La propagation mondiale du coronavirus respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) a confronté la communauté scientifique à une urgence sanitaire. Les changements anatomiques, physiologiques et immunologiques qui accompagnent la grossesse peuvent augmenter la susceptibilité des femmes enceintes aux infections ; Cependant, les effets de l’infection par le SRAS-CoV2 sur les femmes enceintes, les fœtus et les nouveau-nés restent incertains.1–3
Trois mécanismes de transmission verticale ont été décrits : la transmission intra-utérine, la transmission intrapartum, lorsque l’infection survient lors de l’accouchement, et la transmission lors de l’accouchement et postnatal, lorsqu’elle survient par les sécrétions respiratoires ou d’autres infections par l’allaitement ou par contact avec d’autres soignants. infecté.4,5
À ce jour, il n’est pas clair si la transmission verticale du SRAS-CoV-2 est possible, car des données contradictoires ont été publiées dans la littérature.6,7 Le taux de transmission périnatale du SRAS-CoV-2 est variable, avec le plus grand nombre de séries autour de 2 à 5 %,8–10 bien que certaines publications font état d’un taux allant jusqu’à 12 %,11 la transmission étant principalement postnatale.12
Bien que les études évaluant la transmission verticale soient pour la plupart épidémiologiques,11,12 il n’existe pas suffisamment de preuves de transmission virale dans des échantillons biologiques par des techniques microbiologiques.
L’objectif principal des auteurs était de décrire la transmission de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les nourrissons exposés par voie intra-utérine en analysant la charge virale dans des échantillons biologiques provenant de mères et de nouveau-nés. L’objectif secondaire était de décrire l’épidémiologie et les caractéristiques cliniques des femmes enceintes infectées ainsi que l’histoire obstétricale et périnatale de leurs nouveau-nés.
| Matériels et méthodes |
Étude prospective, observationnelle, descriptive et multicentrique dans 13 hôpitaux espagnols inclus dans la cohorte GEStational et NEOnatal (GESNEO)-COVID, qui comprend RECLIP (Réseau espagnol d’essais cliniques pédiatriques).
> Population et période d’études
Les femmes enceintes présentant une infection par le SRASCoV-2 microbiologiquement confirmée au cours de n’importe quel trimestre de la grossesse ou de l’accouchement et leurs nouveau-nés ont été inclus dans l’étude. Le diagnostic de l’infection a été posé en effectuant un test de transcription inverse-réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR) sur des écouvillons nasopharyngés. Les femmes enceintes ayant des résultats positifs aux tests sérologiques IgG n’ont pas été incluses dans cette analyse. Les patients ont été inclus dans l’étude entre le 15 mars 2020 et le 30 novembre 2020.
> Variables épidémiologiques et cliniques
Des informations démographiques et cliniques, y compris les comorbidités et les antécédents obstétricaux, ont été recueillies auprès des femmes enceintes. Pour l’infection par le SRAS-CoV-2, le moment du diagnostic, la présentation clinique, la nécessité d’un traitement, les tests d’imagerie et l’hospitalisation pour infection ont été précisés.
Des données cliniques périnatales et d’accouchement, des données anthropométriques, le type d’alimentation et les comorbidités ont été collectées pendant la période néonatale des nouveau-nés.
Bien qu’il puisse y avoir de légères variations selon le protocole de chaque centre participant, les nouveau-nés asymptomatiques dont les mères présentaient un état clinique adéquat ont été maintenus en isolement commun dans le service d’obstétrique. Si un nouveau-né nécessitait une hospitalisation, celle-ci était réalisée en chambre d’isolement jusqu’au résultat de la RT-PCR.
Les nouveau-nés ont été classés selon le mécanisme de transmission décrit par Blumberg et al.4
Par la suite, deux groupes ont été créés pour comparer les caractéristiques démographiques et cliniques maternelles de base et les résultats néonatals, en fonction du statut infectieux des nouveau-nés. Le groupe 1 était constitué de nouveau-nés non infectés et de leurs mères, et le groupe 2 était constitué de nouveau-nés infectés (infection intra-utérine, intrapartum ou postnatale précoce) et de leurs mères.
> Échantillons microbiologiques : collecte, conservation et traitement
Chez les femmes enceintes, des écouvillons nasopharyngés pour la RT-PCR du SRAS-CoV-2 ont été obtenus au diagnostic et à l’accouchement.
Lors de l’accouchement, des échantillons de sang maternel et placentaire ont été prélevés pour la RT-PCR, ainsi que des échantillons de sang de cordon ombilical. Les échantillons ont été initialement congelés et archivés au service de microbiologie de l’hôpital universitaire général Gregorio Marañón jusqu’à leur analyse.
De plus, des échantillons de placenta ont été collectés dans du formol pour une analyse immunohistochimique ultérieure. Des écouvillons nasopharyngés pour la RT-PCR ont été réalisés sur les nouveau-nés dans les 24 à 48 heures suivant l’accouchement. Chez ceux dont le résultat était positif, un deuxième test a été effectué immédiatement pour confirmer les résultats. Une RT-PCR sur écouvillons nasopharyngés a également été réalisée chez tous les nouveau-nés au 14e jour de leur vie. Des échantillons d’urine et de méconium ont été collectés au cours des 48 premières heures de vie.
Chez les femmes enceintes qui allaitaient, des échantillons de lait maternel ont été prélevés à la main ou avec des tire-lait après une hygiène mammaire adéquate.
Des échantillons biologiques dans les milieux de transport viral ont été analysés pour détecter la présence d’ARN du SRAS-CoV-2 par RT-PCR afin de détecter le gène N et le gène ORF1a1b (TaqPath Multiplex, Thermo Fisher).
> Analyse statistique
Les variables continues sont décrites sous forme de médianes et d’intervalles interquartiles (IQR), et les variables catégorielles sous forme de fréquences absolues et de pourcentages. Pour la comparaison des variables catégorielles, le test χ2 ou le test exact de Fisher a été utilisé, selon le cas, et pour les variables continues, le test de la somme des rangs de Wilcoxon a été utilisé, avec ap < 0,05, qui a été considéré comme statistiquement significatif. Les données ont été analysées à l’aide de StataCorp. 2019. Logiciel statistique Stata : version 16. College Station, Texas : StataCorp LLC.
> Considérations éthiques
L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche clinique de l’hôpital universitaire général Gregorio Marañón (code IRB 00006051) et par tous les centres participants. Le consentement éclairé a été obtenu des mères ou des tuteurs légaux des nouveau-nés.
| Résultats |
L’évolution de 174 femmes enceintes infectées par le SRAS-CoV-2 au cours de la grossesse et de 177 nouveau-nés (171 simples, 3 jumeaux) a été détaillée.
> Données microbiologiques
Au moment de l’accouchement, 39 % des femmes enceintes avaient une infection aiguë (RT-PCR positive, IgG négative), 30 % avaient une infection récente (RT-PCR positive, IgG positive) et 31 % avaient une infection antérieure. (RT-PCR négative, IgG positive avec RT-PCR positive pendant la grossesse).
Au total, 115 échantillons de sang maternel et 81 échantillons de placenta ont été collectés pour la RT-PCR, qui n’a révélé qu’un seul cas de charge virale dans l’échantillon de sang et de placenta d’une femme enceinte. Ces échantillons appartenaient à une femme enceinte de 33 ans, d’origine latino-américaine, présentant une infection aiguë au moment de l’accouchement et dont les symptômes cliniques légers (fièvre, maux de tête et symptômes catarrhales) avaient débuté 48 heures avant l’accouchement. Le nouveau-né est resté asymptomatique et tous les échantillons prélevés (écouvillon nasopharyngé, sang de cordon ombilical, urine, méconium et lait maternel) étaient négatifs pour le SRAS-CoV-2.
Les analyses immunohistochimiques de tous les échantillons placentaires pour le SRAS-CoV-2 (16) se sont révélées négatives.
Soixante-dix-neuf échantillons de lait maternel ont été analysés et aucune charge virale n’a été détectée dans aucun des échantillons.
Tous les résultats de RT-PCR pour les échantillons de sang de cordon ombilical et de sang de nouveau-né (64) étaient négatifs. La charge virale a été détectée dans 3 échantillons d’urine de nouveau-nés et 3 échantillons de méconium. Tous les cas étaient des nouveau-nés atteints d’une infection aiguë par le SRAS-CoV-2 diagnostiquée par RT-PCR positive d’un écouvillon nasopharyngé au cours de leurs 48 premières heures de vie.
> Caractéristiques des nouveau-nés atteints du COVID-19 et mécanisme de transmission
Tous les nouveau-nés (177) ont été analysés par RT-PCR sur prélèvements nasopharyngés dans les 24 à 48 heures suivant l’accouchement et à 14 jours de vie. Au total, 159 nouveau-nés ont eu des résultats RT-PCR négatifs ; par conséquent, ils étaient considérés comme des nouveau-nés non infectés. Douze nourrissons ont été identifiés avec des résultats RT-PCR positifs lors d’écouvillons nasopharyngés.
Selon la classification de Blumberg, l’infection des nouveau-nés 1 à 3 était classée comme résultant d’une transmission intra-utérine, 4 à 9 d’une transmission intrapartum ou postnatale précoce et 10 à 12 d’une contamination des sécrétions nasopharyngées ou d’une virémie transitoire. Après exclusion des cas de contamination par sécrétions nasopharyngées ou de virémie transitoire, 5,1 % (9) des nouveau-nés ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 en période néonatale, 1,7 % (3) l’avaient contracté par voie intra-utérine et 3,4 % (6) l’avaient contracté. c’est intrapartum ou tôt après la naissance.
Tous sont nés de mères gravement infectées au moment de l’accouchement. Aucune des femmes enceintes n’avait de charge virale dans les échantillons de sang maternel ou de placenta.
Seuls 2 des 9 nouveau-nés infectés présentaient des symptômes, tous deux accompagnés d’une détresse respiratoire qui ont évolué de manière satisfaisante au cours du suivi.
> Comparaison des caractéristiques maternelles et néonatales selon les taux d’infection des nouveau-nés
Il n’y avait aucune différence dans les caractéristiques démographiques et cliniques des femmes enceintes par rapport aux nouveau-nés. Aucune différence n’a été trouvée dans l’histoire ou l’histoire périnatale des nouveau-nés.
Comparés aux nouveau-nés non infectés, les nouveau-nés infectés n’ont pas développé davantage de symptômes et n’ont pas présenté de taux d’admission plus élevés à l’unité de soins intensifs néonatals.
Les nouveau-nés infectés ont été nourris plus fréquemment avec une combinaison de lait maternisé et de lait maternel que les nouveau-nés non infectés, sans différence dans les taux d’alimentation artificielle.
| Discussion |
Dans cette vaste cohorte de nourrissons nés de mères infectées par le SRASCoV-2 pendant la grossesse, 5,1 % ont eu des infections néonatales, les infections étant plus courantes au début de la période postnatale. Aucune charge virale n’a été trouvée dans aucun des échantillons de sang de cordon ombilical provenant de nouveau-nés infectés, de placenta ou de lait maternel collectés.
La transmission verticale du SRAS-CoV-2 reste aujourd’hui très débattue, certaines études montrant des résultats controversés, et la majorité des études publiées sont des rapports de cas ou des enquêtes rétrospectives.13 Dans cette cohorte de nouveau-nés exposés au SRAS-CoV-2 pendant la grossesse, 5,1 % avaient des infections néonatales, un résultat similaire à celui d’autres études publiées précédemment.8–10
Dans une revue systématique et une méta-analyse de Di Toro et al.14, 11 nouveau-nés sur 275 ont été testés positifs au SRAS-CoV-2 (5 %). Des résultats comparables ont été décrits par Kotylar et al.15 dans leur revue systématique et méta-analyse, avec un taux d’infection de 3,2 % et 48 nouveau-nés positifs sur 936 nouveau-nés. En outre, ils ont fait une distinction entre les études chinoises et européennes, avec des taux de transmission verticale plus élevés signalés dans les études européennes que dans les études chinoises (4,9 % au Royaume-Uni contre 2 % en Chine).16
Classer les nouveau-nés selon le mécanisme de transmission est difficile4 en raison de la grande hétérogénéité des définitions de la transmission verticale. L’une des premières classifications a été celle proposée par Blumberg et al. 4, qui a été utilisée dans cette étude. Par la suite, de nouvelles classifications ont été publiées, dont celle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)5, mise à jour en février 2021.
Il existe un intérêt croissant pour déterminer si la transmission intra-utérine est possible. Dans cette étude et selon la classification de Blumberg, la positivité des prélèvements nasopharyngés par RT-PCR dans les premières 24 heures de vie et sa persistance ultérieure permettent de classer l’infection du nouveau-né comme transmission intra-utérine. Cela diffère de la classification de l’OMS, où un échantillon stérile positif dans les 24 à 48 premières heures de vie (sang de cordon ombilical, placenta, liquide amniotique, lavage broncho-alvéolaire ou liquide céphalo-rachidien) est requis pour une transmission « confirmée », avec seulement « possible » transmission identifiée à partir d’échantillons d’exsudats nasopharyngés.
Dans cette série, aucun échantillon de liquide amniotique ou placentaire n’a été obtenu chez aucun des nouveau-nés classés comme ayant une transmission intra-utérine, et seulement dans 1 cas une RT-PCR a été réalisée sur le sang du cordon ombilical, qui s’est révélée négative. Selon la classification de l’OMS, les 3 nouveau-nés doivent être catégorisés comme ayant une transmission intra-utérine « possible ».
Le deuxième mécanisme de transmission potentiel est la transmission intrapartum ou postnatale précoce. Blumberg et ses collaborateurs ont regroupé ces deux mécanismes, tandis que la classification de l’OMS fait la différence entre la transmission intrapartum et la transmission postnatale précoce selon le moment du test microbiologique : un test positif pour la transmission intrapartum survient entre 24 et 48 heures de vie, nécessitant un test négatif dans les 24 premières heures. heures, et la transmission postnatale précoce est définie lorsqu’elle survient 48 heures après la naissance.
La chronologie étroite séparant les deux mécanismes rend extrêmement difficile leur distinction. Dans les deux cas, le diagnostic peut être établi à partir de prélèvements nasopharyngés, sans avoir strictement besoin de prélèvements stériles positifs.
Six nouveau-nés présentant une transmission intrapartum ou postnatale précoce ont été inclus dans cette étude. Cinq ont eu un test de diagnostic négatif dans les 48 premières heures de vie, avec RT-PCR positive lors de la visite de suivi à 2 semaines de vie, correspondant à une transmission postnatale précoce selon la classification de l’OMS.
Le sixième cas concernait un nouveau-né dont la mère avait été testée positive par RT-PCR dans les 24 heures suivant l’accouchement. Les résultats RT-PCR du nouveau-né étaient positifs à 48 heures. Selon la classification de l’OMS, ce cas serait classé comme transmission postnatale précoce « possible » en l’absence d’un test de diagnostic négatif préalable.
Le dernier mécanisme de transmission proposé par Blumberg et al., une contamination par des sécrétions nasopharyngées ou une virémie transitoire, a été attribué à 3 nouveau-nés de cet échantillon. La classification de l’OMS définit ces cas comme indéterminés au sein de la transmission intra-utérine. Cependant, dans la plupart des cas, le premier prélèvement nasopharyngé du nouveau-né a été réalisé après un contact peau à peau avec la mère et un isolement des articulations dans la même pièce. Le manque de persistance virale signifie que ces nouveau-nés ne peuvent pas être considérés comme infectés et n’ont donc pas été inclus dans l’analyse ultérieure.
Les caractéristiques clinico-épidémiologiques des femmes enceintes de cette série étaient similaires à celles rapportées dans d’autres études 9, 17, et il n’y avait aucune différence lorsqu’on les comparait selon le statut infectieux néonatal.
Toutes les mères de nouveau-nés infectés ont eu une infection aiguë au moment de l’accouchement, ce qui suggère que la transmission se produit principalement tard dans la période de gestation et pendant l’accouchement et qu’il n’existe aucun facteur de risque maternel contribuant à la transmission aux nouveau-nés. né.
Dans cet échantillon, ni la gravité de l’infection maternelle ni la présence de symptômes n’étaient liées à une infection néonatale. Quoi qu’il en soit, en raison du faible nombre de nouveau-nés infectés, ces conclusions doivent être prises avec prudence. À notre connaissance, aucune étude prospective n’a décrit la présence de certaines caractéristiques maternelles prédisposant les nouveau-nés à l’infection.
Dans cette cohorte, aucune différence n’a été constatée en termes d’âge gestationnel, de type d’accouchement, de symptômes et de nécessité d’hospitalisation entre les nouveau-nés infectés et non infectés. Les symptômes néonatals de la COVID-19 les plus courants décrits dans la littérature sont la tachypnée, la régurgitation de lait, la toux, les vomissements et la fièvre.18
Dans la présente étude, sur les 9 nouveau-nés infectés, seuls 2 présentaient des symptômes (22,2 %) : tachypnée passagère et syndrome de détresse respiratoire, prématurité. En raison de la fréquence élevée de ces symptômes dans les unités néonatales, il n’est pas possible de garantir que cette présentation clinique soit due à une infection par le SRAS-CoV-2. Aucun des nouveau-nés infectés n’a présenté de fièvre ou de symptômes digestifs.
Une revue systématique publiée par Mirbeik et al. 8, comprenant 17 articles contenant des données microbiologiques, n’a trouvé aucune preuve de SARSCoV-2 dans les échantillons de placenta, de sang de cordon ombilical ou de lait maternel. D’autre part, une récente revue systématique et méta-analyse publiée en 2021 a trouvé 1 échantillon de sang de cordon ombilical et 2 échantillons de placenta positifs pour le SRAS-CoV-2.
Dans cette cohorte, les charges virales du SRAS-CoV-2 n’ont été trouvées que dans 1 échantillon de sang et 1 échantillon de placenta, tous deux provenant d’une femme enceinte présentant une infection aiguë au moment de l’accouchement. Comme il s’agissait d’échantillons provenant d’une femme enceinte présentant des symptômes légers et que la transmission verticale au nouveau-né n’a pas été observée par la suite, une contamination pourrait avoir eu lieu lors de l’analyse des échantillons.
Dans une étude d’Elbow et al.19 dans laquelle 62 échantillons de sang maternel et de cordon ombilical provenant de nouveau-nés et 44 placentas provenant de mères infectées ont été analysés, aucune preuve d’ARN du SRAS-CoV-2 n’a été trouvée.
Le SRAS-CoV-2 n’a été détecté dans aucun des échantillons de placenta. Plusieurs études ont analysé les altérations anatomopathologiques du placenta des femmes enceintes atteintes de la COVID-19, sans trouver de différences significatives par rapport aux femmes enceintes non infectées.20,21 Une étude de Levitan et al. 20 n’ont trouvé aucune preuve de la présence du virus lors de l’analyse immunohistochimique d’échantillons placentaires.
Au début de la pandémie, il y avait une grande controverse sur la question de savoir si l’allaitement maternel devait être autorisé, car on ne savait pas s’il pouvait s’agir d’une voie possible de transmission du virus. Conformément aux recommandations de la Société espagnole de néonatalogie22, de l’OMS23 et de l’Académie américaine de pédiatrie24, dans cette cohorte d’hôpitaux espagnols, l’allaitement maternel a été maintenu chez les mères infectées en suivant les mesures d’hygiène pertinentes, y compris l’utilisation de masques. contact maternel avec le nouveau-né et par l’hygiène des mains et des seins.
Les auteurs n’ont trouvé aucune charge virale dans les échantillons de lait maternel. À ce jour, plusieurs études ont évalué la présence du virus dans le lait maternel, avec des résultats controversés.25, 26 De plus, ces études portaient sur un échantillon de petite taille. Grob et al27 ont été parmi les premiers à découvrir de l’ARN viral dans des échantillons de lait en série provenant d’une mère infectée.
Certaines études portant sur un plus grand nombre de patients, comme celle de Pace et al., 28 dans laquelle des échantillons provenant de 18 femmes ont été étudiés, n’ont pas trouvé d’ARN viral dans des échantillons de lait en série provenant de mères infectées.
Dans cette cohorte, les nouveau-nés infectés étaient allaités exclusivement au sein moins fréquemment, avec une perte possible des bénéfices à long terme du lait maternel, bien que ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la petite taille de l’échantillon.
Il existe des études publiées chez des patients adultes29 et des populations pédiatriques30 dans lesquelles le virus a été isolé dans des échantillons d’urine et de selles, et la charge virale peut même être maintenue dans les excrétions fécales pendant des semaines après l’infection. Dans cet échantillon, le virus a été détecté par RT-PCR dans l’urine et le méconium de 4 nouveau-nés sur 9 (44,4 %) avec une infection confirmée par PCR dans l’exsudat nasopharyngé.
L’une des principales limites de cette étude est l’hétérogénéité du recrutement des patients ; Au début de la pandémie, seules les femmes enceintes présentant des symptômes ont été testées par RT-PCR, entraînant une perte de femmes enceintes asymptomatiques qui auraient potentiellement pu être incluses dès le premier mois de l’étude. De plus, des échantillons de sang, de placenta ou de lait n’étaient pas disponibles pour toutes les dyades incluses dans l’étude. De plus, cette étude n’incluait que les nouveau-nés vivants ; par conséquent, aucune information n’est disponible quant à savoir si une infection pendant la grossesse pourrait provoquer un avortement spontané ou une mort fœtale intra-utérine.
Les points forts de cette étude incluent la grande taille de son échantillon et sa nature multicentrique. Autre particularité notable, cette étude nous a permis de comprendre l’histoire naturelle de l’infection par le SRAS-CoV-2 sans l’influence du statut vaccinal, comme cela a été fait au début de la pandémie.
| Conclusions |
Dans cette vaste étude prospective, la transmission intra-utérine du SRAS-CoV-2 était possible, bien que rare, et la transmission postnatale précoce par contact direct avec des personnes infectées était plus fréquente.
La majorité des nouveau-nés infectés restent asymptomatiques ou présentent des symptômes légers avec une bonne évolution ultérieure au cours du suivi. Aucune caractéristique épidémiologique maternelle n’a été trouvée prédisposant à l’infection néonatale, bien qu’il ait été observé que les nouveau-nés infectés provenaient de mères présentant une infection aiguë au moment de l’accouchement.
La présence de virémie dans les échantillons de sang maternel et placentaire était anecdotique dans cette cohorte, et le virus n’a pas été trouvé dans le sang du cordon ombilical ou dans les échantillons de sang du nouveau-né.
La possibilité d’une transmission virale par le lait maternel est peu probable, puisqu’aucune charge virale n’a été détectée dans les échantillons étudiés ; L’allaitement n’est donc pas contre-indiqué en cas d’infection.
Enfin, le virus peut être détecté dans les échantillons d’urine et de méconium des nouveau-nés infectés.
| Commentaire |
Il s’agissait d’une étude prospective, observationnelle et multicentrique qui a évalué la transmission verticale du SRAS-CoV-2, une condition qui reste encore controversée.
Les nouveau-nés exposés au SRAS-CoV-2 ont été étudiés par PCR sur écouvillons nasopharyngés au cours des 24 à 48 premières heures et 14 jours de leur vie.
Au total, 5,1 % étaient considérés comme ayant une infection par le SRAS-CoV-2 pendant la période néonatale, 1,7 % pendant la période intra-utérine et 3,4 % pendant la période intrapartum ou postnatale précoce. Il a été conclu que la transmission intra-utérine du SRAS-CoV-2 est possible, bien que rare, la transmission postnatale précoce étant plus courante.
La majorité des nouveau-nés infectés sont restés asymptomatiques ou ont présenté des symptômes légers qui ont évolué favorablement.
Aucune caractéristique maternelle n’a été trouvée prédisposant les nourrissons à une infection néonatale. Bien qu’il n’y ait aucune présence du SRAS-CoV2 dans les échantillons de sang de cordon ombilical ou de lait maternel, une charge virale a été détectée dans les échantillons d’urine et de méconium provenant de nouveau-nés infectés.
