Nonostante i progressi nell’assistenza neonatale generale e l’implementazione di misure di miglioramento della qualità, l’insorgenza della sepsi neonatale tardiva (LNS) rimane una minaccia persistente nelle UTIN. La NTS colpisce in modo sproporzionato la maggior parte dei neonati pretermine ed è associata a notevole mortalità e morbilità tra i sopravvissuti. (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Il riconoscimento e la diagnosi della NTS sono impegnativi; Si presenta spesso con segni clinici vari e non specifici (8) e i comuni biomarcatori di laboratorio funzionano in modo incoerente per discriminare i neonati infetti da quelli non infetti. (9)(10)
Questa revisione si concentra sugli attuali approcci alla valutazione del rischio NTS, ai test diagnostici, alla gestione antimicrobica e alla prevenzione delle infezioni. Infine, gli autori hanno riassunto i risultati di sopravvivenza e le morbilità a lungo termine associate alla SNT e hanno evidenziato la necessità di un follow-up neuroevolutivo dei sopravvissuti alla SNT.
| Definizione di SNT |
La sepsi è una condizione pericolosa per la vita causata da infezioni che innescano una cascata di risposte immunitarie infiammatorie spesso fatali.
La sepsi neonatale è definita come sepsi che si verifica nei primi 28 giorni dopo la nascita. (11) In considerazione della diversa patogenesi ed epidemiologia dei patogeni, i neonatologi distinguono tra sepsi ad esordio precoce (EOS) e NTS in base al momento di insorgenza dell’infezione. (2) (11) L’ITS è principalmente definita come la comparsa nelle prime 48-72 ore dopo la nascita. (1) (11) (12)
Nella popolazione prematura delle unità di terapia intensiva neonatale, la sepsi può manifestarsi molto più tardi; quindi, nel contesto della ricerca, la SNT comprende la sepsi che si presenta 72 ore dopo la nascita o successivamente e attraverso il ricovero in terapia intensiva neonatale.
Sebbene esista un consenso generale nella ricerca che definisce la tempistica dei sottotipi di sepsi neonatale, esiste una sostanziale eterogeneità nelle definizioni di NTS tra gli studi e le principali organizzazioni neonatali e non esiste un approccio standard per la diagnosi di NTS nelle UTIN. (11) (12) (13) In combinazioni di variabili, la definizione si basa sulla valutazione di colture microbiologiche, segni clinici di infezione e dati di laboratorio complementari. (11) (12)
La maggior parte delle definizioni includono una coltura ematica positiva come criterio essenziale, sebbene i requisiti e le procedure di raccolta delle colture possano variare ampiamente. I segni clinici di sepsi sono il secondo criterio principale. Tuttavia, non c’è consenso sui segni indicatori chiave tra una moltitudine di sintomi. (11) In sintesi, la “sepsi provata con la coltura” può essere definita dai risultati dell’emocoltura, mentre la diagnosi di “sepsi con coltura negativa” o “sepsi clinica” si basa su segni clinici variabili coerenti con l’infezione. (undici)
Lo shock settico si distingue dalla sepsi quando sono soddisfatti i criteri per la sepsi neonatale e la pressione arteriosa è inferiore al 5° percentile per l’età che richiede stabilizzazione emodinamica con fluidi o agenti inotropi. (undici)
L’eterogeneità nella definizione di NTS ostacola l’interpretazione e la comparabilità degli studi clinici e lo sviluppo di linee guida basate sull’evidenza per la diagnosi e la gestione delle NTS. (13)
Sono in corso tentativi di stabilire una definizione consensuale di SNT, con l’obiettivo di identificare specifici target fisiologici neonatali e caratteristiche di laboratorio che possano consentire un riconoscimento e un inizio della terapia più rapidi. Inoltre, ciò potrebbe facilitare una raccolta di dati più standardizzata e comparabile a livello mondiale che potrebbe contribuire alle innovazioni diagnostiche e terapeutiche nella SNT. (11) (12)
| Epidemiologia, fattori di rischio e agenti patogeni causali |
La sepsi neonatale tardiva (LNS) è principalmente attribuita all’acquisizione di agenti patogeni nosocomiali o orizzontali e all’esposizione all’ambiente ospedaliero o comunitario.
L’esposizione ad agenti patogeni può verificarsi a causa della contaminazione o della colonizzazione di dispositivi medici invasivi interni, del contatto con operatori sanitari e/o di altre fonti e superfici ambientali. La nascita pretermine e le malattie critiche sono i principali fattori di rischio per la TNS, date le necessità associate di cateteri centrali, ventilazione meccanica, nutrizione parenterale prolungata e interventi chirurgici. (3)(14)(15)
I fattori predisponenti includono anche fattori di rischio materni e perinatali, come la preeclampsia, la corioamnionite e il ritardo della crescita intrauterina, nonché la durata della degenza ospedaliera e le comorbidità. (1)(3)(4)(15)(16)
I bambini più immaturi sperimentano il carico infettivo maggiore; Tassi di TNS dell’1,6% sono riportati nei neonati a termine, rispetto al 12%-50% tra i neonati molto pretermine e/o con peso alla nascita molto basso (VLBW).(1)(2)(4) )(6) La mortalità associata alla NTS varia a seconda della gestazione e dell’organismo e può raggiungere il 35% nei bambini più vulnerabili e con gestazione più breve.(6)(14)
I fattori di risposta dell’ospite modellano la risposta infiammatoria alla sepsi e contribuiscono alla gravità della presentazione clinica. I modelli specifici della funzione immunitaria legati all’età gestazionale (GA) pongono i neonati pretermine a maggior rischio di infezioni, infiammazioni avverse o prolungate e disfunzione d’organo. (17) (18) (19) Inoltre, la colonizzazione microbica e le aberrazioni nello sviluppo del microbioma sono implicate in una maggiore suscettibilità alle NTS. (3) (20)
Nello specifico, la terapia antibiotica empirica prolungata per più di 4 giorni alla nascita è associata a probabilità aggiustate da 1,25 a 2,5 volte più elevate di successiva TNS e combinata TNS/morte. (ventuno)
Il ruolo della genetica rimane poco chiaro e i tassi di NTS non sono significativamente diversi tra i bambini nati da gravidanze singole e da gravidanze multiple. (14) Le differenze sessuali nella funzione immunitaria, nello sviluppo di infezioni e nella potenziale maggiore suscettibilità alla sepsi nei neonati maschi sono poco conosciute. (22)
In definitiva, il rischio di infezione e la manifestazione clinica sono determinati da fattori dell’ospite (ad esempio, disfunzione o immaturità iniziale degli organi), dal tipo di agente patogeno e da potenziali modelli di resistenza antimicrobica. Gli agenti patogeni variano ampiamente tra le regioni geografiche e le unità di terapia intensiva neonatale e l’epidemiologia infettiva può cambiare nel tempo all’interno della stessa unità.(4)(5)
I batteri Gram-positivi costituiscono la maggior parte degli agenti patogeni isolati nei paesi ad alto reddito,(1)(6) (14) (23), mentre gli organismi Gram-negativi predominano in alcuni paesi a basso e medio reddito.(5)
Da notare che più del 50% delle batteriemie Gram-positive dei neonati prematuri sono causate dallo Staphylococcus coagulasi negativo (SCoN), (1)(6) (14) (23) un organismo considerato commensale della pelle dei neonati a termine . Tuttavia, nei neonati prematuri, gli SCoN possono rappresentare veri e propri agenti patogeni che causano infezioni clinicamente significative. (17)(23) In definitiva, l’isolamento di SCoN dalle emocolture richiede la discriminazione tra la possibile contaminazione della coltura e la vera batteriemia nel singolo paziente e nell’unità di terapia intensiva neonatale.
Altri importanti batteri Gram-positivi implicati nella NTS includono Staphylococcus aureus (isolato nel 4%–18%), specie Enterococcus (3%–16%) e Streptococco di gruppo B (1,8%–8%), con ampie variazioni tra i dati nazionali. riportato dall’Istituto nazionale statunitense per la salute infantile e lo sviluppo umano (NICHD), dalla rete di sorveglianza NeonIN in Inghilterra e dalla rete neonatale tedesca (GNN). (1)(2)(4)(6) (24)
Nel contesto del crescente numero di organismi multiresistenti, lo S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) rappresenta un patogeno prevalente nei NTS Gram-positivi, responsabile dell’11% delle infezioni da S. aureus nella coorte di sorveglianza NeonIN e del 23% delle infezioni da S. aureus Infezioni da S. aureus segnalate al sistema nazionale di sorveglianza delle infezioni nosocomiali dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC). (24) (25)
I dati GNN e quelli di coorte nazionale australiana e neozelandese riportano ancora una prevalenza di MRSA inferiore all’1% di tutti i patogeni isolati nei neonati VLBW con NTS (6% delle infezioni da S. aureus nei neonati GNN). . (6) (26) Altri studi osservazionali non differenziano l’MRSA dallo S. aureus sensibile alla meticillina. (1)(2)(4)
La sepsi neonatale tardiva (LNS) causata da agenti patogeni Gram-negativi è associata ad un aumento della gravità della malattia, ad un aumento significativo della mortalità e ad una maggiore probabilità di morbilità neonatali a breve e lungo termine. (2)(3) (15) In gruppi nazionali di Stati Uniti, Inghilterra e Germania, Escherichia coli (le proporzioni vanno dal 3% al 13%), specie Klebsiella (dal 4% al 5%), Pseudomonas (dal 2% al 5%) 5%), le specie Enterobacter (2,5%–21%), Serratia (0,8%–2%) e Acinetobacter (0,1%–2%) rappresentano la maggior parte dei casi di NTS Gram-negativi. (1)(2)(4)(6) (24)
Negli ultimi decenni, un numero crescente di infezioni causate da batteri Gram-negativi multiresistenti (ad esempio, batteri produttori di b-lattamasi a spettro esteso [ESBL]) hanno messo in discussione la scelta della terapia antimicrobica nella NTS nei pazienti in terapia intensiva neonatale ad alto rischio. rischio. (5)
Gli organismi fungini vengono isolati in circa il 3%-10% dei casi di NTS, con le specie Candida (principalmente Candida albicans e Candida parapsilosis ) rilevate più frequentemente. (2)(4)(6) Le infezioni fungine sono state associate a un’elevata mortalità e dovrebbero essere particolarmente prese in considerazione nella valutazione del SNT e nella terapia empirica nei neonati malati pretermine e a termine che mostrano caratteristiche cliniche possibilmente compatibili con infezioni fungine invasive (ad es. rash, neutropenia/trombocitopenia, iperglicemia). (4)
Infine, i patogeni virali (p. es., parainfluenza, eco, entero, coxsackie, adeno, rinoceronte e coronavirus) sono sempre più riconosciuti come agenti causali di sindromi simili alla sepsi nei neonati pretermine e a termine. (27) (28)
| Presentazione clinica |
La presentazione clinica della sepsi neonatale tardiva (TLS) è aspecifica e varia, con segni respiratori, letargia, tachicardia, intolleranza all’alimentazione e instabilità termica (febbre o ipotermia) comunemente riportati.
Lo spettro della gravità della malattia varia da segni moderati di infezione a malattia critica con grave disfunzione d’organo e potenziale insufficienza multiorgano. (8)
I siti secondari di infezione più frequentemente associati alla batteriemia a esordio tardivo comprendono la polmonite, le infezioni del tratto urinario (UTI), le infezioni dei tessuti molli e della pelle, nonché l’enterocolite necrotizzante. La traslocazione di agenti patogeni che colonizzano l’intestino neonatale è una delle principali cause di sepsi neonatale, soprattutto nei neonati prematuri molto immaturi e nei neonati con integrità intestinale compromessa.
Nei neonati con enterocolite necrotizzante clinicamente evidente, sono state rilevate infezioni concomitanti del flusso sanguigno (per lo più di origine Gram-negativa) nel 40%-60% dei casi. (29) La NTS è complicata da meningite in circa il 5% dei casi (in cui è stata eseguita una puntura lombare). (30)
Clinicamente, la sepsi non può essere distinta dalla meningite, perché la presentazione non è specifica e comprende apnea, letargia e instabilità termica, tra gli altri segni.
| Diagnosi |
Il biomarcatore ideale della sepsi neonatale tardiva (NTS) faciliterebbe la diagnosi precoce delle infezioni confermate dalla coltura con un elevato valore predittivo positivo e/o negativo, generalizzabilità attraverso l’età gestazionale e lo strato di età postnatale e tempi di risposta rapidi. Tuttavia, questo biomarcatore non è stato ancora identificato. L’emocromo completo con differenziale presenta limitazioni sia nella diagnosi di NTS nei neonati prematuri che in quelli a termine.
Gli indici emocromocitometrici completi possono essere normali nei neonati infetti e i singoli indici, tra cui la conta dei globuli bianchi, la conta assoluta dei neutrofili, il rapporto neutrofili immaturi/totali e la conta piastrinica, non hanno sufficiente sensibilità o specificità. per una diagnosi affidabile di NTS. (31) La proteina C-reattiva (CRP) è un reagente della fase acuta prodotto principalmente nel fegato, con la massima espressione da 36 a 48 ore dopo la stimolazione.
Le caratteristiche del test PCR nell’identificazione dei neonati VLBW con NTS positivo alla coltura sono nella migliore delle ipotesi modeste, con una sensibilità media del 62% e una specificità del 74%. (32) Le misurazioni PCR individuali hanno un’efficienza diagnostica limitata e non possono identificare o escludere l’infezione in un neonato sintomatico al momento della valutazione della sepsi. (32) Tuttavia, 3 misurazioni seriali della CRP ottenute nell’arco di giorni migliorano la sensibilità al 98% e il valore predittivo negativo al 99%. (33) Pertanto, è improbabile che la valutazione della CRP alla presentazione sia di aiuto nel processo decisionale clinico, mentre misurazioni negative ripetute possono fungere da utile complemento nella decisione di interrompere gli antibiotici.
La procalcitonina, come la CRP, è un reagente di fase acuta che viene sintetizzato principalmente nel fegato in risposta all’interleuchina-6 (IL-6) e al fattore di necrosi tumorale (TNF), ma sembra avere una cinetica più rapida. , con livelli massimi rilevati da 12 a 24 ore dopo la stimolazione. È stato riportato che le caratteristiche del test per la procalcitonina sono variabili, con una sensibilità media del 92% e una specificità media dell’80%. (3.4)
In sintesi, i soli valori di CRP e/o procalcitonina ottenuti al momento della valutazione per la sepsi neonatale tardiva (NLS) hanno un’utilità diagnostica limitata , poiché non escludono o confermano in modo affidabile le infezioni confermate dalla coltura. Tuttavia, l’andamento dei valori seriali nel tempo può aiutare il processo decisionale sulla sospensione degli antibiotici nel contesto delle valutazioni cliniche e dei dati colturali.
Molti altri biomarcatori sono stati valutati nella diagnosi di NTS. Le citochine proinfiammatorie (ad esempio, IL-6, IL-8, TNF-α) e i marcatori della superficie cellulare (ad esempio, CD64, CD11b, CD14 solubile, HLA-DR) hanno un’efficacia diagnostica moderata, (35) (36) (37) ( 38) (39) (40) che aumenta con misurazioni seriali. (10) Tuttavia, questi marcatori potrebbero non essere disponibili nei laboratori ospedalieri e non sono di routine nella maggior parte dei centri. In futuro, le tecniche di apprendimento automatico potrebbero aiutare a costruire pannelli di biomarcatori che offrano una migliore efficienza diagnostica rispetto ai singoli biomarcatori.
Le emocolture positive rimangono il gold standard per la diagnosi di NTS, poiché la sensibilità per l’individuazione della batteriemia può superare il 98%. (41)
I miglioramenti nella tecnologia di laboratorio, compresi i sistemi automatizzati di rilevamento delle emocolture, hanno contribuito ad accelerare i tempi di rilevamento e speciazione degli organismi. Tuttavia, un volume adeguato di emocolture rimane fondamentale per il rilevamento dei patogeni. (41)
La maggior parte delle valutazioni SNT, soprattutto nei neonati prematuri, danno risultati di emocolture negative; (42) in una coorte di 99.796 neonati VLBW con episodi di sospetta NTS, solo l’8,9% delle 164.744 emocolture ottenute erano positive. (14) Questo conteggio riflette l’incertezza che i medici si trovano ad affrontare: d’altro canto, le valutazioni del SNT vengono avviate di fronte all’instabilità clinica (che, nella stragrande maggioranza dei casi, deriva da un’eziologia non infettiva), sebbene i neonati veramente infetti possono anche avere emocolture false negative se vi è un basso livello di batteriemia circolante, un volume di emocoltura insufficiente o una somministrazione di antibiotici prima della raccolta della coltura.
I complementi diagnostici molecolari emergenti (ad esempio, la reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa dell’RNA ribosomiale 16s batterico [RT-PCR]) amplificano piccole quantità di materiale genetico patogeno, con sensibilità e specificità riportate fino al 90% e al 96%. (9) Tuttavia, queste tecniche sono costose, non distinguono tra batteri vivi e morti e possono portare all’amplificazione di materiale patogeno non correlato al fenotipo clinico.
Sebbene le colture di urina debbano essere ottenute di routine durante le valutazioni SNT, l’inclusione è variabile e si verifica in un minimo del 7% e fino al 50% delle valutazioni SNT. (43) (44) Le UTI sono state riportate nell’8%-11% delle valutazioni SNT in cui è stata presentata un’urinocoltura e tendono a verificarsi più spesso nei neonati prematuri con peso alla nascita inferiore ed età postnatale più avanzata (diagnosi di UTI media riportata a 42 giorni dopo la nascita). (44) (45)
La variazione nelle pratiche di urinocoltura può derivare dalla mancanza di sospetto clinico di infezioni delle vie urinarie, da difficoltà tecniche nell’ottenimento di colture sterili (in particolare nei neonati molto immaturi o in quelli con differenze anatomiche) e/o dalla percepita mancanza di stabilità del paziente nell’ottenimento di un campione di urina. Inoltre, non esiste una definizione coerente di UTI applicabile ai pazienti in terapia intensiva neonatale, i punti limite per gli indici di analisi delle urine variano considerevolmente e le UTI possono verificarsi frequentemente in assenza di emocolture positive. Idealmente, i campioni di urina dovrebbero essere raccolti sterili (tramite cateterismo uretrale o puntura sovrapubica), al contrario della raccolta con sacca esterna, che comporta maggiori rischi di crescita di agenti patogeni contaminanti.
La terapia antibiotica prima della raccolta delle colture di urina riduce l’efficienza diagnostica delle infezioni del tratto urinario, sottolineando l’importanza della raccolta di campioni di urina al momento della valutazione per la sepsi e prima dell’esposizione agli antibiotici. (43) (44)
Dovrebbe essere presa in considerazione l’inclusione della diagnosi del liquido cerebrospinale (LCS) nella valutazione della NTS, in particolare tra i neonati pretermine e febbrili di età inferiore a 28 giorni, poiché i segni clinici della meningite non sono specifici e possono sovrapporsi ad altri processi infettivi. (46) (47) Il prelievo di campioni di colture di liquido cerebrospinale prima della somministrazione di antibiotici rappresenta il gold standard. Tuttavia, è difficile stimare con precisione i tassi di meningite che complicano la NTS.
Le punture lombari spesso non vengono eseguite come parte delle valutazioni SNT e quelle eseguite dopo l’inizio della terapia antibiotica possono rivelare la crescita di colture false negative nei campioni di liquido cerebrospinale. Le variazioni nei tassi di resa della puntura lombare potrebbero essere attribuibili a diversi fattori, tra cui la consapevolezza del medico della bassa prevalenza stimata di meningite associata a SNT (2%-5%) e la riluttanza a eseguire punture lombari (in particolare nei neonati molto piccoli o clinicamente instabili). (15) (45) (48)
In una coorte di 2989 neonati VLBW, solo il 24% delle valutazioni del SNT includeva colture di liquido cerebrospinale, con variazioni pratiche significative (7%–49% in 8 centri). Di quei pazienti in cui sono state eseguite le colture di liquido cerebrospinale, solo il 2% è stato considerato affetto da meningite. (45) È importante sottolineare che evidenze coerenti suggeriscono che una percentuale significativa di casi di meningite (30%-70%) si verifica in assenza di batteriemia. (45) (46) (47) Gli strumenti diagnostici aggiuntivi, in particolare nei neonati con colture pretrattamento o indici CSF non interpretabili, possono includere RT-PCR patogena o profilazione delle citochine. (49)
| valutazione del rischio |
Sono necessari miglioramenti nelle strategie di valutazione del rischio di NTS per una migliore discriminazione tra popolazioni eterogenee di terapia intensiva neonatale e l’identificazione precoce della progressione della NTS. A causa della mancanza di sensibilità e specificità, le definizioni di sepsi basate sui criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica sono state in gran parte abbandonate nei pazienti adulti, essendo utile anche il passaggio a parametri focalizzati sulla disfunzione d’organo associata alle infezioni. per prevedere la morbilità e la mortalità attribuibili alla sepsi. (50) (51)
Le revisioni delle definizioni di sepsi pediatrica sono in corso e sembrano anche spostarsi verso parametri incentrati sulla disfunzione d’organo. (52) Il Neonatal Sequential Organ Failure Assessment (nSOFA) è uno strumento proposto per quantificare la disfunzione multiorgano neonatale e il rischio di mortalità associato. (53) Quantifica la disfunzione respiratoria, cardiovascolare ed ematologica utilizzando dati clinici facilmente disponibili in formato cartella clinica elettronica.
Studi osservazionali hanno dimostrato che i cambiamenti nei risultati di nSOFA nel tempo sono correlati alla mortalità attribuibile al SNT e per tutte le cause nei neonati prematuri. (53) (54)
Gli algoritmi computerizzati hanno suscitato un notevole interesse come sistemi di allarme precoce per la diagnosi di NTS. Gli approcci basati sui segni vitali includono algoritmi di firma della frequenza cardiaca per identificare periodi di minima variabilità della frequenza cardiaca, decelerazioni e/o tachicardia indotti dall’infiammazione.
Il monitoraggio è stato associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause e correlata alla sepsi in studi randomizzati e controllati. (55) Inoltre, si sono evoluti approcci bioinformatici predittivi, come la modellazione dell’apprendimento automatico e i metodi di intelligenza artificiale. Questi mirano a valutare il rischio a livello del paziente sulla base di dati clinici, inclusi segni vitali, risultati di laboratorio e parametri clinici (ad esempio, ventilazione meccanica o supporto vasopressorio). (56)
Sebbene questi approcci siano promettenti, prima dell’implementazione clinica è necessaria un’ulteriore valutazione delle prestazioni nel riconoscimento della sepsi e nella valutazione dei risultati. Sono in fase di valutazione anche strategie basate sull’omica per la diagnosi della sepsi (approcci metabolomici, proteomici e genomici), ma non sono ancora pronte per l’applicazione clinica. (57)
| Guida |
È fondamentale iniziare tempestivamente la terapia antibiotica.
Inoltre, può essere necessaria la stabilizzazione emodinamica attraverso la sostituzione del volume e/o il supporto di vasopressori per contrastare la vasodilatazione e la perdita capillare e la conseguente ipoperfusione e ipovolemia. La terapia di supporto può includere anche ossigeno supplementare e/o ventilazione meccanica, gestione dei disturbi acido/base ed elettrolitici e trasfusione di prodotti sanguigni. Interventi di supporto aggressivi sono particolarmente richiesti nei neonati con sepsi fulminante e sviluppo di shock settico.
> Trattamento antibiotico
La terapia antibiotica deve essere somministrata il prima possibile una volta identificato il problema della sepsi neonatale tardiva (LNS) e idealmente dopo che sono stati ottenuti i campioni di coltura. Il ritardo nella somministrazione degli antibiotici per sospetta NTS in una terapia intensiva neonatale di livello IV è stato indipendentemente associato a un aumento della mortalità a 14 giorni (aumento del rischio di morte del 47% per ogni ulteriore ritardo di 30 minuti). (58)
Sebbene la terapia antibiotica empirica immediata sia essenziale, l’uso di antibiotici per sospetta TNS dovrebbe essere valutato rispetto ai potenziali rischi (inclusi tossicità, interferenza negativa con la pelle sana e il microbiota intestinale e pressioni sulla selezione degli antibiotici). .
Non esiste consenso sul regime antibiotico empirico ideale per la sepsi neonatale tardiva (NLS) e le pratiche variano considerevolmente rispetto alla selezione degli antibiotici e alla durata del trattamento. (26) (59) (60) (61) Gli antibiotici empirici ad ampio spettro per la TNS comprendono generalmente 2 agenti con spettri di attività complementari. Gli agenti β-lattamici (p. es., ampicillina, oxacillina, nafcillina) sono comunemente usati per fornire copertura batterica gram-positiva. (60) Tuttavia, dati gli alti tassi di NTS dovuti a SCoN (spesso resistenti agli antibiotici β-lattamici), la vancomicina può essere preferita per la copertura iniziale dei gram-positivi.
Ulteriori fattori relativi al paziente che possono influenzare il processo decisionale nell’uso empirico della vancomicina includono la presenza di cateteri centrali e la colonizzazione nota con MRSA, nonché modelli di resistenza locale. L’uso della vancomicina in terapia intensiva neonatale è molto diffuso: è stato il sesto farmaco più frequentemente prescritto tra i pazienti in terapia intensiva neonatale in un’ampia coorte statunitense e, dopo ampicillina e gentamicina, è stato il terzo antibiotico più comune. (62) Tuttavia, a causa dei rischi associati di danno renale acuto, l’uso della vancomicina richiede il monitoraggio della funzionalità renale e del livello del farmaco per la tossicità.
Gli agenti che prendono di mira i batteri Gram-negativi comprendono gli aminoglicosidi (p. es., gentamicina), cefalosporine di terza e quarta generazione (p. es., cefotaxime, cefepime) e carbapenemi (p. es., meropenem). (63) (64) Data la sua ampia attività aerobica e copertura anaerobica, la piperacillina-tazobactam, un antibiotico b-lattamico con inibitore della b-lattamasi, è spesso utilizzato nel contesto di presunte fonti di infezione intraddominali. A causa della sua scarsa penetrazione nel sistema nervoso centrale (SNC), la piperacillina-tazobactam non è raccomandata nei casi di preoccupazione clinica per la meningite. Invece, per la copertura del sistema nervoso centrale gram-negativi è preferibile una cefalosporina di terza-quarta generazione, o carbapenemi.
I carbapenemi sono potenti antibiotici b-lattamici con il più ampio spettro di attività in vitro contro batteri gram-positivi e gram-negativi (comprese le Enterobacteriaceae produttrici di ESBL) e sono antibiotici di riserva essenziali. (64) Linezolid, fosfomicina e daptomicina sono antibiotici di riserva aggiuntivi che possono essere utilizzati nelle infezioni da Gram-positivi multiresistenti. La ciprofloxacina e la colistina sono state utilizzate, nonostante le preoccupazioni sugli effetti avversi, nelle infezioni neonatali da batteri Gram-negativi multiresistenti. (56)
L’uso di questi antibiotici dovrebbe essere limitato alla terapia definitiva, guidata dagli antibiogrammi, delle infezioni da agenti patogeni multiresistenti.
Non sono raccomandati come terapia empirica di routine. Gli autori suggeriscono che i medici considerino la consultazione con uno specialista in malattie infettive nei casi in cui possa essere indicato l’uso di un antibiotico di riserva.
Vi sono preoccupazioni significative riguardo al crescente numero di batteri multiresistenti tra i gruppi di terapia intensiva neonatale in tutto il mondo, (60) (65), guidati dall’uso diffuso di vancomicina, cefalosporine di terza e quarta generazione e carbapenemi. (63) (64)
Gli antibiotici empirici vengono spesso utilizzati in modo inappropriato, in termini di spettri inutilmente ampi e durate di trattamento prolungate nel contesto di colture negative. In una valutazione dell’utilizzo degli antibiotici in terapia intensiva neonatale, come definito dalla campagna in 12 fasi per prevenire la resistenza antimicrobica del CDC, fino al 25% di tutti i cicli di antibiotici sono stati considerati inappropriati (il 39% erano regimi antibiotici continuati in modo inappropriato per >72 ore durata, altri legati al targeting inappropriato degli agenti patogeni). (65)
In definitiva, l’epidemiologia locale degli organismi, i modelli di resistenza e la gestione degli antibiotici dovrebbero guidare i regimi individuali. È obbligatorio un uso giudizioso e razionale e i regimi antibiotici dovrebbero essere ridotti non appena saranno disponibili dati sulla speciazione dei microrganismi e sulla sensibilità agli antibiotici. Da notare che le iniziative di miglioramento della qualità in contesti con bassa prevalenza di MRSA hanno dimostrato una riduzione dell’utilizzo della vancomicina (a favore delle penicilline antistafilococciche) e una riduzione dell’insufficienza renale acuta associata alla vancomicina, senza alcun impatto sulla mortalità. (66) (67)
La durata degli antibiotici per le infezioni provate tramite coltura varia a seconda dell’organismo e del sito. Sebbene la batteriemia venga solitamente trattata con antibiotici per 10-14 giorni (a seconda dell’organismo), la meningite richiede cicli più lunghi, da 14 a 21 giorni, soprattutto nella meningite da batteri Gram-negativi. (68)
La durata degli antibiotici empirici per escludere la TNS varia comunemente da 48 a 72 ore, con interruzione al ricevimento di colture negative. Poiché la maggior parte della crescita delle emocolture avviene entro 36 ore (con la successiva crescita delle colture guidata in gran parte da SCoN), possono essere appropriate durate antibiotiche empiriche più brevi. (69)
> Interventi terapeutici complementari
È in corso una ricerca per terapie adiuvanti efficaci per la sepsi neonatale, mirando principalmente alla modulazione benefica sia dell’iperinfiammazione indotta dalla sepsi sia di quella correlata all’immunosoppressione funzionale correlata alla sepsi. (17) (18) (19) (70)
La sepsi è caratterizzata da un’eccessiva induzione di reazioni proinfiammatorie e vie antinfiammatorie, attivazione della cascata della coagulazione e del sistema del complemento, neutropenia e trombocitopenia indotte dalla sepsi e squilibri biochimici che determinano uno stato ossidativo associato a una riduzione dei livelli plasmatici e tissutali di antiossidanti (come il glutatione).(70)
I dati clinici e sperimentali indicano risposte proinfiammatorie esagerate e sostenute ma risposte controregolatorie alterate nella sepsi infantile pretermine e una risoluzione alterata dell’infiammazione. Numerosi interventi terapeutici sono stati studiati per la loro potenziale utilità nel contrastare questi meccanismi. Tuttavia, molti di questi approcci non sono riusciti a influenzare la prognosi del SNT o non sono ancora pronti per l’applicazione clinica. (60) (70)
(71) (72) (73) (74) (75) (76) (77) (78) (79) (80) (81) (82) (83) (84) (85 ) (86) (87) (88) (89)
| Prevenzione |
Le strategie incentrate sulla prevenzione delle infezioni sono fondamentali per ridurre il peso delle NTS. (90) (91) (92)
Le misure preventive comprendono l’igiene delle mani, l’adesione ai protocolli di controllo delle infezioni, l’implementazione di programmi di gestione antimicrobica (ASP) e le pratiche di cura, compreso l’avvio precoce dell’alimentazione enterale e l’uso del latte materno. . (91) (93)
Le strategie immunomodulatorie preventive mirano alla modulazione benefica del microbioma cutaneo e intestinale, alle risposte immunitarie infiammatorie e allo stress ossidativo. (70)
> Igiene delle mani, misure antisettiche e screening della colonizzazione
L’igiene delle mani rimane una delle misure più efficaci per ridurre le infezioni associate agli operatori sanitari. (94)
L’uso di guanti non sterili da parte del personale per il contatto con i pazienti può fornire una protezione aggiuntiva come additivo all’igiene delle mani. Uno studio randomizzato e controllato ha dimostrato una riduzione dei casi di TNS tra i neonati estremamente prematuri i cui operatori sanitari utilizzavano guanti non sterili dopo l’igiene delle mani, rispetto alla sola igiene delle mani. (95)
La rigorosa aderenza ai protocolli asettici prima dell’inserimento di linee e cateteri, in particolare, è una misura preventiva fondamentale. (96) Antisettici come la clorexidina gluconato fornita in forma acquosa e alcolica (0,05%-2%) e l’octenidina dicloridrato riducono efficacemente la colonizzazione cutanea con agenti patogeni nei neonati pretermine e a termine. (97) Tuttavia, le indagini nazionali rivelano variazioni sostanziali nelle pratiche di disinfezione. In realtà, non esiste una forte evidenza a favore di un disinfettante specifico per la pelle, e non c’è consenso sulla preferenza delle formulazioni alcoliche o acquose.
Nei neonati prematuri molto immaturi, devono essere presi in considerazione i potenziali problemi di sicurezza e tossicità, come il rischio di disfunzione tiroidea associata all’uso di iodio-povidone. (97)
In particolare, la clorexidina gluconato all’1% si è rivelata ancora più efficace dello iodio-povidone all’1% nel ridurre i tassi di contaminazione delle emocolture nei neonati moderatamente pretermine e a termine. (98) Tuttavia, sono state segnalate reazioni cutanee avverse alla clorexidina in neonati prematuri molto immaturi. (97) A parte gli effetti collaterali topici e sistemici, i regimi antisettici hanno il potenziale di promuovere la resistenza batterica. Uno studio osservazionale in 2 UTIN nel Regno Unito e in Germania, utilizzando clorexidina gluconato rispetto a octenidina, ha dimostrato che l’uso a lungo termine della clorexidina per l’antisepsi cutanea può selezionare la tolleranza alla clorexidina e all’octenidina tra gli isolati SCoN. (99)
Infine, non vi sono prove convincenti di alcun effetto benefico del lavaggio completo del corpo con antisettici, come il bagno con clorexidina, nei neonati prematuri. (100) Vi sono invece preoccupazioni circa l’alterazione del pH cutaneo e del microbioma cutaneo, nonché l’alterazione delle proprietà antimicrobiche e immunologiche innate della pelle. (100)
Oltre alle tecniche di posizionamento antisettico, gli sforzi di miglioramento della qualità relativi alla prevenzione delle infezioni del flusso sanguigno (CLABSI) prevedono un pacchetto di misure di cura, tra cui pratiche di cambio della medicazione, riduzione degli accessi giornalieri al catetere centrale e rimozione tempestiva del catetere centrale, con l’obiettivo di prevenire la colonizzazione dei cateteri vascolari centrali e la diffusione sistemica di agenti patogeni.
In un’iniziativa con sede negli Stati Uniti, è stata documentata una riduzione del 19% dei tassi di CLABSI in una collaborazione di UTIN terziarie e quaternarie dopo l’implementazione di pacchetti standardizzati di prevenzione CLABSI. (101)
L’implementazione dello screening settimanale della colonizzazione dei neonati VLBW per batteri ad alto rischio o multiresistenti e la successiva valutazione individuale dell’entità delle misure igieniche è stata associata a tassi ridotti di sepsi. (102) L’uso routinario della profilassi antibiotica sistemica per la prevenzione delle CLABSI e dei blocchi routinari del catetere con vancomicina, al contrario, non sono raccomandati a causa del rischio sostanziale di selezione di organismi resistenti e del numero piuttosto elevato di soggetti da trattare. (103)
> Gestione antimicrobica
I PAA sono collaborazioni tra medici prescrittori, specialisti in malattie infettive e farmacisti con l’obiettivo di una valutazione critica e di una riduzione dell’esposizione agli antibiotici. Esempi di interventi guidati dal PAA includono una guida empirica alla selezione degli antibiotici e restrizioni sull’uso di antibiotici ad ampio spettro, nonché la standardizzazione della durata del trattamento antibiotico.
Rapporti di singoli centri sull’implementazione degli AAP nelle unità di terapia intensiva neonatale hanno dimostrato una riduzione dell’inizio della terapia antibiotica, una migliore selezione degli antibiotici a spettro ristretto e un miglioramento dei tassi di interruzione tempestiva degli antibiotici. Tuttavia, i programmi hanno avuto un impatto variabile sull’utilizzo complessivo degli antibiotici. (93) (104)
| Risultati |
La SNT contribuisce in modo significativo alla mortalità e morbilità neonatale. (1)(3)(5)(7) Gli esiti sono influenzati dall’eziologia e dal patogeno causale, dalla malattia di Alzheimer, dalle comorbilità sottostanti, dalla presenza di disfunzione d’organo e dal numero cumulativo di infezioni. Un GA inferiore, una maggiore gravità della malattia e i siti di infezione primaria intra-addominali, polmonari e del sistema nervoso centrale sono associati a una mortalità più elevata nella NTS neonatale. (15) (53)
> Mortalità
Le stime della mortalità associata alla SNT variano a seconda della sottopopolazione neonatale di interesse. In un ampio studio di coorte del NICHD Neonatal Research Network che includeva più di 10.000 neonati VLBW, quelli con NTS hanno sperimentato una mortalità per tutte le cause significativamente più elevata rispetto ai neonati non infetti (24% contro 18%). (4)
Tra i neonati VLBW, le stime di mortalità per tutte le cause vanno dal 4,2% dei neonati NTS nella GNN (6) al 15% dei neonati in un’ampia coorte statunitense. dal database Pediatrix. (14)
La mortalità correlata alla sepsi neonatale tardiva (NLS) varia maggiormente in base alla classe di organismi; Nello specifico, la sepsi fungina e da Gram-negativi è associata ad un aumento della mortalità rispetto alla sepsi da Gram-positivi. In un’ampia coorte statunitense di neonati VLBW, la mortalità attribuibile alla sepsi si è verificata nel 15% dei NTS gram-positivi, nel 20% dei NTS gram-negativi e nel 31% dei NTS fungini. (4)
In un altro ampio studio di coorte su oltre 108.000 neonati VLBW, la mortalità specifica per organismo è stata più alta nella NTS causata da Pseudomonas (che si verifica nel 35% di tutte le infezioni da Pseudomonas ), seguita da H influenzae (33%). ), Candida (29%) e S. aureus (21%). (14)
In 4.094 neonati VLBW con sepsi comprovata tramite coltura nel sistema di sorveglianza tedesco Neo-KISS, infezione da specie Klebsiella (rapporto di rischio [HR] 3,17; intervallo di confidenza al 95% [CI] 1,69–5,95), specie Enterobacter (HR 3,42; 95% CI 1,86–6,27), E coli (HR 3,32; 95% CI 1,84–6,00) e le specie Serratia (HR 3,30, 95% CI 1,44–7,57) erano associati a un rischio di mortalità significativamente più elevato rispetto a S. aureus . (105)
Da notare che i dati epidemiologici disponibili mostrano che i tassi di mortalità correlata a SCoN nei neonati VLBW vanno dall’1,6% fino all’11,5%. (23) (106)
Morbilità
Il deterioramento del neurosviluppo (NDD) è una conseguenza importante della NTS. (107) (108) (109) Il danno al sistema nervoso centrale deriva dalla citotossicità batterica diretta, dall’infiammazione sistemica avversa (anche senza invasione di agenti patogeni nel sistema nervoso centrale) e dalla perfusione cerebrale alterata in un contesto di instabilità emodinamica. (108) (110)
La meningite batterica ha esiti potenzialmente devastanti e i bambini colpiti corrono il rischio più elevato di scarso sviluppo neurocognitivo: fino a 10 volte il rischio di sviluppare disabilità neurologica moderata o grave entro i 5 anni (fino al 15% dei sopravvissuti alla meningite). ). (111) Inoltre, la sostanza bianca è particolarmente vulnerabile al danno degli oligodendrociti e alla maturazione aberrante di fronte alle cascate infiammatorie, specialmente nei neonati prematuri. (109) (110)
In una coorte statunitense di oltre 6.000 neonati VLBW, esiti avversi sullo sviluppo neurologico all’età corretta di 18-22 mesi sono stati identificati in quasi il 50% dei neonati con una storia di sepsi confermata dalla coltura. (112) Rispetto ai neonati non infetti, quelli con sepsi comprovata dalla coltura avevano probabilità significativamente più elevate di avere DND. (112)
La letteratura emergente sta studiando la relazione tra DND e sindromi NTS con cultura negativa. Uno studio di coorte svizzero su 541 neonati nati tra la 24a e la 28a settimana GA ha identificato che la sepsi provata con coltura, ma non la sospetta sepsi con coltura negativa, era associata a un aumento del rischio di DND e paralisi cerebrale, rispetto ai neonati non infetti. (113)
Un recente studio statunitense su oltre 3900 neonati VLBW nati tra la 22a e la 26a settimana GA ha riscontrato che i neonati con sepsi con coltura negativa presentano un rischio maggiore di DND. (7) Sembra che persistano rischi più elevati di DND associato al SNT durante l’infanzia.
Uno studio di coorte francese ha identificato il SNT come un fattore di rischio significativo per la paralisi cerebrale all’età di 5 anni (odds ratio aggiustato 1,7, IC 95% 1,1-2,6). (114) Tra i neonati nati a meno di 28 settimane GA, quelli con una storia di NTS avevano un rischio maggiore di DND all’età di 10 anni rispetto ai neonati non infetti. Il DND sembrava manifestarsi in gran parte come deficit intellettivo, valutato come un basso QI. (107)
In definitiva, le risposte immunitarie infiammatorie avverse e/o prolungate nella NTS contribuiscono in modo importante alla patogenesi multifattoriale delle malattie della prematurità e determinano danni agli organi e morbilità permanente, come la displasia broncopolmonare. (18) (108) (110) (115)
Infine, la SNT è stata associata a un ritardo della crescita postnatale, potenzialmente attribuibile a infiammazioni e/o carenze nutrizionali nel contesto di una malattia critica. (112) (116)
In uno studio di coorte abbinato su 700 neonati VLBW nati prima della 32a settimana di gestazione con sepsi (la maggior parte dei quali erano SNT), il fallimento della crescita si è manifestato almeno 3 settimane dopo SNT e è persistito fino alla dimissione dalla terapia intensiva neonatale. . (116)
| Conclusioni e prospettive |
La gestione e la prevenzione della NTS pongono sfide continue nell’attuale assistenza neonatale, in particolare nel contesto della crescente popolazione di neonati prematuri molto immaturi e dell’aumento dei tassi di organismi multiresistenti. Il riconoscimento precoce dei neonati con sospetta sepsi è fondamentale per migliorare la tempestività della terapia e ottimizzare i risultati.
I futuri progressi nella cura delle NTS potrebbero concentrarsi sul miglioramento dell’accuratezza diagnostica attraverso la scoperta di biomarcatori, l’incorporazione di tecnologie e/o algoritmi informatici da utilizzare nel riconoscimento delle NTS e la qualità dell’implementazione delle misure preventive basate sul miglioramento. L’infiammazione sostenuta o avversa guidata da SNT è stata associata ad un aumento della morbilità neonatale, inclusi scarsi esiti sullo sviluppo neurologico, in particolare nei neonati pretermine.
Gli sforzi in corso per chiarire meglio le caratteristiche uniche dell’immunità precoce e avversa all’infiammazione possono facilitare lo sviluppo di obiettivi terapeutici immunomodulatori. In definitiva, la gestione antimicrobica è vitale e i medici dovrebbero valutare criticamente le pratiche di prescrizione per individuare i regimi antimicrobici efficaci più limitati sulla base degli antibiogrammi locali e dei modelli di suscettibilità. Inoltre, sono necessarie ulteriori ricerche per definire meglio i regimi antibiotici empirici ideali, riconoscere le variazioni specifiche del centro nelle popolazioni di pazienti, nelle pratiche di cura e nell’epidemiologia delle infezioni.
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