherigen SSRI-Therapie, vorherige Behandlung von MDD, Anzahl früherer Episoden einer Major Depression (MDE) und traumatischen Ereignissen in der Kindheit auf den CSFQ-14-Gesamtscore nach der Behandlung zu bestimmen mit Vortioxetin oder Escitalopram.
Die Wirksamkeit beider Medikamente wurde mit der Wirksamkeit von SSRIs vor der Umstellung gegen depressive Symptome verglichen. Schließlich wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) analysiert.
| Methoden |
Ein 8-wöchiger, multizentrischer, randomisierter, doppelblinder Parallelgruppen-Direktvergleich von Vortioxetin und Escitalopram mit flexibler Dosierung wurde bei männlichen und weiblichen Patienten mit gut behandelter MDD durchgeführt, bei denen SSRI-induzierter DSET auftrat.
Patienten, die zuvor mindestens 8 Wochen lang Citalopram, Sertralin oder Paroxetin erhalten hatten, konnten auf Vortioxetin oder Escitalopram umgestellt werden. Das Ziel der Studie bestand darin, die Verbesserung der SSRI-induzierten sexuellen Dysfunktion bei Teilnehmern zu bewerten, die gemäß CSFQ-14 auf Vortioxetin vs. Escitalopram umgestiegen waren.
Eingeschlossen wurden Männer und Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren, die ≥ 8 Wochen lang eine stabile Monotherapie mit Citalopram, Paroxetin oder Sertralin zur Behandlung von MDE erhielten.
Die teilnahmeberechtigten Teilnehmer hatten stabile depressive Symptome und waren vor Beginn der aktuellen Einnahme von MDE und/oder SSRI sexuell aktiv. und litten unter DSET, das nach Einschätzung des Prüfarztes auf ihre aktuelle SSRI-Behandlung zurückzuführen war.
In der klinischen Studie erhielten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip in der ersten Woche täglich 10 mg Escitalopram oder Vortioxetin, wobei die Dosis in der zweiten Woche auf 20 mg erhöht wurde. Nach der zweiten Woche war eine flexible Dosierung (10/20 mg) zulässig.
Die sexuelle Funktionsfähigkeit wurde bei jedem Klinikbesuch anhand des CSFQ-14 beurteilt. Die möglichen Gesamtwerte lagen zwischen 14 und 70, wobei niedrigere Werte auf eine Verschlechterung/Armut der sexuellen Funktion hinweisen.
Zu den weiteren Ergebnissen gehörte die antidepressive Wirksamkeit auf der Grundlage der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) und der Skalen Clinical Global Impression-Severity [CGI-S] und Improvement (CGI-I). 15 TEAEs wurden für alle Teilnehmer zu Studienbeginn und am Ende der Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 bewertet.
Eine Post-hoc-Analyse der Veränderung in CSFQ-14 wurde basierend auf Alter, Dauer der vorherigen SSRI-Behandlung, vorherigem SSRI, Anzahl früherer MDEs, MDD-Behandlungsgeschichte, Geschichte traumatischer Ereignisse bei Säuglingen und Remissionsstatus auf dem MADRS (Gesamtpunktzahl ≤ 10) durchgeführt ).
Die Altersgrenze der Frauen hing mit dem perimenopausalen Hormonspiegel zusammen, der die Sexualität beeinflussen könnte. Daher wurde diese Kohorte in Personen unter und über 45 Jahren unterteilt. Die frühere SSRI-Anwendung wurde in zwei Untergruppen unterteilt: diejenigen, die SSRIs ≤ 1 Jahr oder > 1 Jahr lang einnahmen. Die Anzahl früherer MDEs kann das Wiederauftreten und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen, daher wurden Untergruppen nach der Anzahl des Vorkommens getrennt.
| Ergebnisse |
Von den 711 Teilnehmern wurden 447 randomisiert und 348 (77,9 %) schlossen die Studie ab. Sechsundfünfzig (24,9 %) Patienten in der Vortioxetin-Gruppe und 43 (19,4 %) in der Escitalopram-Gruppe brachen die Studie aufgrund von TEAEs vorzeitig ab. Zu Beginn der Studie befanden sich die meisten Patienten in Remission.
Die mittleren CSFQ-14-Werte zu Studienbeginn für Vortioxetin und Escitalopram betrugen 36,5 bzw. 36,3, was auf eine erhebliche sexuelle Dysfunktion hinweist. Nach zweiwöchiger Behandlung erhielt die Mehrheit der Teilnehmer eine therapeutische Dosis von 20 mg (Escitalopram, 71,9 %; Vortioxetin, 65,6 %). Es gab keine signifikanten Unterschiede in den demografischen Daten oder klinischen Merkmalen zwischen beiden Gruppen.
Von den 447 Teilnehmern war etwa die Hälfte mit Citalopram (n = 235) vorbehandelt, gefolgt von Sertralin (n = 146) und Paroxetin (n = 66). Die CSFQ-14-Gesamtscores zu Studienbeginn und das Durchschnittsalter waren bei früheren SSRI-Behandlungen ähnlich. Mehr als 65 % gaben an, ein bis drei vorherige EDMs gehabt zu haben, der Rest zwischen null und mehr als drei vorherigen EDMs.
Teilnehmer, die von Citalopram wechselten, hatten die niedrigste Anzahl an MDEs ([Mittelwert ± Standardabweichung (SD)] 1,9 ± 1,65 vs. 2,1 ± 1,37 für Paroxetin und 2,0 ± 1,74 für Sertralin), den niedrigsten mittleren MADRS-Score (7,6 ± 5,94 vs. 8,9 ± 6,62 und 8,5 ± 6,97 für Paroxetin bzw. Sertralin) und der niedrigste mittlere Wert auf dem CGI-S (2,0 ± 0,81 gegenüber 2,2 ± 0,84 und 2,1 ± 0,83 für Paroxetin bzw. Sertralin). Im Gegensatz dazu wies die Untergruppe mit vorheriger Paroxetin-Therapie die höchste Anzahl früherer MDEs und die höchsten mittleren MADRS- und CGI-S-Werte auf.
Die Untergruppenverteilungen waren hinsichtlich der Dauer der aktuellen MDE ähnlich, wobei die Hälfte der Patienten eine Dauer zwischen 3 Monaten und 1 Jahr und die andere Hälfte mehr als 1 Jahr angab; Die mittlere MDE betrug für alle Untergruppen 53 Wochen. 40 % der Teilnehmer gaben an, in der Kindheit traumatische Ereignisse erlebt zu haben, wobei die Inzidenz in der Citalopram-Gruppe höher war.
Teilnehmer, die auf Vortioxetin umstiegen, verzeichneten über einen Zeitraum von acht Behandlungswochen deutlich größere Verbesserungen bei den CSFQ-14-Gesamt- und Einzelpunktwerten als diejenigen, die auf Escitalopram umstellten.
In Post-hoc-Analysen wurden sowohl bei Vortioxetin als auch bei Escitalopram Verbesserungen der Sexualfunktion beobachtet, unabhängig von der vorherigen SSRI. In den Untergruppen Citalopram/Vortioxetin und Sertralin/Vortioxetin kam es zu einer stärkeren Verbesserung der allgemeinen Sexualfunktion als bei den Teilnehmern, die mit Citalopram/Escitalopram bzw. Sertralin/Escitalopram behandelt wurden, während die größte Verbesserung mit Escitalopram in der Untergruppe Paroxetin/Escitalopram zu verzeichnen war. .
Verbesserungen der Sexualfunktion wurden ab der 2. Woche beobachtet und nahmen bei den mit Vortioxetin behandelten Patienten weiter zu, bei den mit Escitalopram behandelten Patienten schien jedoch ein Plateau zu verzeichnen.
Nach 8-wöchiger Behandlung wurden insgesamt die größten Verbesserungen der sexuellen Funktion bei Männern in der Citalopram/Vortioxetin-Gruppe beobachtet, während die größten Verbesserungen bei Frauen in der Sertralin/Vortioxetin-Gruppe beobachtet wurden.
Eine Post-hoc-Analyse in der weiblichen Untergruppe ergab, dass die Verbesserung der sexuellen Funktion unabhängig vom Alter in der Vortioxetin-Gruppe größer war. Bei Frauen ≤ 45 Jahren war die Verbesserung in der Vortioxetin-Gruppe im Vergleich zu Escitalopram ebenfalls statistisch signifikant.
In der Untergruppe der Teilnehmer mit ≤ 1 Jahr vorheriger SSRI-Behandlung war die Verbesserung der sexuellen Funktion sowohl bei Vortioxetin als auch bei Escitalopram ähnlich. In der Untergruppe mit mehr als einem Jahr vorheriger Behandlung war die Verbesserung bei den mit Vortioxetin behandelten Personen deutlich größer. Bei den Patienten ohne Vorgeschichte von EDM (erste Episode) war die Verbesserung der Sexualität bei Vortioxetin und Escitalopram ähnlich und größer als bei den anderen beiden Gruppen (1–3, >3 EDM).
In der Untergruppe mit ≥3 MDEs war die Verbesserung in der Escitalopram-Gruppe größer, aber nicht signifikant, und bei Teilnehmern mit einer Vorgeschichte von 1 bis 3 MDEs waren die Verbesserungen in der Vortioxetin-Gruppe signifikant größer.
Teilnehmer mit vorheriger SSRI-Behandlung gegen EDM hatten mit Vortioxetin deutlich größere Verbesserungen als mit Escitalopram. Diejenigen, die „andere Therapien (einschließlich SNRIs)“ erhielten, erzielten größere Verbesserungen mit Vortioxetin, aber die Zahl für diese Untergruppe war niedrig. Obwohl es in der Gruppe mit traumatischen Ereignissen im Kindesalter, die mit Vortioxetin behandelt wurden, im Vergleich zu Escitalopram eine größere Verbesserung gab, waren die Unterschiede nicht signifikant.
Teilnehmer, die an der Studie teilnahmen, wurden wegen ihrer depressiven Symptome gut behandelt und hatten bei Eintritt im Allgemeinen niedrige MADRS- und CGI-S-Werte. Diejenigen, die auf Vortioxetin und Escitalopram umstiegen, behielten die mit ihrem vorherigen SSRI erreichte antidepressive Wirksamkeit bei, gemessen anhand dieser Skalen.
Die größten durchschnittlichen Rückgänge der MADRS-Gesamtwerte wurden bei Teilnehmern beobachtet, die von Sertralin wechselten, und die geringsten in den vorherigen Paroxetin-Untergruppen. Die Veränderungen der CGI-S-Werte vom Ausgangswert bis zur 8. Woche waren gering und stimmten mit den Veränderungen des MADRS überein.
Die CGI-I-Werte in Woche 8 waren zwischen den analysierten Behandlungskohorten ähnlich. Zu Studienbeginn befanden sich die meisten Teilnehmer in Remission. In der Paroxetin-Untergruppe war der Prozentsatz an Teilnehmern in Remission in Woche 8 geringer.
Die Remissionsraten waren in allen Untergruppen während des 8-wöchigen Behandlungszeitraums ähnlich. In Woche 8 gab es keine signifikanten Unterschiede im Prozentsatz der MDD-Remitter zwischen Vortioxetin und Escitalopram, unabhängig von der vorherigen Einnahme von Antidepressiva. Diese Daten deuten darauf hin, dass Escitalopram oder Vortioxetin in den in dieser Studie verabreichten Dosen ausreichten, um die Remission bei Teilnehmern, die von einer SSRI-Behandlung wechselten, über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen aufrechtzuerhalten.
Sowohl Escitalopram als auch Vortioxetin wurden gut vertragen, wobei die Abbruchraten aufgrund von TEAEs gering waren (6,3 % bzw. 9,4 %). Die häufigsten TEAEs in der Vortioxetin-Behandlungsgruppe waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und generalisierter Juckreiz. Eine vorherige Behandlung mit SSRIs schien keinen Einfluss auf die Gesamtinzidenz oder den Schweregrad von TEAEs zu haben, mit Ausnahme von Übelkeit, wobei die Inzidenz in der Vortioxetin-Gruppe höher war.
| Diskussion |
Bei Personen mit MDD, deren Depressionssymptome ausreichend mit SSRIs behandelt werden, kann es zu DSET kommen. Diese Studie liefert relevante Informationen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit der Umstellung von den SSRIs Citalopram, Sertralin oder Paroxetin auf Vortioxetin oder Escitalopram. In Anbetracht der Tatsache, dass die DSET-Raten je nach Antidepressivum-Behandlung variieren, untersuchten wir, ob der SSRI einen Einfluss auf den DSET nach der Umstellung und die Wirksamkeit von Vortioxetin oder Escitalopram hatte.
Unabhängig vom vorherigen SSRI zeigten beide Behandlungsgruppen nach der direkten Umstellung eine Aufrechterhaltung oder Verbesserung der sexuellen Funktion. Diejenigen, die von Sertralin auf Vortioxetin umstiegen, zeigten größere Verbesserungen der CSFQ-14-Gesamtwerte als diejenigen, die auf Escitalopram umstellten. Bei den Umsteigern von Paroxetin oder Citalopram gab es keine signifikanten Unterschiede.
Wir untersuchten, ob der SSRI unmittelbar vor der Umstellung die DSET-Reaktion nach der Umstellung je nach Geschlecht unterschiedlich beeinflussen würde. Obwohl zwischen Männern und Frauen ein gewisser Unterschied in der Veränderung der CSFQ-14-Funktion gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, schränkte die geringe Anzahl von Teilnehmern in jeder Untergruppe die Interpretation der Ergebnisse ein. Wir untersuchten auch, ob die Merkmale der Teilnehmer eine Verbesserung des DSET nach der Umstellung auf Vortioxetin vs. Escitalopram vorhersagten.
Alter und Geschlecht der Teilnehmer (≤ 45 Jahre, weiblich), mindestens ein Jahr vorherige SSRI-Behandlung, ein bis drei frühere MDEs und vorherige Behandlung mit Sertralin, anderen SSRIs oder Nicht-SSRI-Therapien waren alles Faktoren, die mit zu korrelieren schienen Vortioxetin-vermittelte Verbesserungen der sexuellen Funktion. Obwohl der Unterschied im Behandlungseffekt auf den CSFQ-Score für jede der Untergruppen statistisch signifikant war, variierten die Stichprobengrößen, was Vergleiche erschwerte.
Teilnehmer, die direkt von Citalopram, Sertralin oder Paroxetin auf Escitalopram oder Vortioxetin umstiegen, behielten die antidepressive Wirksamkeit bei. Bei Teilnehmern, die von Citalopram wechselten, wurden größere Verbesserungen der MADRS-Gesamtscores mit Vortioxetin im Vergleich zu Escitalopram beobachtet. Bei der Subpopulation, die von Paroxetin oder Sertralin wechselte, wurden nur geringfügige Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten, dass bei Erwachsenen mit gut behandelter MDD und SSRI-assoziierter sexueller Dysfunktion die abrupte Umstellung auf einmal täglich einzunehmendes Vortioxetin ein sicherer und praktikabler Ansatz zur Verbesserung der sexuellen Funktion bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirksamkeit war. Obwohl die direkte Umstellung auf Vortioxetin von den meisten Personen gut vertragen wurde, war sie bei einigen ein Grund für das Absetzen. Unter Vortioxetin wurde häufiger Übelkeit beobachtet als unter Escitalopram, und dieser Effekt hielt während der gesamten Behandlungsdauer an.
Obwohl die Inzidenz von TEAEs zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar war, traten Übelkeit, Schwindel und Pruritus in der Vortioxetin-Gruppe häufiger auf. In der Praxis können das Risiko und die Schwere dieser Symptome bei Vortioxetin jedoch als angemessen angesehen werden, insbesondere bei der Umstellung auf Wirkstoffe, die den DSET verbessern können.
Zusätzliche Strategien können in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines Behandlungsabbruchs im Zusammenhang mit Übelkeit zu verringern, z. B. die Einleitung einer niedrigeren Vortioxetin-Dosis (wodurch ein abruptes Absetzen des vorherigen SSRI vermieden wird) und/oder eine Erhöhung der Dosis gegenüber dem Ausgangswert über einen längeren Zeitraum. lang, statt in nur 1 Woche.
In dieser Studie erfolgte die Erhöhung auf 20 mg Vortioxetin über einen kurzen Zeitraum, um die Bewertung der antidepressiven Wirksamkeit und der sexuellen Dysfunktion bei der höchsten zugelassenen Dosis sicherzustellen.
Obwohl ein Zusammenhang zwischen DSET und hohen Vortioxetin-Dosen besteht, blieb die Mehrheit der Probanden bei 20 mg. Daher gibt es viele Möglichkeiten, behandlungsbedingte Übelkeit und sexuelle Dysfunktion zu behandeln.
Die Interpretation dieser Ergebnisse ist durch die Art des Studiendesigns begrenzt, wodurch die Möglichkeit, statistisch signifikante Unterschiede zu erkennen, eingeschränkt wird. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Subgruppenanalysen der primären oder Wirksamkeitsendpunkte durchzuführen.
| Abschluss |
Diese Analysen stützen die Ergebnisse, dass die Umstellung der antidepressiven Therapie von SSRIs auf Vortioxetin bei gut behandelten Erwachsenen mit MDD und DSET die sexuelle Dysfunktion unabhängig von früheren SSRIs verbessern kann, während die antidepressive Wirksamkeit und Verträglichkeit erhalten bleibt.
Insgesamt scheint die Umstellung auf Vortioxetin eine sichere und wirksame Alternative für Patienten zu sein, bei denen während einer antidepressiven Therapie mit einem SSRI sexuelle Funktionsstörungen auftreten.
