Zusammenfassung Bei Patienten mit COVID-19 tritt die invasive pulmonale Aspergillose als Sekundärinfektion auf, die sich als Alveolarerkrankung, Atemwegserkrankung (d. h. invasive Aspergillus-Tracheobronchitis) oder beides äußern kann. Die Histopathologie einer invasiven Aspergillus-tracheobronchitis bei Patienten mit schwerem COVID-19 bestätigt Trachealgeschwüre mit Gewebeinvasion von Aspergillus hyphae, aber ohne Angioinvasion, was sich von Patienten mit schwerer Influenza unterscheidet, bei denen eine frühe Angioinvasion beobachtet wird. Wir argumentieren, dass die Aggregation prädisponierender Faktoren (z. B. vom Education and Research Consortium der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs und Mykosen definierte Faktoren oder genetischer Polymorphismen), viraler Faktoren (z. B. Tropismus und lytische Effekte) und Immunabwehrfaktoren und die Auswirkungen begleitender Therapien bestimmen, ob und wann die Angioinvasionsschwelle erreicht wird. Die Behandlung der invasiven Aspergillus-tracheobronchitis sollte eine Verringerung der viruslytischen Wirkung, die Wiederherstellung des Gleichgewichts der Immundysregulation sowie eine systemische und lokale Antimykotikatherapie umfassen. Zukünftige Studiendesigns sollten Ansätze umfassen, die darauf abzielen, eine bessere Diagnostik für Gewebeinvasion und Atemwegsbeteiligung zu entwickeln und den Immunstatus des Patienten zu ermitteln, um eine personalisierte Immuntherapie zu steuern. |
Einführung
Invasive Aspergillose gilt als Komplikation der Behandlung von Patienten mit akuter Leukämie oder nach einer Organtransplantation oder Stammzelltransplantation. Das Risiko einer invasiven Aspergillose ist stark mit Neutropenie als prominentem Wirtsfaktor verbunden, Infektionen treten jedoch zunehmend bei kritisch kranken Patienten auf.
Unter der Zunahme von Patienten mit invasiver Aspergillose auf der Intensivstation stellen Patienten mit Infektionen als Folge schwerer Viruserkrankungen, insbesondere Influenza-Pneumonie, eine wichtige Gruppe dar.
Studien ergaben, dass Influenza ein unabhängiger Risikofaktor für invasive Aspergillose ist und dass Influenza-assoziierte pulmonale Aspergillose (IPAS) bei Patienten mit Wirtsanfälligkeitsfaktoren gemäß der Definition der Europäischen Organisation für Forschung und Entwicklung beobachtet wurde. Behandlung von Krebs (EORTC) und dem Mycosis Study Group Education and Research Consortium (MSGERC) sowie bei zuvor gesunden Personen, bei denen kritisch erkrankte Patienten mit COVID-19 ebenfalls ein hohes Risiko haben, eine invasive Aspergillose zu entwickeln.
Eine COVID-19-assoziierte pulmonale Aspergillose (CAPA) wurde bei 3–33 % der auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten (meist mechanisch beatmet) beobachtet, obwohl unterschiedliche Falldefinitionen für CAPA verwendet wurden. Die für Patienten mit CAPA gemeldeten Sterblichkeitsraten (d. h. 44–74 %) sind wesentlich höher als die bei kritisch kranken COVID-19-Patienten ohne CAPA beobachteten Sterblichkeitsraten (d. h. 19–39 %) und ähneln den für Patienten gemeldeten Sterblichkeitsraten mit Influenza-assoziierter Lungenaspergillose.
Panel Faktoren des Bildungs- und Forschungskonsortiums der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs und Mykosen
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Eine wichtige klinische Manifestation der invasiven Aspergillose bei Patienten mit schwerer Viruspneumonie ist die invasive Aspergillus-tracheobronchitis (BIAI), die durch Plaques in den großen Atemwegen (d. h. Luftröhre und Bronchien) gekennzeichnet ist. Obwohl es sich um eine bekannte Manifestation der invasiven Aspergillose bei Lungentransplantatempfängern handelt, wurde berichtet, dass bis zu 56 % der Patienten mit Influenza-assoziierter Aspergillose BIAI aufweisen.
Epithelerosion aufgrund der Virusreplikation ist höchstwahrscheinlich ein wichtiger prädisponierender Faktor für die Entwicklung von BIAI, da dieser Faktor eine Eintrittspforte für Aspergillus sein kann, der invasive Atemwegserkrankungen verursachen kann. BIAI wurde bei 10–20 % der kritisch kranken Patienten mit COVID-19 berichtet. Die Häufigkeit von BIAI bei Patienten mit COVID-19 und einer COVID-assoziierten kritischen Erkrankung (CAPA) könnte geringer sein als bei Patienten mit Influenza, könnte aber aufgrund der Zurückhaltung von Ärzten bei der Durchführung einer Bronchoskopie bei Patienten mit COVID-19 auch nicht ausreichend erfasst werden während der ersten Welle der Pandemie (also etwa Dezember 2019 bis Juni 2020).
Die Diagnose BIAI ist sehr relevant, da die mit dieser Manifestation verbundene Mortalität bei Patienten mit CAPA mit 90 % (9 von 10) im Vergleich zu 44 % (11 von 25) bei Patienten mit anderen pulmonalen Manifestationen angegeben wurde spärlich. für Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung.
Schlüsselnachrichten
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Pathophysiologie der invasiven Aspergillus-tracheobronchitis (BIAI)
Bei der invasiven Aspergillose handelt es sich um eine opportunistische Infektion, für deren Entstehung ein Defekt in der Wirtsabwehr erforderlich ist.
Prädisponierende Faktoren , die das Risiko einer invasiven Aspergillose erhöhen, wurden bei Patienten mit hämatologischen Malignomen gut beschrieben und umfassen intrinsische Faktoren wie akute myeloische Leukämie und extrinsische Faktoren wie eine intensive Chemotherapie. Beide Faktoren führen zu schwerer Mukositis und einer Verringerung der Neutrophilenzahl (dh Granulozytopenie) und stellen daher ein hohes Risiko für die Entwicklung einer invasiven Aspergillose dar. Darüber hinaus prädisponiert eine Beeinträchtigung der Neutrophilenfunktion (z. B. durch Kortikosteroidbehandlung oder chronische granulomatöse Erkrankung) den Einzelnen für die Entwicklung einer invasiven Aspergillose.
Das Vorhandensein von Wirtsfaktoren ist zu einem wichtigen Kriterium für die Klassifizierung von Patienten mit invasiver Aspergillose geworden und Teil der Falldefinitionen.
Bei Patienten mit EORTC und MSGERC kann eine invasive Aspergillose als Folge einer schweren Virusinfektion auftreten. Wirtsfaktoren, aber 30 bis 78 % der Patienten haben diese Wirtsfaktoren nicht.
Rolle des Virus
An den Menschen angepasste Influenza-A-Viren binden bevorzugt an α2,6-verknüpfte Sialinsäuren. Unter Verwendung von Lektinen, die spezifisch für die Sialinsäure-α2,6-Galaktose-Sialyloligosaccharide waren, zeigte eine Studie, dass Epithelzellen der Luftröhre und der Bronchien, einschließlich der terminalen und respiratorischen Bronchien, beschädigt werden. Bronchiolen exprimieren hauptsächlich Sialinsäure-α2,6-Galactose-Sialyloligosaccharide (anstelle von Sialinsäure-α2,3-Galactose-Sialyloligosacchariden).
Histopathologische Befunde von Influenza-A-Patienten zeigten bei der Autopsie eine multifokale Abschuppung des Epithels, Stauungen, Blutungen und Nekrotrochitis. Histopathologische Veränderungen der Luftröhre und der Bronchien wurden bei zwei Dritteln der tödlichen Fälle der H1N1-Influenza 2009 beobachtet, was darauf hindeutet, dass das Atemwegsepithel bei einer Influenza-Pneumonie häufig betroffen ist.
Autopsiestudien von Patienten, die an COVID-19 starben, zeigten Plaques in der Luftröhre und den großen Bronchien, und die Mikroskopie zeigte Schleimhautgeschwüre mit Infiltration gemischter Entzündungszellen, einschließlich Neutrophilen und Fibrin.
Rolle der Gastgeberverteidigung
Eine durch Influenza- und SARS-CoV-2-Viren verursachte lytische Infektion führt zu einer lokalen angeborenen Immunschwäche aufgrund des Verlusts der mechanischen Barrierefunktion und der Fähigkeit der Epithelzellen, Defensine zu produzieren. Es wurde beobachtet, dass Influenza im Vergleich zu SARS-CoV-2 eine stärkere Lyse verursacht, was eine Rolle bei der Schwere der Influenza-assoziierten Tracheobronchitis spielen könnte.
Sowohl COVID-19 als auch Influenza weisen Anzeichen einer Hyperinflammation auf , die bei einigen Patienten Merkmale eines Makrophagenaktivierungssyndroms aufweist, das unter anderem durch Hämophagozytose, Defekte in der Zahl der Immunzellen (z. B. Panzytopenie) und eine erhöhte Ferritinkonzentration gekennzeichnet ist. Diese schwere angeborene Entzündungsreaktion könnte eine Rolle bei Gewebeschäden und Nekrose an der Infektionsstelle spielen und das Risiko einer invasiven Aspergillose der Luftröhre erhöhen.
COVID-19-Patienten und Influenza-Patienten haben auch eine beeinträchtigte adaptive Immunantwort, die sich in Lymphopenie widerspiegelt und einen bekannten Risikofaktor für invasive Aspergillose darstellt. Der Schweregrad von Hyperinflammation und Lymphopenie kann bei Patienten mit COVID-19 oder Influenza variieren, in der Regel sind jedoch beide Risikofaktoren für Aspergillose vorhanden.
Steroide sind ein unabhängiger Risikofaktor bei Patienten mit SIP ; wurden mit CAPA in Verbindung gebracht und können die Fähigkeit von Monozyten und Makrophagen, Pilze abzutöten, beeinträchtigen, können jedoch die schädlichen Auswirkungen des Zytokinsturmsyndroms verringern. Im Gegensatz zur Influenza-Pneumonie, bei der der Einsatz von Steroiden aufgrund des erhöhten Risikos einer invasiven Aspergillose nicht empfohlen wird, werden Steroide seit der Veröffentlichung der Studiendaten RECOVERY mittlerweile als Standardbehandlung für Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung eingesetzt .
Rolle des Pilzes
A fumigatus ist die Hauptart, die invasive Aspergillose im Zusammenhang mit Influenza und COVID-19 verursacht, aber auch andere Aspergillus-Arten können SIP und CAPA verursachen. Zu den Aspergillus-Arten, die möglicherweise an CAPA beteiligt sind, gehören Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus und Aspergillus calidoustus. Es wurden jedoch noch keine bestätigten Fälle von BIAI aufgrund anderer Arten als A. fumigatus gemeldet.
Obwohl bei A. fumigatus Virulenzmerkmale identifiziert wurden, die es dem Pilz ermöglichen, Umweltstressoren besser zu widerstehen, gibt es keine Belege dafür, dass bestimmte Aspergillus-Genotypen invasive Aspergillose oder IATB verursachen. Es ist wahrscheinlich, dass nicht der Pilz selbst, sondern die Auswirkungen einer Virusinfektion (z. B. lokale Zelllyse und nachfolgende Auswirkungen auf den Wirt, einschließlich der Unterdrückung des NADPH-Oxidase-Komplexes bei Influenza), die durch die anfängliche Virusinfektion verursacht werden, den Wirt bestimmen Fähigkeit, einer Pilzinvasion zu widerstehen.
Angioinvasion-Schwellenwertmodell
Erkenntnisse aus der Histopathologie und Beobachtungen aus Patientenkohortenstudien legen nahe, dass Wirt-Virus-Pilz-Wechselwirkungen entscheidende Determinanten des klinischen Krankheitsverlaufs und damit der Durchführung diagnostischer Tests sind.
Angioinvasion ist ein zentrales Merkmal der Pathogenese der invasiven Aspergillose, die zu intravaskulärer Thrombose und Gewebeinfarkt führt, was zu Gewebenekrose und verringertem Leukozyteneinstrom führt. Darüber hinaus ist die Angioinvasion eine wichtige Voraussetzung für die Freisetzung von Pilzzellwandbestandteilen wie Galactomannan in den Kreislauf. Die Fähigkeit, die Angioinvasionsschwelle zu erreichen, kann durch die Behandlung mit Neuraminidase-Inhibitoren weiter beschleunigt werden, was letztendlich zu einer erhöhten Pilzbelastung führt, die bei Patienten mit Influenza im Vergleich zu COVID-19 beobachtet wird.
Das Schwellenmodell der Angioinvasion. Faktoren, die zum Fortschreiten der invasiven Aspergillus-tracheobronchitis-Erkrankung beitragen und letztendlich zu einer Angioinvasion bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung und Influenza-Pneumonie führen. Pfeile zeigen den Krankheitsverlauf der invasiven Aspergillus-tracheobronchitis an, bei der die Infektion die Schwelle für eine Angioinvasion im Fall einer Influenza überschritten hat.
Management der invasiven Aspergillus-Tracheobronchitis (BIAI)
Interventionen zur Verhinderung des schnellen Fortschreitens der Aspergillus-Atemwegserkrankung sollten auf die vier beschriebenen Determinanten abzielen:
- prädisponierende Faktoren
- Virusinfektion
- Wirtsfaktoren
- Interventionen
Genetische Polymorphismen und Wirtsfaktoren EORTC und MSGERC tragen zwangsläufig zum Risiko und klinischen Verlauf bei. Diese Aspekte müssen als a priori Risiko für die Entwicklung einer Krankheit betrachtet werden und können nicht geändert werden.
Über diese prädisponierenden Faktoren hinaus können die folgenden Strategien zum klinischen Management beitragen: Prävention oder Verringerung der Schwere einer lytischen Infektion mit virusgesteuerten Strategien, wirtsgesteuerten Strategien, die darauf abzielen, eine Immundysregulation auszugleichen, und gegen Aspergillus gerichtete Therapie. Krankheitsspezifische Interventionen basieren auf einer Pathophysiologie, die bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung und bei Patienten mit Influenza unterschiedlich ist. Diese Strategien, die auf das Virus, den Wirt und den Pilz abzielen, können als einzelne Interventionen umgesetzt werden, werden aber höchstwahrscheinlich kombiniert.
Interventionen können einen positiven Effekt auf einen Faktor haben, aber ein Risiko für einen anderen Faktor darstellen. Beispielsweise könnte der Neuraminidase-Inhibitor Oseltamivir die durch Influenza verursachten lytischen Wirkungen reduzieren, den Patienten jedoch durch Auswirkungen auf die Neuraminidase-Aktivität des Wirts für eine invasive Aspergillose prädisponieren. Seine Verwendung ist außerdem unwiderruflich mit einem erhöhten Risiko verbunden.
Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen
Das aktuelle Wissen über die Pathophysiologie der invasiven Aspergillus-tracheobronchitis (BIAI) bei Patienten mit COVID-19 und Patienten mit Influenza hat uns die Hypothese ermöglicht, dass die Schwelle für die Indikation zum Beginn einer systemischen Antimykotikatherapie mit dem Vorliegen oder Fehlen einer Angioinvasion zusammenfällt . . Es ist nicht bekannt, ob diese Hypothese für alle Patienten zutrifft: Nicht alle Patienten leiden klinisch an einer Tracheobronchitis, und Patienten mit Tracheobronchitis können immer noch Anzeichen einer invasiven Lungenerkrankung aufweisen (gezeigt durch eine erhöhte bronchoalveoläre Lavage von Galactomannan), die eine Verabreichung rechtfertigen. systemisch. Behandlung.
Obwohl eine antimykotische Therapie für Patienten mit möglicher, wahrscheinlicher oder nachgewiesener COVID-19-assoziierter pulmonaler Aspergillose (CAPA) empfohlen wird, wurde in mehreren Studien festgestellt, dass Patienten, bei denen CAPA diagnostiziert wurde (basierend auf der Positivität der bronchoalveolären Lavage), ohne Therapie überlebten. antimykotisch, höchstwahrscheinlich, weil die Angioinvasionsschwelle nicht erreicht wurde und die Risikofaktoren wie das Virus selbst, das Zytokinsturmsyndrom und die Lymphopenie behoben wurden.
Der Übergang von der Aspergillus-Kolonisierung zur Gewebeinvasion und Angioinvasion ist wahrscheinlich ein kontinuierlicher Prozess, und die verfügbaren diagnostischen Tests sind nicht in der Lage, stadienspezifisch zu sein. Die Identifizierung von Biomarkern zur Anzeige von Stadien der Gewebeinvasion und der Beteiligung der Atemwege sollte eine Priorität zukünftiger Studien sein. Darüber hinaus legt der beschriebene Schwellenwert nahe, dass die Anwendung verschiedener antiviraler, immunmodulatorischer und antimykotischer Arzneimittel (z. B. vernebelte Antimykotika) dazu beitragen kann, das Fortschreiten der Aspergillus-Kolonisierung im Gewebe und eine angioinvasive Invasion zu verhindern.
Die größte Herausforderung für die zukünftige Forschung ist die Gestaltung klinischer Studien, die die Komplexität einer kombinierten Intervention auf diesen drei Ebenen (d. h. antiviral, immunmodulatorisch und antimykotisch) des Einflusses auf die Schwelle für angioinvasive Erkrankungen berücksichtigen. Im Idealfall orientieren sich die Interventionsarme an Biomarkern, die in der täglichen klinischen Praxis verwendet werden können, sodass ein echtes Beispiel für eine personalisierte Studie entsteht. Leider gibt es immer noch keine eindeutigen Daten darüber, dass Zytokine oder das Zytokinverhältnis die Immuntherapie steuern können.
Die meisten Leitlinien basieren mittlerweile auf klinisch verwendeten Parametern. Die Identifizierung des vorherrschenden immunologischen Status des Patienten ist wichtig für die Steuerung einer personalisierten Immuntherapie. Daher würden Patienten mit einem durch Hyperinflammation gekennzeichneten Immunstatus wahrscheinlich von einer entzündungshemmenden Therapie (z. B. Antizytokin-Biologika) profitieren, die Gewebeschäden reduzieren würde.
Umgekehrt dürfte bei Patienten, bei denen eine Immunlähmung vorherrscht, eine adjuvante stimulierende Immuntherapie (z. B. rekombinantes Interferon-Gamma) von Vorteil sein. Zukünftige Studien mit personalisierten Immuntherapieansätzen sollten Priorität haben, um die besten Therapieansätze bei Patienten mit COVID-19-assoziierter pulmonaler Aspergillose mit und ohne IATB zu identifizieren.
