Malgré les progrès dans les soins néonatals généraux et la mise en œuvre de mesures d’amélioration de la qualité, la survenue d’ un sepsis néonatal tardif (LNS) reste une menace persistante dans les USIN. Le NTS affecte de manière disproportionnée la plupart des nourrissons prématurés et est associé à une mortalité et une morbidité considérables parmi les survivants. (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
La reconnaissance et le diagnostic du NTS sont difficiles ; Il se présente souvent avec des signes cliniques variés et non spécifiques (8) et les biomarqueurs de laboratoire courants fonctionnent de manière incohérente pour distinguer les nourrissons infectés des nourrissons non infectés. (9)(10)
Cette revue se concentre sur les approches actuelles en matière d’évaluation des risques NTS, de tests de diagnostic, de gestion des antimicrobiens et de prévention des infections. Enfin, les auteurs ont résumé les résultats de survie et les morbidités à long terme associés au SNT et ont souligné la nécessité d’un suivi neurodéveloppemental des survivants du SNT.
| Définition de SNT |
La septicémie est une maladie potentiellement mortelle causée par des infections qui déclenchent une cascade de réponses immunitaires inflammatoires souvent mortelles.
La septicémie néonatale est définie comme une septicémie qui survient dans les 28 jours suivant la naissance. (11) Compte tenu de la pathogenèse et de l’épidémiologie différentes des agents pathogènes, les néonatologistes font la distinction entre le sepsis précoce (EOS) et le NTS en fonction du moment de l’apparition de l’infection. (2) (11) L’ITS est principalement définie comme apparaissant dans les 48 à 72 heures suivant la naissance. (1) (11) (12)
Dans la population prématurée de l’USIN, la septicémie peut survenir beaucoup plus tard ; ainsi, dans le contexte de la recherche, le SNT englobe le sepsis se présentant 72 heures après la naissance ou plus tard et lors d’une hospitalisation en USIN.
Bien qu’il existe un consensus général en matière de recherche définissant le calendrier des sous-types de sepsis néonatal, il existe une hétérogénéité substantielle dans les définitions du NTS entre les études et les principales organisations néonatales, et il n’existe pas d’approche standard pour diagnostiquer le NTS dans les USIN. (11) (12) (13) Dans des combinaisons de variables, la définition est basée sur l’évaluation des cultures microbiologiques, des signes cliniques d’infection et des données de laboratoire complémentaires. (11) (12)
La plupart des définitions incluent une hémoculture positive comme critère essentiel, bien que les exigences et les procédures de collecte des cultures puissent varier considérablement. Les signes cliniques du sepsis constituent le deuxième critère principal. Cependant, il n’existe pas de consensus sur les principaux signes indicateurs parmi une multitude de symptômes. (11) En résumé, le « sepsis prouvé par culture » peut être défini par les résultats d’hémoculture, tandis que le diagnostic de « sepsis avec culture négative » ou de « sepsis clinique » repose sur des signes cliniques variables compatibles avec une infection. (onze)
Le choc septique se distingue du sepsis lorsque les critères du sepsis néonatal sont remplis et que la pression artérielle est inférieure au 5e percentile pour l’âge nécessitant une stabilisation hémodynamique avec des liquides ou des agents inotropes. (onze)
L’hétérogénéité dans la définition du NTS entrave l’interprétation et la comparabilité des essais cliniques et le développement de lignes directrices fondées sur des preuves pour le diagnostic et la prise en charge du NTS. (13)
Des tentatives sont en cours pour établir une définition consensuelle du SNT, dans le but d’identifier des cibles physiologiques néonatales spécifiques et des caractéristiques de laboratoire susceptibles de permettre une reconnaissance et une initiation plus rapides du traitement. En outre, cela pourrait faciliter une collecte de données plus standardisées et comparables dans le monde entier, ce qui pourrait contribuer aux innovations diagnostiques et thérapeutiques en matière de SNT. (11) (12)
| Épidémiologie, facteurs de risque et agents pathogènes responsables |
Le sepsis néonatal tardif (LNS) est principalement attribué à l’acquisition d’agents pathogènes nosocomiaux ou horizontaux et à l’exposition à l’environnement hospitalier ou communautaire.
L’exposition à des agents pathogènes peut survenir en raison de la contamination ou de la colonisation de dispositifs médicaux invasifs à demeure, du contact avec des prestataires de soins et/ou d’autres sources et surfaces environnementales. L’accouchement prématuré et les maladies graves sont des facteurs de risque majeurs de TNS étant donné les besoins associés en cathéters centraux, en ventilation mécanique, en nutrition parentérale prolongée et en interventions chirurgicales. (3)(14)(15)
Les facteurs prédisposants comprennent également les facteurs de risque maternels et périnatals, tels que la prééclampsie, la chorioamnionite et le retard de croissance intra-utérin, ainsi que la durée du séjour à l’hôpital et les comorbidités. (1)(3)(4)(15)(16)
Les bébés les plus immatures sont ceux qui subissent le plus grand fardeau infectieux ; Des taux de TNS de 1,6 % sont rapportés chez les nourrissons nés à terme, contre 12 % à 50 % chez les nourrissons très prématurés et/ou de très faible poids de naissance (VLBW).(1)(2)(4) )(6) La mortalité L’association au NTS varie en fonction de la gestation et de l’organisme et peut atteindre 35 % chez les bébés les plus vulnérables et les bébés à gestation la plus courte.(6)(14).
Les facteurs de réponse de l’hôte façonnent la réponse inflammatoire au sepsis et contribuent à la gravité de la présentation clinique. Les modèles de fonction immunitaire spécifiques à l’âge gestationnel (AG) exposent les nourrissons prématurés à un risque accru d’infection, d’inflammation indésirable ou prolongée et de dysfonctionnement d’organes. (17) (18) (19) De plus, la colonisation microbienne et les aberrations dans le développement du microbiome sont impliquées dans une sensibilité accrue au NTS. (3) (20)
Plus précisément, une antibiothérapie empirique prolongée pendant plus de 4 jours à la naissance est associée à un risque ajusté de 1,25 à 2,5 fois plus élevé de TNS ultérieur et de combinaison TNS/décès. (vingt-et-un)
Le rôle de la génétique reste flou et les taux de NTS ne sont pas significativement différents entre les bébés nés d’une grossesse unique et ceux nés d’une grossesse multiple. (14) Les différences entre les sexes en matière de fonction immunitaire, de développement d’infections et de susceptibilité accrue potentielle au sepsis chez les nourrissons de sexe masculin sont mal comprises. (22)
En fin de compte, le risque d’infection et les manifestations cliniques dépendent de facteurs liés à l’hôte (par exemple, dysfonctionnement initial d’un organe ou immaturité), du type d’agent pathogène et des profils potentiels de résistance aux antimicrobiens. Les agents pathogènes responsables varient considérablement selon les régions géographiques et les USIN, et l’épidémiologie infectieuse peut changer au fil du temps au sein d’une même unité.(4)(5)
Les bactéries à Gram positif constituent la majorité des agents pathogènes isolés dans les pays à revenu élevé(1)(6) (14) (23), tandis que les organismes à Gram négatif prédominent dans certains pays à revenu faible ou intermédiaire.(5)
Il convient de noter que plus de 50 % des bactériémies à Gram positif chez les nouveau-nés prématurés sont causées par Staphylococcus coagulase négatif (SCoN), (1)(6) (14) (23), un organisme considéré comme commensal de la peau du nouveau-né à terme. . Cependant, chez les nouveau-nés prématurés, les SCoN peuvent représenter de véritables agents pathogènes provoquant des infections cliniquement significatives. (17)(23) En fin de compte, l’isolement du SCoN à partir d’hémocultures nécessite une distinction entre une éventuelle contamination de la culture et une véritable bactériémie chez le patient individuel et à l’USIN.
D’autres bactéries à Gram positif importantes impliquées dans le NTS comprennent Staphylococcus aureus (isolé dans 4 à 18 %), les espèces d’Enterococcus (3 à 16 %) et les streptocoques du groupe B (1,8 à 8 %), avec une grande variation entre les données nationales. rapporté par l’Institut national américain de la santé infantile et du développement humain (NICHD), le réseau de surveillance NeonIN en Angleterre et le réseau néonatal allemand (GNN). (1)(2)(4)(6) (24)
Dans le contexte du nombre croissant d’organismes multirésistants, S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) représente un agent pathogène prévalent dans les NTS à Gram positif, responsable de 11 % des infections à S. aureus dans la cohorte de surveillance NeonIN et de 23 % des infections à S. aureus. Infections à S. aureus signalées au système national de surveillance des infections nosocomiales des Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (24) (25)
Les données du GNN et des cohortes nationales australiennes et néo-zélandaises rapportent toujours une prévalence de SARM inférieure à 1 % de tous les agents pathogènes isolés chez les nourrissons VLBW atteints de NTS (6 % des infections à S. aureus chez les nourrissons GNN). . (6) (26) D’autres études observationnelles ne différencient pas le SARM du S. aureus sensible à la méthicilline. (1)(2)(4)
La septicémie néonatale tardive (LNS) causée par des agents pathogènes à Gram négatif est associée à une gravité accrue de la maladie, une mortalité significativement accrue et une probabilité accrue de morbidités néonatales à court et à long terme. (2)(3) (15) Dans des cohortes nationales aux États-Unis, en Angleterre et en Allemagne, Escherichia coli (les proportions varient de 3 % à 13 %), les espèces de Klebsiella (4 % à 5 %), Pseudomonas (2 % à 5 %), les espèces Enterobacter (2,5 % à 21 %), Serratia (0,8 % à 2 %) et Acinetobacter (0,1 % à 2 %) représentent la majorité des cas de NTS à Gram négatif. (1)(2)(4)(6) (24)
Au cours des dernières décennies, un nombre croissant d’infections causées par des bactéries Gram-négatives multirésistantes (par exemple, des bactéries productrices de b-lactamases à spectre étendu [BLSE]) ont remis en question le choix d’un traitement antimicrobien dans le NTS chez les patients à haut risque en USIN. risque. (5)
Les organismes fongiques sont isolés dans environ 3 à 10 % des cas de NTS, les espèces de Candida (principalement Candida albicans et Candida parapsilosis ) étant les plus fréquemment détectées. (2)(4)(6) Les infections fongiques ont été associées à une mortalité élevée et doivent être particulièrement prises en compte dans l’évaluation du SNT et dans le traitement empirique des nouveau-nés malades prématurés et à terme qui présentent des caractéristiques cliniques éventuellement compatibles avec des infections fongiques invasives (par exemple, éruption cutanée, neutropénie/thrombocytopénie, hyperglycémie). (4)
Enfin, les agents pathogènes viraux (par exemple, parainfluenza, echo, entero, coxsackie, adeno, rhino et coronavirus) sont de plus en plus reconnus comme agents responsables de syndromes de type sepsis chez les nourrissons prématurés et à terme. (27) (28)
| Présentation clinique |
La présentation clinique du sepsis néonatal tardif (SLT) est non spécifique et variée, avec des signes respiratoires, une léthargie, une tachycardie, une intolérance alimentaire et une instabilité thermique (fièvre ou hypothermie) fréquemment rapportés.
Le spectre de gravité de la maladie s’étend de signes modérés d’infection à une maladie grave avec un dysfonctionnement organique grave et une défaillance potentielle de plusieurs organes. (8)
Les sites d’infection secondaires les plus fréquemment associés à une bactériémie tardive comprennent la pneumonie, les infections des voies urinaires (IVU) et les infections des tissus mous et de la peau, ainsi que l’entérocolite nécrosante. La translocation d’agents pathogènes qui colonisent l’intestin néonatal est l’une des principales causes de sepsis néonatal, en particulier chez les nouveau-nés prématurés très immatures et les nourrissons dont l’intégrité intestinale est compromise.
Chez les nourrissons présentant une entérocolite nécrosante cliniquement apparente, des infections sanguines concomitantes (principalement d’origine Gram-négative) ont été détectées dans 40 à 60 % des cas. (29) Le SNT se complique d’une méningite dans environ 5 % des cas (dans lesquels une ponction lombaire a été réalisée). (30)
Cliniquement, la septicémie ne peut pas être distinguée de la méningite, car la présentation n’est pas spécifique et comprend, entre autres signes, l’apnée, la léthargie et l’instabilité de la température.
| Diagnostic |
Le biomarqueur idéal du sepsis néonatal tardif (NTS) faciliterait le diagnostic précoce des infections confirmées par culture avec une valeur prédictive positive et/ou négative élevée, une généralisabilité à travers l’âge gestationnel et la strate d’âge postnatale et un temps de réponse rapide. Cependant, ce biomarqueur n’a pas encore été identifié. La formule sanguine complète avec différentiel présente des limites à la fois dans le diagnostic du SNT chez les nourrissons prématurés et nés à terme.
Les indices de numération globulaire complète peuvent être normaux chez les nourrissons infectés, et les indices individuels, notamment le nombre de globules blancs, le nombre absolu de neutrophiles, le rapport entre les neutrophiles immatures et totaux et la numération plaquettaire, n’ont pas une sensibilité ou une spécificité suffisante. pour un diagnostic fiable du NTS. (31) La protéine C-réactive (CRP) est un réactif de phase aiguë produit principalement dans le foie, avec une expression maximale 36 à 48 h après la stimulation.
Les caractéristiques du test PCR permettant d’identifier les nourrissons VLBW présentant un NTS à culture positive sont au mieux modestes, avec une sensibilité médiane de 62 % et une spécificité de 74 %. (32) Les mesures PCR individuelles ont une efficacité diagnostique limitée et ne peuvent pas identifier ou exclure une infection chez un nourrisson symptomatique au moment de l’évaluation du sepsis. (32) Cependant, 3 mesures en série de CRP obtenues sur plusieurs jours améliorent la sensibilité à 98 % et la valeur prédictive négative à 99 %. (33) Par conséquent, il est peu probable que l’évaluation de la CRP lors de la présentation facilite la prise de décision clinique, tandis que des mesures négatives répétées peuvent constituer un complément utile à la décision d’arrêter les antibiotiques.
La procalcitonine, comme la CRP, est un réactif de phase aiguë qui est synthétisé principalement dans le foie en réponse à l’interleukine-6 (IL-6) et au facteur de nécrose tumorale (TNF), mais qui semble avoir une cinétique plus rapide. , avec des niveaux maximaux détectés 12 à 24 heures après la stimulation. Les caractéristiques des tests de procalcitonine seraient variables, avec une sensibilité moyenne de 92 % et une spécificité moyenne de 80 %. (3.4)
En résumé, les valeurs de CRP et/ou de procalcitonine seules obtenues au moment de l’évaluation du sepsis néonatal tardif (NLS) ont une utilité diagnostique limitée , car elles n’excluent ni ne confirment de manière fiable les infections confirmées par culture. Cependant, les tendances des valeurs en série au fil du temps peuvent faciliter la prise de décision concernant l’arrêt des antibiotiques dans le contexte des évaluations cliniques et des données de culture.
De nombreux autres biomarqueurs ont été évalués dans le diagnostic du NTS. Les cytokines proinflammatoires (par exemple, IL-6, IL-8, TNF-α) et les marqueurs de surface cellulaire (par exemple, CD64, CD11b, CD14 soluble, HLA-DR) ont une efficacité diagnostique modérée (35 ) (36) (37) ( 38) (39) (40) qui augmente avec les mesures en série. (10) Cependant, ces marqueurs peuvent ne pas être disponibles dans les laboratoires hospitaliers et ne sont pas courants dans la plupart des centres. À l’avenir, les techniques d’apprentissage automatique pourraient aider à créer des panels de biomarqueurs offrant une meilleure efficacité diagnostique que les biomarqueurs individuels.
Les hémocultures positives restent la référence pour le diagnostic du NTS, car la sensibilité pour la détection de la bactériémie peut atteindre plus de 98 %. (41)
Les améliorations apportées à la technologie de laboratoire, notamment les systèmes automatisés de détection des hémocultures, ont contribué à accélérer la détection et la spéciation des organismes. Cependant, un volume adéquat d’hémocultures reste essentiel pour la détection des agents pathogènes. (41)
La plupart des évaluations SNT, en particulier chez les nourrissons prématurés, donnent des résultats d’hémoculture négatifs ; (42) dans une cohorte de 99 796 nourrissons VLBW présentant des épisodes de suspicion de NTS, seulement 8,9 % des 164 744 hémocultures obtenues étaient positives. (14) Ce décompte reflète l’incertitude à laquelle sont confrontés les médecins : en revanche, les évaluations SNT sont initiées face à une instabilité clinique (qui, dans la grande majorité des cas, résulte d’une étiologie non infectieuse), bien que des nourrissons réellement infectés peut également avoir des hémocultures faussement négatives s’il y a un faible niveau de bactériémie circulante, un volume d’hémoculture insuffisant ou l’administration d’antibiotiques avant le prélèvement de la culture.
Les compléments de diagnostic moléculaire émergents (par exemple, la réaction en chaîne par polymérase de la transcriptase inverse de l’ARN ribosomal 16s bactérien [RT-PCR]) amplifient de petites quantités de matériel génétique pathogène, avec une sensibilité et une spécificité signalées allant jusqu’à 90 % et 96 %. (9) Cependant, ces techniques sont coûteuses, ne font pas de différence entre les bactéries vivantes et mortes et peuvent conduire à l’amplification de matériel pathogène sans rapport avec le phénotype clinique.
Bien que des cultures d’urine doivent être systématiquement obtenues lors des évaluations SNT, l’inclusion est variable, se produisant dans seulement 7 % et jusqu’à 50 % des évaluations SNT. (43) (44) Des infections urinaires ont été signalées dans 8 % à 11 % des évaluations SNT dans lesquelles une culture d’urine a été soumise, et ont tendance à survenir plus souvent chez les prématurés ayant un poids de naissance plus faible et un âge postnatal plus avancé (diagnostic d’infection urinaire moyenne rapporté à 42 jours postnatals). (44) (45)
Les variations dans les pratiques de culture d’urine peuvent résulter d’un manque de suspicion clinique d’infection urinaire, de difficultés techniques pour obtenir des cultures stériles (en particulier chez les nourrissons très immatures ou présentant des différences anatomiques) et/ou d’un manque perçu de stabilité du patient dans l’obtention d’un échantillon d’urine. De plus, il n’existe pas de définition cohérente de l’infection urinaire applicable aux patients de l’USIN, les seuils pour les indices d’analyse d’urine varient considérablement et l’infection urinaire peut fréquemment survenir en l’absence d’hémocultures positives. Idéalement, les échantillons d’urine devraient être collectés de manière stérile (par cathétérisme urétral ou ponction sus-pubienne), par opposition au prélèvement externe dans une poche, qui comporte de plus grands risques de croissance d’agents pathogènes contaminants.
L’antibiothérapie avant le prélèvement de cultures d’urine réduit l’efficacité diagnostique des infections urinaires, soulignant l’importance du prélèvement d’échantillons d’urine au moment de l’évaluation du sepsis et avant l’exposition aux antibiotiques. (43) (44)
L’inclusion du diagnostic du liquide céphalorachidien (LCR) dans l’évaluation du NTS doit être envisagée, en particulier chez les nouveau-nés prématurés et fébriles âgés de moins de 28 jours, car les signes cliniques de la méningite ne sont pas spécifiques et peuvent se chevaucher avec d’autres processus infectieux. (46) (47) L’obtention d’échantillons de culture de LCR avant l’administration d’antibiotiques est la référence. Cependant, il est difficile d’estimer avec précision les taux de méningite compliquant le SNT.
Les ponctions lombaires ne sont souvent pas réalisées dans le cadre des évaluations SNT, et celles réalisées après le début du traitement antibiotique peuvent révéler la croissance de cultures faussement négatives dans les échantillons de LCR. Les variations des taux de rendement de la ponction lombaire pourraient être attribuées à plusieurs facteurs, notamment la conscience des cliniciens de la faible prévalence estimée de la méningite associée au SNT (2 % à 5 %) et la réticence à pratiquer des ponctions lombaires (en particulier chez les nourrissons très jeunes ou cliniquement instables). (15) (45) (48)
Dans une cohorte de 2 989 nourrissons VLBW, seulement 24 % des évaluations SNT incluaient des cultures de LCR, avec une variation significative des pratiques (7 % à 49 % dans 8 centres). Parmi les patients chez lesquels des cultures de LCR ont été réalisées, seuls 2 % ont été considérés comme atteints de méningite. (45) Il est important de noter que des preuves concordantes suggèrent qu’une proportion significative de cas de méningite (30 à 70 %) surviennent en l’absence de bactériémie. (45) (46) (47) Les compléments diagnostiques, en particulier chez les nourrissons présentant des cultures de prétraitement ou des indices de LCR ininterprétables, peuvent inclure la RT-PCR pathogène ou le profilage des cytokines. (49)
| l’évaluation des risques |
Des améliorations des stratégies d’évaluation des risques du NTS sont nécessaires pour une meilleure discrimination entre les populations hétérogènes des USIN et une identification précoce de la progression du NTS. En raison du manque de sensibilité et de spécificité, les définitions du sepsis basées sur les critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique ont été largement abandonnées chez les patients adultes, le passage à des mesures axées sur le dysfonctionnement d’organes associé aux infections étant également utile. pour prédire la morbidité et la mortalité attribuables au sepsis. (50) (51)
Les révisions des définitions du sepsis pédiatrique sont en cours et semblent également s’orienter vers des mesures axées sur le dysfonctionnement des organes. (52) L’évaluation néonatale des défaillances organiques séquentielles (nSOFA) est un outil proposé pour quantifier le dysfonctionnement multiviscérale néonatal et le risque de mortalité associé. (53) Quantifie les dysfonctionnements respiratoires, cardiovasculaires et hématologiques à l’aide de données cliniques facilement disponibles sous forme de dossier médical électronique.
Des études observationnelles ont montré que les changements dans les résultats du nSOFA au fil du temps sont en corrélation avec la mortalité attribuable au SNT et toutes causes confondues chez les nourrissons prématurés. (53) (54)
Les algorithmes informatiques ont suscité un intérêt considérable en tant que systèmes d’alerte précoce pour le diagnostic du NTS. Les approches basées sur les signes vitaux incluent des algorithmes de signature de fréquence cardiaque pour identifier les périodes induites par l’inflammation de variabilité minimale de la fréquence cardiaque, de décélérations et/ou de tachycardie.
La surveillance a été associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues et liée au sepsis dans des essais contrôlés randomisés. (55) En outre, les approches bioinformatiques prédictives, telles que la modélisation de l’apprentissage automatique et les méthodes d’intelligence artificielle, ont évolué. Ceux-ci visent à évaluer le risque au niveau du patient sur la base de données cliniques, y compris les signes vitaux, les résultats de laboratoire et les paramètres cliniques (par exemple, ventilation mécanique ou assistance vasopresseur). (56)
Bien que ces approches soient prometteuses, une évaluation plus approfondie des performances en matière de reconnaissance du sepsis et d’évaluation des résultats est nécessaire avant la mise en œuvre clinique. Les stratégies basées sur les omiques pour le diagnostic du sepsis (approches métabolomique, protéomique et génomique) sont également en cours d’évaluation mais ne sont pas encore prêtes pour une application clinique. (57)
| Conduite |
L’instauration rapide d’un traitement antibiotique est cruciale.
De plus, une stabilisation hémodynamique par remplacement de volume et/ou soutien vasopresseur peut être nécessaire pour contrecarrer la vasodilatation et les fuites capillaires ainsi que l’hypoperfusion et l’hypovolémie qui en résultent. Les soins de soutien peuvent également inclure un supplément d’oxygène et/ou une ventilation mécanique, la gestion des perturbations acido-basiques et électrolytiques et la transfusion de produits sanguins. Des interventions de soutien agressives sont particulièrement nécessaires chez les nourrissons présentant un sepsis fulminant et un choc septique.
> Traitement antibiotique
L’antibiothérapie doit être administrée dès que possible dès que le risque de sepsis néonatal tardif (LNS) est identifié et idéalement après l’obtention d’échantillons de culture. Le fait de retarder l’administration d’antibiotiques en cas de suspicion de NTS dans une USIN de niveau IV était associé de manière indépendante à une augmentation de la mortalité à 14 jours (risque de décès accru de 47 % pour chaque 30 minutes supplémentaires de retard). (58)
Bien qu’une antibiothérapie empirique immédiate soit essentielle, l’utilisation d’antibiotiques en cas de suspicion de TNS doit être mise en balance avec les risques potentiels (y compris la toxicité, l’interférence négative avec la peau et le microbiote intestinal sains et les pressions de sélection des antibiotiques). .
Il n’y a pas de consensus sur le régime antibiotique empirique idéal pour le sepsis néonatal tardif (NLS), et les pratiques varient considérablement en ce qui concerne la sélection des antibiotiques et la durée du traitement. (26) (59) (60) (61) Les antibiotiques empiriques à large spectre pour le TNS comprennent généralement 2 agents avec des spectres d’activité complémentaires. Les agents β-lactamines (par exemple, ampicilline, oxacilline, nafcilline) sont couramment utilisés pour assurer une couverture bactérienne à Gram positif. (60) Cependant, étant donné les taux élevés de NTS dus au SCoN (souvent résistant aux antibiotiques β-lactamines), la vancomycine peut être préférée pour une couverture initiale à Gram positif.
D’autres facteurs liés au patient pouvant influencer la prise de décision concernant l’utilisation empirique de la vancomycine comprennent la présence de cathéters centraux et une colonisation connue par le SARM, ainsi que des profils de résistance locaux. L’utilisation de la vancomycine dans les USIN est répandue : c’était le sixième médicament le plus fréquemment prescrit parmi les patients des USIN dans une vaste cohorte américaine, et après l’ampicilline et la gentamicine, c’était le troisième antibiotique le plus courant. (62) Cependant, en raison des risques associés de lésion rénale aiguë, l’utilisation de la vancomycine nécessite une surveillance de la fonction rénale et du niveau de toxicité du médicament.
Les agents qui ciblent les bactéries à Gram négatif comprennent les aminosides (par exemple, la gentamicine), les céphalosporines de troisième à quatrième génération (par exemple, le céfotaxime, le céfépime) et les carbapénèmes (par exemple, le méropénème). (63) (64) Compte tenu de sa large activité aérobie et de sa couverture anaérobie, la pipéracilline-tazobactam, un antibiotique β-lactamine doté d’un inhibiteur de β-lactamase, est fréquemment utilisée dans le contexte de sources présumées d’infection intra-abdominale. En raison de sa faible pénétration dans le système nerveux central (SNC), l’association pipéracilline-tazobactam n’est pas recommandée en cas de risque clinique de méningite. Au lieu de cela, une céphalosporine de troisième à quatrième génération, ou carbapénème, est préférable pour la couverture du SNC à Gram négatif.
Les carbapénèmes sont de puissants antibiotiques b-lactamines dotés de la plus large gamme d’activités in vitro contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives (y compris les entérobactéries productrices de BLSE) et constituent des antibiotiques de réserve essentiels. (64) Le linézolide, la fosfomycine et la daptomycine sont des antibiotiques de réserve supplémentaires qui peuvent être utilisés dans les infections à Gram positif multirésistantes. La ciprofloxacine et la colistine ont été utilisées, malgré les inquiétudes concernant leurs effets indésirables, dans les infections néonatales causées par des bactéries Gram-négatives multirésistantes. (56)
L’utilisation de ces antibiotiques doit être limitée au traitement définitif, guidé par antibiogramme, des infections par un agent pathogène multirésistant.
Ils ne sont pas recommandés comme thérapie empirique de routine. Les auteurs suggèrent que les médecins envisagent de consulter un spécialiste des maladies infectieuses dans les cas où l’utilisation d’un antibiotique de réserve peut être indiquée.
Le nombre croissant de bactéries multirésistantes parmi les cohortes d’USIN dans le monde suscite de vives inquiétudes (60) (65), en raison de l’utilisation généralisée de la vancomycine, des céphalosporines de troisième à quatrième génération et des carbapénèmes. (63) (64)
Les antibiotiques empiriques sont souvent utilisés de manière inappropriée, en termes de spectres inutilement larges et de durées de traitement prolongées dans le cadre de cultures négatives. Dans une évaluation de l’utilisation des antibiotiques dans les USIN, telle que définie par la campagne en 12 étapes du CDC pour prévenir la résistance aux antimicrobiens, jusqu’à 25 % de tous les traitements antibiotiques ont été considérés comme inappropriés (39 % étaient des régimes antibiotiques qui ont été poursuivis de manière inappropriée pendant > 72 heures). durée, d’autres liés à un ciblage inapproprié d’agents pathogènes). (65)
En fin de compte, l’épidémiologie locale des organismes, les profils de résistance et la gestion des antibiotiques devraient guider les schémas thérapeutiques individuels. Une utilisation judicieuse et rationnelle est obligatoire, et les schémas thérapeutiques antibiotiques doivent être réduits dès que des données sur la spéciation des organismes et la sensibilité aux antibiotiques sont disponibles. Il convient de noter que les initiatives d’amélioration de la qualité dans les contextes à faible prévalence de SARM ont démontré une réduction de l’utilisation de la vancomycine (en faveur des pénicillines antistaphylococciques) et une réduction de l’insuffisance rénale aiguë associée à la vancomycine, sans aucun impact sur la mortalité. (66) (67)
La durée des antibiotiques pour les infections prouvées par culture varie selon l’organisme et le site. Bien que la bactériémie soit généralement traitée avec des antibiotiques pendant 10 à 14 jours (selon l’organisme), la méningite nécessite des cures plus longues de 14 à 21 jours, notamment dans les méningites à Gram négatif. (68)
La durée des antibiotiques empiriques pour exclure le TNS varie généralement de 48 à 72 heures, avec interruption à la réception de cultures négatives. Étant donné que la majeure partie de la croissance des hémocultures se produit dans les 36 heures (la croissance ultérieure des cultures étant largement déterminée par le SCoN), des durées empiriques d’antibiotiques plus courtes peuvent être appropriées. (69)
> Interventions thérapeutiques complémentaires
Il existe une recherche continue de thérapies adjuvantes efficaces pour le sepsis néonatal, visant principalement à moduler de manière bénéfique à la fois l’hyperinflammation induite par le sepsis et celle liée à l’immunosuppression fonctionnelle liée au sepsis. (17) (18) (19) (70)
Le sepsis se caractérise par une induction excessive de réactions pro-inflammatoires et de voies anti-inflammatoires, l’activation de la cascade de coagulation et du système du complément, une neutropénie et une thrombocytopénie induites par le sepsis, ainsi que des déséquilibres biochimiques entraînant un état oxydatif associé à une réduction des taux plasmatiques et tissulaires. d’antioxydants (comme le glutathion).(70)
Les données cliniques et expérimentales indiquent des réponses pro-inflammatoires exagérées et soutenues, mais des réponses contre-régulatrices altérées dans le sepsis du nourrisson prématuré et une résolution altérée de l’inflammation. De nombreuses interventions thérapeutiques ont été étudiées pour leur utilité potentielle dans la lutte contre ces mécanismes. Cependant, bon nombre de ces approches n’ont pas réussi à affecter le pronostic du SNT ou ne sont pas encore prêtes pour une application clinique. (60) (70)
(71) (72) (73) (74) (75) (76) (77) (78) (79) (80) (81) (82) (83) (84) (85 ) (86) (87) (88) (89)
| La prévention |
Les stratégies axées sur la prévention des infections sont essentielles pour réduire le fardeau du NTS. (90) (91) (92)
Les mesures préventives comprennent l’hygiène des mains, le respect des protocoles de contrôle des infections, la mise en œuvre de programmes de gestion des antimicrobiens (ASP) et des pratiques de soins, y compris le début précoce de l’alimentation entérale et l’utilisation du lait maternel. . (91) (93)
Les stratégies immunomodulatrices préventives ciblent la modulation bénéfique du microbiome cutané et intestinal, les réponses immunitaires inflammatoires et le stress oxydatif. (70)
> Hygiène des mains, mesures antiseptiques et dépistage de colonisation
L’hygiène des mains reste l’une des mesures les plus efficaces pour réduire les infections associées aux prestataires de soins. (94)
L’utilisation de gants non stériles par le personnel lors du contact avec les patients peut fournir une protection supplémentaire en complément de l’hygiène des mains. Un essai contrôlé randomisé a démontré une réduction des cas de TNS chez les nourrissons extrêmement prématurés dont les soignants utilisaient des gants non stériles après l’hygiène des mains, par rapport à l’hygiène des mains seule. (95)
Le strict respect des protocoles aseptiques avant l’insertion des lignes et des cathéters, en particulier, est une mesure préventive clé. (96) Les antiseptiques tels que le gluconate de chlorhexidine fourni sous forme aqueuse et alcoolique (0,05 % à 2 %) et le dichlorhydrate d’octénidine réduisent efficacement la colonisation cutanée par des agents pathogènes chez les nouveau-nés prématurés et à terme. (97) Toutefois, les enquêtes nationales révèlent des variations substantielles dans les pratiques de désinfection. En fait, il n’existe aucune preuve solide en faveur d’un désinfectant cutané spécifique, et il n’y a pas de consensus sur la préférence pour les formulations alcooliques ou aqueuses.
Chez les nouveau-nés prématurés très immatures, les problèmes potentiels de sécurité et de toxicité, tels que le risque de dysfonctionnement thyroïdien associé à l’utilisation de povidone iodée, doivent être pris en compte. (97)
En particulier, le gluconate de chlorhexidine à 1 % s’est révélé encore plus efficace que la povidone iodée à 1 % pour réduire les taux de contamination des hémocultures chez les nouveau-nés modérément prématurés et nés à terme. (98) Cependant, des réactions cutanées indésirables à la chlorhexidine ont été signalées chez des prématurés très immatures. (97) Outre les effets secondaires topiques et systémiques, les régimes antiseptiques peuvent potentiellement favoriser la résistance bactérienne. Une étude observationnelle menée dans deux USIN au Royaume-Uni et en Allemagne, utilisant le gluconate de chlorhexidine par rapport à l’octénidine, a démontré que l’utilisation à long terme de la chlorhexidine pour l’antisepsie cutanée peut favoriser la tolérance à la chlorhexidine et à l’octénidine parmi les isolats de SCoN. (99)
Enfin, il n’existe aucune preuve convaincante d’un effet bénéfique du lavage complet du corps avec des antiseptiques, comme un bain à la chlorhexidine, chez les prématurés. (100) Au lieu de cela, on s’inquiète de l’altération du pH et du microbiome cutané, ainsi que de l’altération des propriétés antimicrobiennes et immunologiques innées de la peau. (100)
En plus des techniques de placement d’antiseptiques, les efforts d’amélioration de la qualité liés à la prévention des infections du sang (CLABSI) prévoient un ensemble de mesures de soins, notamment des pratiques de changement de pansement, une réduction des accès quotidiens au cathéter central et le retrait rapide du cathéter central, dans le but de prévenir la colonisation des cathéters vasculaires centraux et la dissémination systémique d’agents pathogènes.
Dans le cadre d’une initiative basée aux États-Unis, une réduction de 19 % des taux de CLABSI a été documentée parmi une collaboration d’USIN tertiaires et quaternaires après la mise en œuvre de programmes de prévention CLABSI standardisés. (101)
La mise en œuvre d’un dépistage hebdomadaire de la colonisation des nourrissons VLBW pour détecter les bactéries à haut risque ou multirésistantes et l’évaluation individuelle ultérieure de l’étendue des mesures d’hygiène ont été associées à une réduction des taux de septicémie. (102) En revanche, l’utilisation systématique d’une antibioprophylaxie systémique pour la prévention du CLABSI et le verrouillage systématique du cathéter à la vancomycine ne sont pas recommandés en raison du risque important de sélection d’organismes résistants et du nombre plutôt élevé de micro-organismes à traiter. (103)
> Gestion des antimicrobiens
Les PAA sont des collaborations entre médecins prescripteurs, spécialistes des maladies infectieuses et pharmaciens dans le but d’une évaluation critique et de réduction de l’exposition aux antibiotiques. Des exemples d’interventions guidées par le PAA comprennent des conseils empiriques sur la sélection des antibiotiques et des restrictions sur l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, ainsi que la standardisation des durées de traitement antibiotique.
Les rapports monocentriques sur la mise en œuvre des PAA dans les USIN ont démontré une réduction de l’initiation des antibiotiques, une sélection améliorée des antibiotiques à spectre étroit et une amélioration des taux d’arrêt opportun des antibiotiques. Cependant, les programmes ont eu un impact variable sur l’utilisation globale des antibiotiques. (93) (104)
| Résultats |
Le SNT contribue de manière significative à la mortalité et à la morbidité néonatales. (1)(3)(5)(7) Les résultats sont affectés par l’étiologie et l’agent pathogène causal, la MG, les comorbidités sous-jacentes, la présence d’un dysfonctionnement d’organe et le nombre cumulé d’infections. Une GA plus faible, une plus grande gravité de la maladie et des sites d’infection primaire intra-abdominale, pulmonaire et du SNC sont associés à une mortalité plus élevée dans le NTS néonatal. (15) (53)
> Mortalité
Les estimations de mortalité associée au SNT varient en fonction de la sous-population néonatale d’intérêt. Dans une vaste étude de cohorte du NICHD Neonatal Research Network incluant plus de 10 000 nourrissons VLBW, ceux atteints de NTS ont connu une mortalité toutes causes confondues significativement plus élevée que les nourrissons non infectés (24 % contre 18 %). (4)
Parmi les nourrissons VLBW, les estimations de mortalité toutes causes confondues vont de 4,2 % des nourrissons NTS dans GNN (6) à 15 % des nourrissons dans une grande cohorte américaine. à partir de la base de données Pédiatrix. (14)
La mortalité liée au sepsis néonatal tardif (NLS) varie le plus selon la classe d’organismes ; Plus précisément, la septicémie fongique et Gram-négative est associée à une mortalité accrue par rapport à la septicémie Gram-positive. Parmi une vaste cohorte américaine de nourrissons VLBW, la mortalité attribuable au sepsis est survenue dans 15 % des NTS à Gram positif, 20 % des NTS à Gram négatif et 31 % des NTS fongiques. (4)
Dans une autre grande étude de cohorte portant sur plus de 108 000 nourrissons VLBW, la mortalité spécifique à l’organisme était la plus élevée dans le SNT provoqué par Pseudomonas (survenant dans 35 % de toutes les infections à Pseudomonas ), suivi par H influenzae (33 %). ), Candida (29 %) et S. aureus (21 %). (14)
Chez 4 094 nourrissons VLBW présentant un sepsis prouvé par culture dans le système de surveillance allemand Neo-KISS, une infection par l’espèce Klebsiella (rapport de risque [HR] 3,17 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,69– 5,95), une espèce Enterobacter (HR 3,42 ; 95 % IC 1,86-6,27), E coli (HR 3,32 ; IC à 95 % 1,84-6,00) et les espèces Serratia (HR 3,30, IC à 95 % 1,44-7,57) étaient associées à un risque de mortalité significativement plus élevé que S. aureus . (105)
Il convient de noter que les données épidémiologiques disponibles montrent que les taux de mortalité liés au SCoN chez les nourrissons VLBW varient de 1,6 % à 11,5 %. (23) (106)
Morbidité
Les troubles neurodéveloppementaux (NDD) sont une séquelle importante du NTS. (107) (108) (109) Les lésions du SNC résultent d’une cytotoxicité bactérienne directe, d’une inflammation systémique indésirable (même sans invasion d’agents pathogènes dans le SNC) et d’une altération de la perfusion cérébrale dans le cadre d’une instabilité hémodynamique. (108) (110)
La méningite bactérienne a des conséquences potentiellement dévastatrices et les nourrissons affectés courent le plus grand risque de développement neurocognitif médiocre : jusqu’à 10 fois le risque de développer un handicap neurologique modéré ou sévère avant l’âge de 5 ans (chez jusqu’à 15 % des survivants de la méningite). ). (111) En outre, la substance blanche est particulièrement vulnérable aux lésions des oligodendrocytes et à la maturation aberrante face à des cascades inflammatoires, en particulier chez les nouveau-nés prématurés. (109) (110)
Dans une cohorte américaine de plus de 6 000 nourrissons VLBW, des résultats neurodéveloppementaux indésirables entre 18 et 22 mois d’âge corrigé ont été identifiés chez près de 50 % des nourrissons ayant des antécédents de sepsis confirmés par culture. (112) Comparés aux nouveau-nés non infectés, ceux atteints d’une septicémie prouvée par culture avaient des risques significativement plus élevés d’avoir un DND. (112)
La littérature émergente étudie la relation entre le MDN et les syndromes NTS à culture négative. Une étude de cohorte suisse portant sur 541 nourrissons nés entre 24 et 28 semaines d’AG a identifié que le sepsis prouvé par culture, mais pas le sepsis suspecté de culture négative, était associé à un risque accru de DND et de paralysie cérébrale, par rapport aux nourrissons non infectés. (113)
Une étude américaine récente portant sur plus de 3 900 nourrissons VLBW nés entre 22 et 26 semaines d’AG a révélé que les nourrissons atteints de sepsis à culture négative couraient un risque accru de MDN. (7) Des risques plus élevés de MDN associés au SNT dans l’enfance semblent persister.
Une étude de cohorte française a identifié le SNT comme un facteur de risque significatif de paralysie cérébrale à l’âge de 5 ans (rapport de cotes ajusté 1,7, IC à 95 % 1,1-2,6). (114) Parmi les nourrissons nés à moins de 28 semaines d’AG, ceux ayant des antécédents de NTS présentaient un risque accru de DND à l’âge de 10 ans par rapport aux nourrissons non infectés. Le MDN semblait se manifester en grande partie par une déficience intellectuelle, évaluée comme un faible QI. (107)
En fin de compte, les réponses immunitaires inflammatoires indésirables et/ou soutenues dans le SNT contribuent de manière importante à la pathogenèse multifactorielle des maladies liées à la prématurité et entraînent des lésions organiques et une morbidité permanente, telle que la dysplasie broncho-pulmonaire. (18) (108) (110) (115)
Enfin, le SNT a été associé à un retard de croissance postnatal, potentiellement attribuable à une inflammation et/ou à des carences nutritionnelles dans le contexte d’une maladie grave. (112) (116)
Dans une étude de cohorte appariée portant sur 700 nourrissons VLBW nés avant 32 semaines de gestation avec sepsis (dont la plupart étaient des SNT), un retard de croissance s’est manifesté au moins 3 semaines après le SNT et a persisté jusqu’à la sortie de l’USIN. . (116)
| Conclusions et perspectives |
La gestion et la prévention du NTS posent des défis permanents dans les soins néonatals actuels, en particulier dans le contexte de populations croissantes de prématurés très immatures et de taux croissants d’organismes multirésistants. La détection précoce des nourrissons suspectés de sepsis est essentielle pour améliorer la rapidité du traitement et optimiser les résultats.
Les avancées futures dans les soins du NTS pourraient se concentrer sur l’amélioration de la précision du diagnostic grâce à la découverte de biomarqueurs, l’incorporation de technologies et/ou d’algorithmes informatiques à utiliser dans la reconnaissance du NTS et la qualité de la mise en œuvre des mesures préventives basées sur l’amélioration. Une inflammation soutenue ou indésirable provoquée par le SNT a été associée à une morbidité néonatale accrue, notamment à de mauvais résultats neurodéveloppementaux, en particulier chez les nouveau-nés prématurés.
Les efforts en cours pour mieux élucider les caractéristiques uniques de l’immunité précoce et indésirable contre l’inflammation pourraient faciliter le développement de cibles thérapeutiques immunomodulatrices. En fin de compte, la gestion des antimicrobiens est vitale et les cliniciens devraient évaluer de manière critique les pratiques de prescription afin de cibler les schémas thérapeutiques antimicrobiens efficaces les plus limités, sur la base des antibiogrammes locaux et des schémas de sensibilité. De plus, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux définir les schémas antibiotiques empiriques idéaux, reconnaître les variations spécifiques aux centres dans les populations de patients, les pratiques de soins et l’épidémiologie des infections.
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