Riepilogo L’aspergillosi polmonare invasiva sta emergendo come infezione secondaria nei pazienti con COVID-19, che può presentarsi come malattia alveolare, malattia delle vie aeree (cioè tracheobronchite invasiva da Aspergillus) o entrambe. L’istopatologia della tracheobronchite invasiva da Aspergillus in pazienti con COVID-19 grave conferma le ulcere tracheali con invasione tissutale di Aspergillus ifae ma senza angioinvasione, che differisce dai pazienti con influenza grave, dove si osserva un’angioinvasione precoce. Noi sosteniamo che l’aggregazione di fattori predisponenti (ad esempio, fattori definiti dal Consorzio per l’Istruzione e la Ricerca dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro e delle Micosi o polimorfismi genetici), fattori virali (ad esempio, tropismo ed effetti litici), fattori di difesa immunitaria e gli effetti delle terapie concomitanti determineranno se e quando verrà raggiunta la soglia di angioinvasione. Il trattamento della tracheobronchite invasiva da Aspergillus dovrebbe includere la riduzione degli effetti litici virali, il riequilibrio della disregolazione immunitaria e la terapia antifungina sistemica e locale. I progetti di studi futuri dovrebbero includere approcci che mirano a sviluppare una migliore diagnostica per l’invasione dei tessuti e il coinvolgimento delle vie aeree e identificare lo stato immunitario del paziente per guidare l’immunoterapia personalizzata. |
L’aspergillosi invasiva è ben riconosciuta come una complicanza del trattamento per i pazienti con leucemia acuta o che hanno subito un trapianto di organi solidi o un trapianto di cellule staminali. Il rischio di aspergillosi invasiva è fortemente associato alla neutropenia come fattore principale dell’ospite, ma l’infezione è sempre più osservata nei pazienti critici.
Tra l’aumento dei pazienti con aspergillosi invasiva nell’unità di terapia intensiva (ICU), i pazienti con infezione secondaria a grave malattia virale, in particolare polmonite influenzale, rappresentano un gruppo importante.
Gli studi hanno rilevato che l’influenza era un fattore di rischio indipendente per l’aspergillosi invasiva e che l’aspergillosi polmonare associata all’influenza (IPAS) è stata osservata in pazienti con fattori di suscettibilità dell’ospite, come definiti dall’Organizzazione europea per la ricerca e lo sviluppo. Treatment of Cancer (EORTC) e il Mycosis Study Group Education and Research Consortium (MSGERC), sia in individui precedentemente sani che anche i pazienti critici con COVID-19 sono ad alto rischio di sviluppare aspergillosi invasiva.
L’aspergillosi polmonare associata a COVID-19 (CAPA) è stata osservata nel 3-33% dei pazienti (per lo più ventilati meccanicamente) ricoverati in terapia intensiva, sebbene siano state utilizzate varie definizioni di caso per CAPA. I tassi di mortalità riportati per i pazienti con CAPA (cioè 44-74%) sono sostanzialmente più alti di quelli osservati nei pazienti critici con COVID-19 senza CAPA (cioè 19-39%) e sono simili ai tassi di mortalità riportati per i pazienti con aspergillosi polmonare associata all’influenza.
Pannello Fattori del Consorzio per l’Istruzione e la Ricerca dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro e delle Micosi
|
Un’importante manifestazione clinica dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con polmonite virale grave è la tracheobronchite da Aspergillus invasiva (BIAI), caratterizzata da placche nelle grandi vie aeree (cioè trachea e bronchi). Sebbene sia una manifestazione nota di aspergillosi invasiva nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone, è stato riportato che fino al 56% dei pazienti con aspergillosi associata all’influenza presenta BIAI.
L’erosione epiteliale dovuta alla replicazione del virus è molto probabilmente un importante fattore predisponente allo sviluppo della BIAI, poiché questo fattore può fornire un portale d’ingresso per l’Aspergillus per causare malattie invasive delle vie aeree. La BIAI è stata segnalata nel 10-20% dei pazienti critici con COVID-19. La frequenza del BIAI nei pazienti con COVID-19 e malattie critiche associate a COVID (CAPA) potrebbe essere inferiore a quella osservata nei pazienti con influenza, ma potrebbe anche essere sottostimata a causa della riluttanza dei medici a eseguire la broncoscopia nei pazienti con COVID-19 durante la prima ondata della pandemia (ovvero, approssimativamente da dicembre 2019 a giugno 2020).
La diagnosi di BIAI è molto rilevante poiché la mortalità associata a questa manifestazione è stata del 90% (9 su 10) nei pazienti con CAPA rispetto al 44% (11 su 25) nei pazienti con altre manifestazioni polmonari, mentre i dati di mortalità sono scarso. per i pazienti affetti da COVID-19 grave.
Messaggi chiave
|
Fisiopatologia della tracheobronchite invasiva da Aspergillus (BIAI)
L’aspergillosi invasiva è un’infezione opportunistica che richiede lo sviluppo di un difetto nella difesa dell’ospite.
I fattori predisponenti che aumentano il rischio di aspergillosi invasiva sono stati ben descritti in pazienti con neoplasie ematologiche e comprendono fattori intrinseci, come la leucemia mieloide acuta, e fattori estrinseci, come la chemioterapia intensiva. Entrambi questi fattori portano a una grave mucosite e ad una riduzione della conta dei neutrofili (cioè granulocitopenia) e rappresentano quindi un alto rischio di sviluppare aspergillosi invasiva. Inoltre, la compromissione della funzione dei neutrofili (p. es., causata dal trattamento con corticosteroidi o dalla malattia granulomatosa cronica) predispone gli individui allo sviluppo dell’aspergillosi invasiva.
La presenza di fattori dell’ospite è diventata un criterio importante per la classificazione dei pazienti con aspergillosi invasiva e fa parte della definizione dei casi.
L’aspergillosi invasiva secondaria a grave infezione virale può verificarsi in pazienti affetti da EORTC e MSGERC. fattori dell’ospite, ma dal 30 al 78% dei pazienti non presenta questi fattori dell’ospite.
Ruolo del virus
I virus dell’influenza A adattati all’uomo si legano preferenzialmente agli acidi sialici legati al α2,6. Utilizzando lectine specifiche per i sialiloligosaccaridi dell’acido sialico α2,6-galattosio, uno studio ha dimostrato che le cellule epiteliali della trachea e dei bronchi, compresi quelli terminali e respiratori. I bronchioli esprimono principalmente i sialiloligosaccaridi dell’acido sialico α2,6-galattosio (piuttosto che i sialiloligosaccaridi dell’acido sialico α2,3-galattosio).
I risultati istopatologici dei pazienti con influenza A all’autopsia hanno mostrato desquamazione multifocale dell’epitelio, congestione, emorragia e necrotrochite. Cambiamenti istopatologici che coinvolgono la trachea e i bronchi sono stati osservati in due terzi dei casi fatali di influenza H1N1 del 2009, indicando che l’epitelio delle vie aeree è comunemente colpito durante la polmonite influenzale.
Gli studi autoptici su pazienti deceduti per COVID-19 hanno mostrato placche nella trachea e nei grandi bronchi e la microscopia ha mostrato ulcerazioni della mucosa con infiltrazione di cellule infiammatorie miste, inclusi neutrofili e fibrina.
Ruolo della difesa dell’ospite
L’infezione litica causata dai virus influenzali e SARS-CoV-2 provoca un’immunodeficienza innata locale dovuta alla perdita della funzione di barriera meccanica e della capacità di produrre defensine da parte delle cellule epiteliali. È stato osservato che l’influenza causa una lisi più estesa rispetto alla SARS-CoV-2, il che potrebbe svolgere un ruolo nella gravità della tracheobronchite associata all’influenza.
Sia il COVID-19 che l’influenza condividono segni di iperinfiammazione , che in alcuni pazienti presenta caratteristiche della sindrome da attivazione dei macrofagi , caratterizzata da emofagocitosi (tra le altre caratteristiche), difetti nel numero delle cellule immunitarie (cioè pancitopenia) e aumento della concentrazione di ferritina. Questa grave risposta infiammatoria innata potrebbe svolgere un ruolo nel danno tissutale e nella necrosi nel sito dell’infezione, aumentando il rischio di aspergillosi invasiva della trachea.
I pazienti affetti da COVID-19 e i pazienti influenzali condividono anche una risposta immunitaria adattativa compromessa, riflessa dalla linfopenia, che costituisce un noto fattore di rischio per l’aspergillosi invasiva. La gravità dell’iperinfiammazione e della linfopenia può variare nei pazienti con COVID-19 o influenza, ma di solito sono presenti entrambi i fattori di rischio per l’aspergillosi.
Gli steroidi sono un fattore di rischio indipendente nei pazienti con SIP ; sono stati associati alla CAPA e possono influenzare la capacità dei monociti e dei macrofagi di uccidere i funghi, ma possono ridurre gli effetti dannosi causati dalla sindrome della tempesta di citochine. A differenza della polmonite influenzale, per la quale l’uso di steroidi non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di aspergillosi invasiva, gli steroidi sono ora utilizzati come standard di cura per i pazienti con COVID-19 grave dalla pubblicazione dei dati dello studio RECOVERY.
Ruolo dei funghi
A fumigatus è stata la specie principale segnalata come causa di aspergillosi invasiva in associazione con influenza e COVID-19, ma altre specie di Aspergillus possono causare SIP e CAPA. Le specie di Aspergillus che potrebbero essere coinvolte nella CAPA includono Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus e Aspergillus calidoustus, ma non sono stati ancora segnalati casi confermati di BIAI dovuti a specie diverse da A. fumigatus.
Sebbene siano stati identificati tratti di virulenza in A. fumigatus, che consentono al fungo di resistere meglio ai fattori di stress ambientale, non ci sono prove a sostegno del fatto che specifici genotipi di Aspergillus causino aspergillosi invasiva o IATB. Piuttosto che il fungo in sé, sono gli effetti dell’infezione virale (p. es., la lisi cellulare locale e i successivi effetti sull’ospite, inclusa la soppressione del complesso NADPH ossidasi nell’influenza) causati dall’infezione virale iniziale, a determinare l’ospite. la capacità di resistere all’invasione fungina.
Modello della soglia di angioinvasione
Approfondimenti provenienti dall’istopatologia e osservazioni provenienti da studi di coorte di pazienti suggeriscono che le interazioni ospite-virus-fungo sono determinanti cruciali della progressione clinica della malattia e successivamente dell’esecuzione dei test diagnostici.
L’angioinvasione è una caratteristica centrale della patogenesi dell’aspergillosi invasiva che porta alla trombosi intravascolare e all’infarto tissutale che causa necrosi tissutale e ridotto afflusso di leucociti. Inoltre, l’angioinvasione è una condizione importante affinché i componenti della parete cellulare fungina, come il galattomannano, vengano rilasciati nella circolazione. La capacità di raggiungere la soglia di angioinvasione può essere ulteriormente accelerata dal trattamento con inibitori della neuraminidasi, portando infine all’aumento del carico fungino osservato nei pazienti con influenza rispetto a quelli con COVID-19.
Il modello soglia dell’angioinvasione. Fattori che contribuiscono alla progressione della malattia invasiva da tracheobronchite da Aspergillus che porta infine all’angioinvasione in pazienti con COVID-19 grave e polmonite influenzale. Le frecce indicano la progressione della tracheobronchite invasiva da Aspergillus, dove l’infezione ha superato la soglia per l’angioinvasione in un caso di influenza.
Gestione della tracheobronchite invasiva da Aspergillus (BIAI)
Gli interventi per prevenire la rapida progressione della malattia delle vie aeree da Aspergillus dovrebbero mirare ai quattro determinanti che sono stati descritti:
- fattori predisponenti
- infezione da virus
- fattori dell’ospite
- interventi
Polimorfismi genetici e fattori dell’ospite EORTC e MSGERC contribuiscono inevitabilmente al rischio e al decorso clinico. Questi aspetti devono essere considerati un rischio a priori di sviluppare una malattia e non possono essere modificati.
Oltre a questi fattori predisponenti, le seguenti strategie possono contribuire alla gestione clinica: prevenzione o riduzione della gravità dell’infezione litica con strategie dirette al virus, strategie dirette all’ospite che mirano a bilanciare la disregolazione immunitaria e terapia diretta contro l’Aspergillus. Gli interventi specifici per la malattia si basano su una fisiopatologia diversa tra i pazienti con COVID-19 grave e i pazienti con influenza. Queste strategie mirate al virus, all’ospite e al fungo possono essere implementate come interventi individuali, ma molto probabilmente saranno combinate.
Gli interventi possono avere un effetto benefico su un fattore ma creare un rischio per un altro fattore. Ad esempio, l’inibitore della neuraminidasi oseltamivir potrebbe ridurre gli effetti litici causati dall’influenza, ma potrebbe predisporre il paziente all’aspergillosi invasiva attraverso effetti sull’attività della neuraminidasi dell’ospite; inoltre il suo utilizzo è stato irrevocabilmente associato ad un aumento del rischio.
Conclusioni e direzioni future
Le attuali conoscenze della fisiopatologia della tracheobronchite da Aspergillus (BIAI) in pazienti con COVID-19 e pazienti con influenza hanno permesso di ipotizzare che la soglia per l’indicazione ad iniziare la terapia antifungina sistemica coincide con la presenza o assenza di angioinvasione . . Non è noto se questa ipotesi sia vera per tutti i pazienti: non tutti i pazienti presentano clinicamente tracheobronchite e i pazienti con tracheobronchite possono ancora presentare segni di malattia polmonare invasiva (dimostrata da un elevato lavaggio broncoalveolare di galattomannano) che giustificano la somministrazione. sistemico. trattamento.
Sebbene la terapia antifungina sia raccomandata per i pazienti con aspergillosi polmonare (CAPA) associata a COVID-19 possibile, probabile o comprovata, diversi studi hanno osservato che i pazienti a cui è stata diagnosticata la CAPA (sulla base della positività al lavaggio broncoalveolare) sono sopravvissuti senza ricevere la terapia. antifungino, molto probabilmente perché la soglia di angioinvasione non è stata raggiunta e i fattori di rischio, come il virus stesso, la sindrome della tempesta di citochine e la linfopenia, sono stati risolti.
La progressione dalla colonizzazione di Aspergillus all’invasione dei tessuti e all’angioinvasione è probabilmente un processo continuo e i test diagnostici disponibili non hanno la capacità di essere specifici per lo stadio. L’identificazione di biomarcatori per indicare le fasi di invasione dei tessuti e il coinvolgimento delle vie aeree dovrebbe essere una priorità degli studi futuri. Inoltre, la soglia descritta suggerisce che l’applicazione di vari farmaci antivirali, immunomodulatori e antifungini (ad esempio, antifungini nebulizzati) può aiutare a prevenire la progressione della colonizzazione di Aspergillus ai tessuti e l’invasione angioinvasiva.
La sfida principale per la ricerca futura è la progettazione di studi clinici che prendano in considerazione la complessità di un intervento combinato a questi tre livelli (cioè antivirale, immunomodulatore e antifungino) di influenza sulla soglia della malattia angioinvasiva. Idealmente, i bracci di intervento sono guidati da biomarcatori che possono essere utilizzati nella pratica clinica quotidiana, risultando in un vero esempio di studio personalizzato. Sfortunatamente, non ci sono ancora dati chiari che le citochine o il rapporto citochine possano guidare l’immunoterapia.
La maggior parte delle indicazioni si basa ora su parametri utilizzati clinicamente. L’identificazione dello stato immunologico predominante del paziente è importante per guidare l’immunoterapia personalizzata. Pertanto, i pazienti con uno stato immunitario caratterizzato da iperinfiammazione trarrebbero probabilmente beneficio da una terapia antinfiammatoria (p. es., farmaci biologici anticitochine) che ridurrebbe il danno tissutale.
Al contrario, nei pazienti in cui prevale la paralisi immunitaria , è probabile che l’immunoterapia stimolante adiuvante (p. es., interferone gamma ricombinante) sia benefica. Gli studi futuri con approcci immunoterapeutici personalizzati dovrebbero essere una priorità per identificare i migliori approcci terapeutici nei pazienti con aspergillosi polmonare associata a COVID-19, con e senza IATB.
