| Points forts: |
• Le diagnostic commence souvent par un test d’anticorps, tandis que les tests électrodiagnostiques sont utiles chez certains patients. • La pyridostigmine est administrée aux patients présentant des symptômes légers ou comme traitement adjuvant aux patients présentant une maladie plus grave. • Les corticostéroïdes et les agents d’épargne des corticostéroïdes sont indiqués en fonction de diverses caractéristiques du patient. • La thymectomie est principalement réservée aux patients plus jeunes atteints de myasthénie grave généralisée positive aux anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine. |
| Introduction: |
La myasthénie grave est une maladie neuromusculaire auto-immune chronique qui provoque une faiblesse des muscles squelettiques. Sa physiopathologie implique une perte de fonction du récepteur de l’acétylcholine (AChR) au niveau de la jonction neuromusculaire.
Certains groupes musculaires squelettiques sont plus susceptibles d’être impliqués que d’autres, mais le schéma varie considérablement selon les patients et dépend de l’évolution clinique de chaque patient. Par conséquent, la myasthénie grave est généralement classée comme oculaire (dans laquelle la faiblesse est limitée aux muscles oculaires extrinsèques et aux releveurs des palpebrae supérieurs) ou généralisée (dans laquelle des muscles au-delà de ceux de la forme oculaire sont impliqués, y compris ceux des extrémités, les muscles bulbaires). musculaire et la région oropharyngée, ainsi que les muscles respiratoires).
Les 12 questions et réponses fréquemment posées suivantes visent à fournir des informations à jour, à haut rendement et cliniquement pertinentes sur la myasthénie grave.
1- Quelles populations sont à risque ?
Les parents au premier degré des personnes atteintes de myasthénie grave courent un risque accru non seulement de développer une myasthénie grave, mais également d’autres maladies auto-immunes. Les maladies thyroïdiennes (thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow) sont les plus courantes, suivies par la polyarthrite rhumatoïde.
La maladie peut apparaître à tout âge, mais son apparition a une distribution bimodale, avec un premier pic chez les patients âgés de 20 à 30 ans, et un deuxième pic chez les patients âgés de 50 à 60 ans. L’âge d’apparition a progressivement augmenté, tout comme la proportion d’hommes, de sorte que la prépondérance des femmes est de moins en moins importante.
2- Quand un clinicien doit-il réfléchir à ce diagnostic ?
Pensez à la myasthénie grave lorsqu’un patient présente une faiblesse et une fatigue, en particulier au niveau des muscles oculaires, entraînant une diplopie variable, un ptosis et une fermeture faible des yeux. Ce sont les caractéristiques cliniques centrales.
La faiblesse musculaire est fluctuante, s’aggravant classiquement avec une activité physique soutenue ou répétitive, le soir ou la nuit, et s’améliorant avec le repos. Dans les bras et les jambes, la faiblesse affecte généralement davantage les muscles proximaux que les muscles distaux. Dans la bouche et le cou, une faiblesse bulbaire importante peut être observée, notamment une dysarthrie, une parole nasale, une dysphagie, un mauvais contrôle de la salive, des difficultés à mâcher et une faiblesse du cou.
Il est important de noter que les patients ne présentent généralement pas de symptômes sensoriels ou douloureux, de dysfonctionnement intestinal ou vésical, ni de changements dans leur état mental ou cognitif. De plus, les réflexes tendineux profonds sont généralement intacts. Le tableau 1 répertorie les troubles courants dans le diagnostic différentiel de la myasthénie grave et leurs caractéristiques distinctives.
| Désordre | Similitudes avec la myasthénie grave | Différences avec la myasthénie grave |
| Syndrome de Lambert-Eaton | Faiblesse et fatigue | Caractéristiques oculaires ou oculobulbaires moins importantes . Aréflexie ou hyporéflexie. Caractéristiques autonomes (bouche sèche, dysfonction érectile). Anticorps positif contre le canal calcique voltage-dépendant P/Q. Les tests de stimulation nerveuse répétitive à haute fréquence montrent une réponse incrémentielle. |
| Botulisme | Signes oculaires (diplopie et ptosis), dysfonctionnement bulbaire, faiblesse généralisée | Crise aiguë, antécédents possibles d’intoxication alimentaire. Paralysie descendante. Dilatation de la pupille (mydriase). Dysfonctionnement autonome important. Cours en une seule phase. Les tests de stimulation nerveuse répétitive à haute fréquence montrent une réponse incrémentielle. |
| La sclérose latérale amyotrophique | Dysfonctionnement et faiblesse bulbaire | Cours progressif et lent. Aucune découverte oculaire. Les symptômes ne fluctuent pas. Résultats d’un dysfonctionnement du motoneurone supérieur (par exemple, hyperréflexie, spasticité). Électromyographie montrant une dénervation ou une réinnervation active et chronique importante, ou les deux. |
| myopathie | Faiblesse des extrémités proximales | Absence relative de signes oculaires. Les symptômes ne fluctuent pas. Élévation de la créatine kinase et présence d’anticorps spécifiques de la myosite en cas de myosite auto-immune ou inflammatoire. Le test de stimulation nerveuse répétitive est normal, tandis que l’aiguille d’électromyographie montre des potentiels d’unités motrices polyphasiques de courte durée et de faible amplitude, avec ou sans activité spontanée anormale. |
| Syndrome de Guillain-Barré et polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique | Faiblesse généralisée | Symptômes sensoriels tels que douleur et paresthésies. Les symptômes ne fluctuent pas. Hyporeflexie ou aréflexie Le liquide céphalo-rachidien présente des protéines élevées, une pléocytose non significative. Les études de conduction nerveuse révèlent des résultats compatibles avec une démyélinisation. |
| Maladie oculaire de la thyroïde | Diplopie | La ptose est rare. Les symptômes ne fluctuent pas. Autres signes oculaires tels qu’œdème, rougeur, injection conjonctivale et exophtalmie. IRM montrant une hypertrophie du tissu extraoculaire. |
| Dystrophie musculaire oculopharyngée | Ptosis, diplopie, dysphagie | Cours lentement progressif. Absence de fluctuation symptomatique. Absence relative de faiblesse importante au niveau des extrémités. Élévation de la créatine kinase. Mutations du gène PABPN1 ; transmission essentiellement autosomique dominante. |
TABLEAU 1. Principales caractéristiques qui distinguent la myasthénie grave des autres diagnostics courants.
3- Quels tests demander ?
Les tests d’anticorps sont ordonnés en premier, suivis chez certains patients par un électrodiagnostic et d’autres tests.
| Tests d’anticorps |
Les tests de diagnostic de première intention sont généralement sérologiques.
Les anticorps anti-AChR sont hautement spécifiques (> 90 %) et très sensibles (jusqu’à environ 85 %) chez les personnes atteintes de myasthénie grave généralisée.
Anticorps anti-MuSK. Chez les patients atteints de myasthénie grave qui sont séronégatifs pour les anticorps anti-AChR, jusqu’à 37 % possèdent des anticorps anti-MuSK. Cependant, la sensibilité de l’anticorps anti-AChR est plus faible, environ 50 %, chez les personnes atteintes de myasthénie grave purement oculaire.
L’anticorps antilipoprotéine 4 (LRP4) est présent chez les 3 à 50 % restants des patients atteints de myasthénie grave généralisée qui sont séronégatifs pour les anticorps anti-AChR et anti-MuSK.
Anticorps anti-muscles striés. Ils sont beaucoup moins spécifiques de la myasthénie grave et sont observés chez environ 30 % des patients. Ils sont particulièrement utiles comme marqueurs du thymome, en particulier chez les personnes non âgées. Par conséquent, la myasthénie grave ne peut pas être diagnostiquée de manière fiable sur la seule base d’anticorps musculaires antistriés positifs.
| Tests d’électrodiagnostic |
Deux tests d’électrodiagnostic (stimulation nerveuse répétitive et électromyographie à fibre unique) fournissent des preuves objectives d’une altération de la transmission des jonctions neuromusculaires et sont utiles pour diagnostiquer la myasthénie grave. Il n’est pas nécessaire qu’elles soient réalisées chez tous les patients, mais elles fournissent des preuves diagnostiques à l’appui, en particulier chez ceux qui sont séronégatifs et lorsqu’une confirmation rapide est nécessaire.
La stimulation nerveuse répétitive utilise des « trains » répétés de stimulation nerveuse pour générer des réponses musculaires électriques. La sensibilité et la spécificité de la stimulation nerveuse répétitive dépendent des combinaisons nerveuses et musculaires examinées, de la gravité de la myasthénie grave et des valeurs seuils utilisées pour une réponse décrémentale. Sa sensibilité diagnostique globale varie de 30 % à 80 % pour les maladies généralisées, avec une sensibilité plus faible dans les maladies plus bénignes ou lors de l’examen des muscles distaux. Dans la myasthénie oculaire, sa sensibilité n’est que de 10 à 30 %.
L’électromyographie à fibre unique utilise de petites électrodes à aiguilles pour mesurer la variabilité des potentiels d’une seule fibre musculaire, reflet de la transmission par jonction neuromusculaire. Elle est plus sensible que la stimulation nerveuse répétitive (62 à 99 % pour la myasthénie oculaire et 75 à 98 % pour la myasthénie généralisée). Par conséquent, un résultat normal dans un muscle cliniquement faible exclut fondamentalement la myasthénie grave. Sa spécificité rapportée varie de 66 % à 98 % pour la myasthénie grave oculaire et jusqu’à 98 % pour la myasthénie grave généralisée.
| Autres tests |
Les tests de comorbidités courantes, par exemple la tomodensitométrie thoracique ou l’IRM pour détecter des anomalies thymiques, sont également utiles chez les patients chez lesquels on soupçonne une myasthénie grave. Il convient d’être attentif aux caractéristiques cliniques pouvant suggérer des maladies auto-immunes comorbides qui nécessiteraient des tests sérologiques supplémentaires, telles que l’immunoglobuline stimulant la thyroïde, l’antiperoxydase thyroïdienne, l’antithyroglobuline ou le facteur rhumatoïde.
4 - Comment l’évolution naturelle affecte-t-elle le traitement ?
La myasthénie grave a tendance à progresser, surtout dans les premières années, c’est pourquoi nous recommandons de la traiter de manière agressive avec des immunosuppresseurs dans un premier temps, puis de la diminuer progressivement.
Environ la moitié des patients peuvent obtenir une rémission ou des symptômes minimes grâce à une immunothérapie à faible dose. Cependant, les médecins doivent être prudents avant d’arrêter complètement l’immunothérapie, car seulement 10 % environ des patients peuvent obtenir une rémission complète et stable sans cette intervention.
5- Quelles instructions les patients doivent-ils recevoir ?
Une fois la maladie diagnostiquée, les patients doivent être informés de son évolution typique et de son pronostic largement bénin. Les points à discuter comprennent :
• Symptômes spécifiques de la maladie, y compris les signes avant-coureurs.
• L’importance de l’évolution progressive de la gravité et de la fréquence des symptômes, plutôt que de leur aggravation passagère.
• Déclencheurs d’exacerbation courants, tels que la chaleur, les infections, la chirurgie, la grossesse, les troubles émotionnels et certains médicaments.
• Le régime médicamenteux prévu, en particulier l’immunothérapie et les effets secondaires potentiels, pour garantir l’observance.
De nombreux patients atteints de myasthénie grave sont prudents quant à l’effort physique, craignant que l’exercice n’aggrave leurs symptômes. Cependant, la plupart peuvent tolérer et bénéficier d’une certaine forme d’activité. Les patients atteints d’une maladie bénigne peuvent participer à des entraînements de résistance et d’aérobie. Pour les personnes présentant des symptômes graves, les exercices d’étirement tels que le tai-chi, le yoga et l’entraînement à l’équilibre sont souvent les plus appropriés. Il est simplement important d’être plus actif et de réduire globalement le temps sédentaire.
6- Quels sont les médicaments à éviter ?
Étant donné que certains médicaments peuvent déclencher ou aggraver les symptômes myasthéniques, tous les patients, en particulier ceux présentant une faiblesse importante, doivent être surveillés pour déceler une faiblesse accrue à chaque fois qu’un nouveau médicament est commencé. En principe, si l’état d’un patient se détériore suite à l’administration d’un nouveau médicament, celui-ci doit être arrêté.
Les médicaments clairement contre-indiqués dans la myasthénie grave comprennent la télithromycine, le magnésium intraveineux, la toxine botulique et la pénicillamine.
7- Comment utiliser la pyridostigmine ?
La pyridostigmine, l’inhibiteur de l’acétylcholinestérase le plus couramment utilisé pour le traitement symptomatique de la myasthénie grave, est généralement utilisée seule dans les cas bénins ou en association avec des immunosuppresseurs dans les cas plus graves. Cependant, son efficacité peut être minime chez les patients atteints d’une maladie grave ou à long terme.
La dose de pyridostigmine peut être augmentée jusqu’à 240 à 360 mg par jour, mais les effets secondaires sont plus fréquents à des doses plus élevées et un surdosage peut entraîner une faiblesse accrue. En pratique, si un patient a besoin de plus de 240 mg par jour, il est temps de passer à l’immunothérapie. Une fois la myasthénie grave contrôlée par l’immunothérapie, la plupart des patients n’ont plus besoin de pyridostigmine.
Les effets secondaires les plus courants sont gastro-intestinaux, par exemple des crampes abdominales, des selles molles et des flatulences. La bradycardie, le bronchospasme, la transpiration accrue, les larmoiements excessifs, les spasmes musculaires et les crampes sont d’autres effets à prendre en compte. Pour contrôler ces manifestations, du glycopyrrolate ou de l’hyoscyamine par voie orale peuvent être pris en même temps que des doses de pyridostigmine.
8- Quand faut-il utiliser les corticoïdes ?
Selon les lignes directrices consensuelles, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être utilisés chez tous les patients atteints de myasthénie grave qui n’ont pas atteint leurs objectifs thérapeutiques après un essai adéquat de pyridostigmine.
Les patients ambulatoires présentant des symptômes légers à modérés peuvent commencer à prendre 20 mg de prednisone par jour et augmenter progressivement la dose quotidienne de 10 mg toutes les 1 à 2 semaines jusqu’à environ 60 mg par jour, en titrant la dose en fonction de la réponse clinique. Une fois qu’une amélioration significative est constatée après le début de la corticothérapie, il n’est pas nécessaire d’attendre une amélioration maximale avant de commencer à diminuer progressivement ces médicaments.
9- Quand faut-il utiliser d’autres immunosuppresseurs ?
Les traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être envisagés dans les situations suivantes :
• Absence significative de réponse à la prednisone.
• Plus d’une rechute après la diminution de la prednisone.
• Incapacité de réduire la prednisone à une dose minimale acceptable.
• Contre-indications à la prednisone, telles que l’obésité morbide, le diabète sucré fragile, l’ulcère gastroduodénal, un risque élevé d’ostéoporose ou des effets secondaires importants de la prednisone.
Les médicaments immunosuppresseurs non stéroïdiens tels que l’azathioprine, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, la cyclosporine, le tacrolimus et le rituximab ont été largement utilisés dans la myasthénie grave pour éviter l’utilisation de corticostéroïdes. Des agents plus récents récemment approuvés, tels que l’éculizumab, le ravulizumab et l’efgartigimod, pourraient également servir à cet effet.
Parfois, un traitement immunosuppresseur non stéroïdien peut également être administré comme immunosuppresseur initial chez les patients atteints d’une maladie bénigne et satisfaits d’une lente amélioration. Chez les patients présentant une faiblesse significative et présentant des contre-indications aux corticostéroïdes, l’immunoglobuline intraveineuse, l’efgartigimod ou l’échange plasmatique peuvent être utilisés initialement pour accélérer l’amélioration clinique tout en laissant le temps à un traitement immunosuppresseur non stéroïdien alternatif de produire son effet thérapeutique.
10- Quel est le rôle du thymus ? Qui devrait subir une thymectomie ?
Le thymus est essentiel au développement de la tolérance centrale et à la différenciation des lymphocytes T et est donc susceptible de jouer un rôle important dans l’immunopathogenèse de la myasthénie grave.
Chez environ 10 % des patients, la myasthénie grave est une manifestation paranéoplasique d’un néoplasme thymique sous-jacent (généralement un thymome, rarement un carcinome thymique). Cependant, une hyperplasie lymphoïde thymique est observée chez jusqu’à 65 % des patients atteints de myasthénie grave. L’hyperplasie lymphoïde se compose de nombreux lymphocytes, macrophages et plasmocytes, reflétant l’auto-immunité à l’origine de la maladie grave qui débute souvent dans le thymus.
La thymectomie est indiquée chez tous les patients atteints de néoplasmes thymiques. Sinon, la candidature à la thymectomie dépend de plusieurs facteurs, notamment le statut en anticorps anti-AChR, la gravité, la durée de la maladie et l’âge du patient.
La thymectomie chez des patients adultes similaires âgés de 50 ans ou moins est susceptible d’améliorer les résultats cliniques et de permettre une pharmacothérapie minimale, y compris l’utilisation et le dosage d’immunosuppresseurs.
Le bénéfice de la thymectomie chez les patients âgés de 51 à 65 ans est plus équivoque, et la thymectomie est généralement évitée chez les patients de plus de 65 ans car le rapport bénéfice/risque est moins favorable.
11- Comment prévenir, reconnaître et traiter la crise myasthénique ?
Une crise myasthénique est une aggravation potentiellement mortelle d’une faiblesse respiratoire ou musculaire bulbaire liée à une myasthénie grave, suffisamment grave pour nécessiter une intubation, une ventilation mécanique ou les deux.
Les mesures clés pour prévenir la crise myasthénique sont une surveillance constante de la maladie (y compris le respect du régime médicamenteux et l’arrêt prudent des immunosuppresseurs) et l’évitement des facteurs déclenchants ou précipitants.
| Reconnaître la crise myasthénique |
La plupart des patients souffrant de crise myasthénique ne présentent pas uniquement une insuffisance respiratoire. Au contraire, la faiblesse respiratoire neuromusculaire survient généralement dans le cadre d’une aggravation d’une faiblesse généralisée ou bulbaire. Par conséquent, les caractéristiques cliniques indiquant une aggravation significative des déficits dans ces domaines peuvent constituer des signes avant-coureurs.
Il convient de noter que les caractéristiques classiques de la détresse respiratoire, telles que l’utilisation des muscles respiratoires accessoires, peuvent être atténuées lors d’une crise et ne doivent pas être excessivement invoquées. L’orthopnée est une caractéristique plus spécifique que la dyspnée, témoignant d’une faiblesse respiratoire neuromusculaire importante (notamment du diaphragme). Une faiblesse importante des fléchisseurs du cou et des rotateurs externes de l’épaule est également généralement en corrélation avec une faiblesse des muscles respiratoires.
Un test de dépistage qui peut être effectué au chevet du patient ou par téléphone est le test de comptage respiratoire unique. Il est demandé au patient de prendre une profonde inspiration et, lors de l’expiration suivante, de compter à partir de 1 à un rythme de parole habituel (environ 2 comptes par seconde) jusqu’à ce qu’il ait besoin de reprendre sa respiration. L’incapacité de compter jusqu’à 20 sur une seule respiration indique une faiblesse respiratoire importante.
Cependant, des mesures spirométriques plus formelles sont idéales et la « règle 20-30-40 » doit être prise en compte. Cela signifie que les patients doivent être admis ou transférés à l’unité de soins intensifs pour la gestion respiratoire et des voies respiratoires.
capacité respiratoire si la capacité vitale tombe en dessous de 20 ml/kg, si la pression inspiratoire maximale (également appelée force inspiratoire négative) devient inférieure à -30 cm H2O, ou si la pression expiratoire maximale descend en dessous de 40 cm H2O.
| Prise en charge de la crise myasthénique |
La gestion de la crise myasthénique implique l’optimisation de la prise en charge médicale des maladies intercurrentes (y compris les infections), l’élimination de tout médicament responsable et l’administration d’immunothérapies agressives visant à améliorer rapidement la transmission des jonctions neuromusculaires.
Les principaux traitements sont la plasmaphérèse (également appelée échange plasmatique) et l’immunoglobuline intraveineuse, mais généralement pas les deux. La plasmaphérèse et l’immunoglobuline intraveineuse peuvent commencer à produire des améliorations cliniques en quelques jours. Cependant, comme son efficacité peut commencer à décliner au bout de quelques semaines, une augmentation concomitante de l’immunothérapie de fond (par exemple, corticostéroïdes) est nécessaire. Les médicaments anticholinestérases sont généralement arrêtés lors d’une crise myasthénique, surtout si le patient doit être intubé, car l’arrêt réduira les sécrétions oropharyngées et le risque d’aspiration.
12- Quels nouveaux traitements se profilent à l’horizon ?
Les inhibiteurs du complément, l’éculizumab et le ravulizumab, ainsi que l’efgartigimod, un bloqueur néonatal des récepteurs Fc, ont récemment été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la myasthénie grave positive aux anticorps anti-AChR, et beaucoup sont à l’étude. des traitements plus récents avec des mécanismes d’action divers.
Les immunothérapies les plus récentes sont généralement plus sélectives dans leurs cibles immunologiques que les plus anciennes. Par conséquent, ils ont l’avantage de provoquer moins d’effets indésirables, notamment des infections potentiellement mortelles. Cependant, ils sont très coûteux et leur « toxicité financière » constitue un inconvénient majeur. Pour de nombreux patients, les immunothérapies à large spectre plus anciennes resteront un élément clé du traitement en raison de leur moindre coût, de leur facilité d’utilisation et de leur potentiel à induire une rémission. Cependant, le rythme des innovations thérapeutiques majeures dans ce domaine est sans précédent et l’avenir du traitement de la myasthénie grave est prometteur.
