Résumé L’aspergillose pulmonaire invasive apparaît comme une infection secondaire chez les patients atteints de COVID-19, qui peut se manifester par une maladie alvéolaire, une maladie des voies respiratoires (c’est-à-dire une trachéobronchite invasive à Aspergillus) ou les deux. L’histopathologie de la trachéobronchite invasive à Aspergillus chez les patients atteints de COVID-19 sévère confirme les ulcères trachéaux avec invasion tissulaire des hyphes d’Aspergillus mais sans angioinvasion, ce qui diffère des patients atteints de grippe sévère, où une angioinvasion précoce est observée. Nous soutenons que l’agrégation de facteurs prédisposants (par exemple, facteurs définis par le Consortium pour l’éducation et la recherche de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et des mycoses ou polymorphismes génétiques), de facteurs viraux (par exemple, tropisme et effets lytiques), de facteurs de défense immunitaire et les effets des traitements concomitants détermineront si et quand le seuil d’angioinvasion est atteint. Le traitement de la trachéobronchite invasive à Aspergillus doit inclure une réduction des effets lytiques viraux, un rééquilibrage du dérégulation immunitaire et un traitement antifongique systémique et local. Les conceptions d’études futures devraient inclure des approches visant à développer de meilleurs diagnostics de l’invasion tissulaire et de l’atteinte des voies respiratoires et à identifier l’état immunitaire du patient pour guider l’immunothérapie personnalisée. |
L’aspergillose invasive est bien reconnue comme une complication du traitement des patients atteints de leucémie aiguë ou ayant subi une greffe d’organe solide ou une greffe de cellules souches. Le risque d’aspergillose invasive est fortement associé à la neutropénie en tant que facteur important de l’hôte, mais l’infection est de plus en plus observée chez les patients gravement malades.
Parmi l’augmentation du nombre de patients atteints d’aspergillose invasive en unité de soins intensifs (USI), les patients présentant une infection secondaire à une maladie virale grave, en particulier la pneumonie grippale, représentent un groupe important.
Des études ont montré que la grippe était un facteur de risque indépendant d’aspergillose invasive et que l’aspergillose pulmonaire associée à la grippe (IPAS) a été observée chez les patients présentant des facteurs de susceptibilité de l’hôte, tels que définis par l’Organisation européenne pour la recherche et le développement. Treatment of Cancer (EORTC) et le Mycosis Study Group Education and Research Consortium (MSGERC), et chez des individus auparavant en bonne santé, les patients gravement malades atteints de COVID-19 courent également un risque élevé de développer une aspergillose invasive.
Une aspergillose pulmonaire associée au COVID-19 (CAPA) a été observée chez 3 à 33 % des patients (pour la plupart ventilés mécaniquement) admis en soins intensifs, bien que diverses définitions de cas pour la CAPA aient été utilisées. Les taux de mortalité rapportés pour les patients atteints de CAPA (c’est-à-dire 44 à 74 %) sont nettement plus élevés que ceux observés chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 sans CAPA (c’est-à-dire 19 à 39 %) et sont similaires aux taux de mortalité rapportés pour les patients. avec aspergillose pulmonaire associée à la grippe.
Panneau Facteurs du Consortium pour l’éducation et la recherche de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et des mycoses
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Une manifestation clinique importante de l’aspergillose invasive chez les patients atteints de pneumonie virale sévère est la trachéobronchite invasive à Aspergillus (BIAI), caractérisée par des plaques dans les grandes voies respiratoires (c’est-à-dire la trachée et les bronches). Bien qu’il s’agisse d’une manifestation connue de l’aspergillose invasive chez les receveurs de transplantation pulmonaire, il a été rapporté que jusqu’à 56 % des patients atteints d’aspergillose associée à la grippe présentent un BIAI.
L’érosion épithéliale due à la réplication du virus est très probablement un facteur prédisposant important au développement de BIAI, car ce facteur peut fournir une porte d’entrée à Aspergillus pour provoquer une maladie invasive des voies respiratoires. BIAI a été signalé chez 10 à 20 % des patients gravement malades atteints de COVID-19. La fréquence des BIAI chez les patients atteints de la COVID-19 et des maladies graves associées à la COVID (CAPA) pourrait être inférieure à celle observée chez les patients atteints de la grippe, mais pourrait également être sous-estimée en raison de la réticence des médecins à pratiquer une bronchoscopie chez les patients atteints de la COVID-19. pendant la première vague de la pandémie (c’est-à-dire entre décembre 2019 et juin 2020 environ).
Le diagnostic de BIAI est très pertinent puisque la mortalité associée à cette manifestation a été rapportée à 90 % (9 sur 10) chez les patients atteints de CAPA contre 44 % (11 sur 25) chez les patients présentant d’autres manifestations pulmonaires, alors que les données de mortalité sont rare. pour les patients atteints d’une forme grave du COVID-19.
Messages clé
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Physiopathologie de la trachéobronchite invasive à Aspergillus (BIAI)
L’aspergillose invasive est une infection opportuniste qui nécessite un défaut dans les défenses de l’hôte pour se développer.
Les facteurs prédisposants qui augmentent le risque d’aspergillose invasive ont été bien décrits chez les patients atteints d’hémopathies malignes et comprennent des facteurs intrinsèques, tels que la leucémie myéloïde aiguë, et des facteurs extrinsèques, tels qu’une chimiothérapie intensive. Ces deux facteurs entraînent une mucite grave et une réduction du nombre de neutrophiles (c’est-à-dire une granulocytopénie) et présentent donc un risque élevé de développer une aspergillose invasive. De plus, une altération de la fonction des neutrophiles (par exemple, causée par un traitement aux corticostéroïdes ou une maladie granulomateuse chronique) prédispose les individus au développement d’une aspergillose invasive.
La présence de facteurs de l’hôte est devenue un critère important pour la classification des patients atteints d’aspergillose invasive et fait partie des définitions de cas.
Une aspergillose invasive secondaire à une infection virale sévère peut survenir chez les patients atteints d’EORTC et de MSGERC. facteurs de l’hôte, mais 30 à 78 % des patients ne possèdent pas ces facteurs de l’hôte.
Rôle du virus
Les virus grippaux A adaptés à l’homme se lient préférentiellement aux acides sialiques liés en α2,6. En utilisant des lectines spécifiques des sialyloligosaccharides de l’acide sialique α2,6-galactose, une étude a montré que les cellules épithéliales de la trachée et des bronches, y compris les cellules terminales et respiratoires. Les bronchioles expriment principalement les α2,6-galactose sialyloligosaccharides de l’acide sialique (plutôt que les α2,3-galactose sialyloligosaccharides de l’acide sialique).
Les résultats histopathologiques des patients atteints de grippe A à l’autopsie ont montré une desquamation multifocale de l’épithélium, une congestion, une hémorragie et une nécrotrochite. Des modifications histopathologiques impliquant la trachée et les bronches ont été observées dans les deux tiers des cas mortels de grippe H1N1 de 2009, ce qui indique que l’épithélium des voies respiratoires est généralement affecté lors de la pneumonie grippale.
Les études d’autopsie de patients décédés du COVID-19 ont montré des plaques dans la trachée et les grosses bronches et la microscopie a montré une ulcération de la muqueuse avec infiltration de cellules inflammatoires mixtes, notamment des neutrophiles et de la fibrine.
Rôle de la défense de l’hôte
L’infection lytique provoquée par les virus de la grippe et du SRAS-CoV-2 entraîne une immunodéficience innée locale en raison de la perte de la fonction de barrière mécanique et de la capacité à produire des défensines par les cellules épithéliales. Il a été observé que la grippe provoque une lyse plus étendue que le SRAS-CoV-2, ce qui pourrait jouer un rôle dans la gravité de la trachéobronchite associée à la grippe.
Le COVID-19 et la grippe partagent des signes d’ hyperinflammation , qui chez certains patients présentent des caractéristiques du syndrome d’activation des macrophages , caractérisé par une hémophagocytose (entre autres caractéristiques), des anomalies du nombre de cellules immunitaires (c’est-à-dire une pancytopénie) et une augmentation de la concentration de ferritine. Cette réponse inflammatoire innée sévère pourrait jouer un rôle dans les lésions tissulaires et la nécrose au site de l’infection, augmentant ainsi le risque d’aspergillose invasive de la trachée.
Les patients atteints du COVID-19 et ceux atteints de la grippe partagent également une réponse immunitaire adaptative altérée, reflétée par la lymphopénie et constituent un facteur de risque bien connu d’aspergillose invasive. La gravité de l’hyperinflammation et de la lymphopénie peut varier chez les patients atteints de COVID-19 ou de grippe, mais les deux facteurs de risque d’aspergillose sont généralement présents.
Les stéroïdes constituent un facteur de risque indépendant chez les patients atteints de SIP ; ont été associés au CAPA et peuvent affecter la capacité des monocytes et des macrophages à tuer les champignons, mais peuvent réduire les effets néfastes provoqués par le syndrome de tempête de cytokines. Contrairement à la pneumonie grippale, pour laquelle l’utilisation de stéroïdes n’est pas recommandée en raison du risque accru d’aspergillose invasive, les stéroïdes sont désormais utilisés comme traitement standard pour les patients atteints d’une forme grave de COVID-19 depuis la publication des données de l’essai RECOVERY.
Rôle du champignon
Un fumigatus a été la principale espèce signalée comme provoquant une aspergillose invasive en association avec la grippe et le COVID-19, mais d’autres espèces d’Aspergillus peuvent provoquer des SIP et des CAPA. Les espèces d’Aspergillus qui peuvent être impliquées dans CAPA comprennent Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus et Aspergillus calidoustus, mais des cas confirmés de BIAI dus à des espèces autres que A. fumigatus n’ont pas encore été signalés.
Bien que des traits de virulence aient été identifiés chez A. fumigatus, permettant au champignon de mieux résister aux facteurs de stress environnementaux, il n’existe aucune preuve que des génotypes spécifiques d’Aspergillus provoquent une aspergillose invasive ou IATB. Plutôt que le champignon lui-même, les effets de l’infection virale (par exemple, lyse cellulaire locale et effets ultérieurs sur l’hôte, y compris la suppression du complexe NADPH oxydase dans la grippe) provoqués par l’infection virale initiale, sont susceptibles de déterminer l’hôte. Sa capacité à résister aux invasions fongiques.
Modèle de seuil d’angioinvasion
Les connaissances histopathologiques et les observations issues d’études de cohortes de patients suggèrent que les interactions hôte-virus-fongique sont des déterminants cruciaux de la progression clinique de la maladie et, par conséquent, de la performance des tests de diagnostic.
L’angioinvasion est une caractéristique centrale de la pathogenèse de l’aspergillose invasive conduisant à une thrombose intravasculaire et à un infarctus tissulaire provoquant une nécrose tissulaire et une réduction de l’afflux de leucocytes. De plus, l’angioinvasion est une condition importante pour que les composants de la paroi cellulaire fongique, tels que le galactomannane, soient libérés dans la circulation. La capacité à atteindre le seuil d’angioinvasion peut être encore accélérée par un traitement avec des inhibiteurs de la neuraminidase, conduisant finalement à une augmentation de la charge fongique observée chez les patients atteints de grippe par rapport au COVID-19.
Le modèle seuil de l’angioinvasion. Facteurs contribuant à la progression de la trachéobronchite invasive à Aspergillus conduisant finalement à une angioinvasion chez les patients atteints de pneumonie sévère due au COVID-19 et à la grippe. Les flèches indiquent la progression de la trachéobronchite invasive à Aspergillus, où l’infection a dépassé le seuil d’angioinvasion dans un cas de grippe.
Prise en charge de la trachéobronchite invasive à Aspergillus (BIAI)
Les interventions visant à prévenir la progression rapide de la maladie des voies respiratoires causée par Aspergillus doivent cibler les quatre déterminants décrits :
- facteurs prédisposants
- infection par virus
- facteurs d’accueil
- interventions
Les polymorphismes génétiques et les facteurs de l’hôte EORTC et MSGERC contribuent inévitablement au risque et à l’évolution clinique. Ces aspects doivent être considérés comme un risque a priori de développer une maladie et ne peuvent être modifiés.
Au-delà de ces facteurs prédisposants, les stratégies suivantes peuvent contribuer à la prise en charge clinique : prévention ou réduction de la gravité de l’infection lytique grâce à des stratégies dirigées vers le virus, des stratégies dirigées vers l’hôte visant à équilibrer la dérégulation immunitaire et une thérapie dirigée contre Aspergillus. Les interventions spécifiques à la maladie sont basées sur une physiopathologie différente entre les patients atteints d’une forme grave de COVID-19 et les patients atteints de la grippe. Ces stratégies ciblant le virus, l’hôte et le champignon peuvent être mises en œuvre sous forme d’interventions individuelles, mais seront très probablement combinées.
Les interventions peuvent avoir un effet bénéfique sur un facteur mais créer un risque pour un autre facteur. Par exemple, l’oseltamivir, un inhibiteur de la neuraminidase, pourrait réduire les effets lytiques provoqués par la grippe, mais pourrait prédisposer le patient à l’aspergillose invasive en raison de ses effets sur l’activité de la neuraminidase de l’hôte. Son utilisation est également irrévocablement associée à un risque accru.
Conclusions et orientations futures
Les connaissances actuelles sur la physiopathologie de la trachéobronchite invasive à Aspergillus (BIAI) chez les patients atteints de COVID-19 et les patients atteints de grippe nous ont permis d’émettre l’hypothèse que le seuil d’indication pour commencer un traitement antifongique systémique coïncide avec la présence ou l’absence d’ angioinvasion . . On ne sait pas si cette hypothèse est vraie pour tous les patients : tous les patients ne présentent pas cliniquement une trachéobronchite, et les patients atteints de trachéobronchite peuvent encore présenter des signes de maladie pulmonaire invasive (montrée par un lavage broncho-alvéolaire élevé de galactomannane) qui justifient l’administration. systémique. traitement.
Bien qu’un traitement antifongique soit recommandé pour les patients présentant une aspergillose pulmonaire (CAPA) associée au COVID-19 possible, probable ou avérée, plusieurs études ont noté que les patients ayant reçu un diagnostic de CAPA (sur la base de la positivité du lavage broncho-alvéolaire) ont survécu sans recevoir de traitement. antifongique, probablement parce que le seuil d’angioinvasion n’a pas été atteint et que les facteurs de risque, tels que le virus lui-même, le syndrome de tempête de cytokines et la lymphopénie, ont été résolus.
La progression de la colonisation par Aspergillus vers l’invasion tissulaire et l’angioinvasion est probablement un processus continu, et les tests de diagnostic disponibles n’ont pas la capacité d’être spécifiques à un stade. L’identification de biomarqueurs indiquant les stades d’invasion tissulaire et d’atteinte des voies respiratoires devrait être une priorité des études futures. En outre, le seuil décrit suggère que l’application de divers médicaments antiviraux, immunomodulateurs et antifongiques (par exemple, des antifongiques nébulisés) peut aider à prévenir la progression de la colonisation aspergillaire vers les tissus et l’invasion angioinvasive.
Le principal défi des recherches futures est la conception d’essais cliniques prenant en compte la complexité d’une intervention combinée à ces trois niveaux (c’est-à-dire antiviral, immunomodulateur et antifongique) d’influence sur le seuil de la maladie angioinvasive. Idéalement, les bras d’intervention sont guidés par des biomarqueurs qui peuvent être utilisés dans la pratique clinique quotidienne, ce qui donne lieu à un véritable exemple d’essai personnalisé. Malheureusement, il n’existe toujours pas de données claires indiquant que les cytokines ou le ratio de cytokines peuvent guider l’immunothérapie.
La plupart des recommandations reposent désormais sur des paramètres utilisés en clinique. L’identification du statut immunologique prédominant du patient est importante pour guider l’immunothérapie personnalisée. Par conséquent, les patients dont le statut immunitaire est caractérisé par une hyperinflammation bénéficieraient probablement d’un traitement anti-inflammatoire (par exemple, des produits biologiques anticytokines) qui réduirait les lésions tissulaires.
À l’inverse, chez les patients chez lesquels prévaut une paralysie immunitaire , une immunothérapie stimulante adjuvante (par exemple, interféron gamma recombinant) est susceptible d’être bénéfique. Les futures études avec des approches d’immunothérapie personnalisées devraient être une priorité pour identifier les meilleures approches thérapeutiques chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire associée au COVID-19, avec et sans IATB.
