| Punti salienti: |
• La diagnosi spesso inizia con il test degli anticorpi, mentre i test elettrodiagnostici sono utili in pazienti selezionati. • La piridostigmina viene somministrata a pazienti con sintomi lievi o come terapia adiuvante per quelli con malattia più grave. • I corticosteroidi e gli agenti risparmiatori di corticosteroidi sono indicati in base a diverse caratteristiche del paziente. • La timectomia è riservata principalmente ai pazienti più giovani con miastenia grave generalizzata positiva per gli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina. |
| Introduzione: |
La miastenia gravis è una malattia neuromuscolare autoimmune cronica che causa debolezza dei muscoli scheletrici. La sua fisiopatologia comporta una perdita della funzione del recettore dell’acetilcolina (AChR) a livello della giunzione neuromuscolare.
Alcuni gruppi muscolari scheletrici hanno maggiori probabilità di essere coinvolti rispetto ad altri, ma il modello varia ampiamente tra i pazienti e dipende dal decorso clinico individuale. Di conseguenza, la miastenia grave viene generalmente classificata come oculare (in cui la debolezza è limitata ai muscoli oculari estrinseci e all’elevatore della palpebra superiore) o generalizzata (in cui sono coinvolti muscoli oltre quelli della forma oculare, compresi quelli delle estremità, muscolo e della regione orofaringea e i muscoli respiratori).
Le seguenti 12 domande e risposte frequenti hanno lo scopo di fornire informazioni aggiornate, ad alto rendimento e clinicamente rilevanti sulla miastenia gravis.
1- Quali popolazioni sono a rischio?
I parenti di primo grado di persone affette da miastenia grave corrono un rischio maggiore non solo di contrarre la miastenia grave, ma anche di altre malattie autoimmuni. Le malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves) sono le più comuni, seguite dall’artrite reumatoide.
La malattia può comparire a qualsiasi età, ma l’esordio ha una distribuzione bimodale, con il primo picco nei pazienti tra gli adolescenti e i 20 anni, e il secondo picco nei pazienti tra i 50 e i 60 anni. L’età di esordio è progressivamente aumentata, insieme alla quota degli uomini, per cui la preponderanza delle donne è sempre minore.
2- Quando un medico dovrebbe pensare a questa diagnosi?
Si pensi alla miastenia grave quando un paziente presenta debolezza e affaticamento, soprattutto dei muscoli oculari, con conseguente diplopia variabile, ptosi e debole chiusura degli occhi. Queste sono le caratteristiche cliniche centrali.
La debolezza muscolare oscilla, classicamente peggiorando con l’attività fisica prolungata o ripetitiva, la sera o durante la notte, e migliorando con il riposo. Nelle braccia e nelle gambe, la debolezza solitamente colpisce i muscoli prossimali più di quelli distali. Nella bocca e nel collo si può osservare un’importante debolezza bulbare, comprendente disartria, linguaggio nasale, disfagia, scarso controllo della saliva, difficoltà di masticazione e debolezza del collo.
È importante notare che i pazienti generalmente non presentano sintomi sensoriali o dolorosi, disfunzioni intestinali o vescicali o cambiamenti nello stato mentale o cognitivo. Inoltre, i riflessi tendinei profondi sono generalmente intatti. La tabella 1 elenca i disturbi comuni nella diagnosi differenziale della miastenia grave e le loro caratteristiche distintive.
| Disturbo | Somiglianze con la miastenia grave | Differenze con la miastenia grave |
| Sindrome di Lambert-Eaton | Debolezza e stanchezza | Caratteristiche oculari o oculobulbari meno prominenti . Areflessia o iporeflessia. Caratteristiche autonomiche (secchezza delle fauci, disfunzione erettile). Anticorpo positivo contro il canale del calcio voltaggio-dipendente P/Q. I test di stimolazione nervosa ripetitiva ad alta frequenza mostrano una risposta incrementale. |
| Botulismo | Reperti oculari (diplopia e ptosi), disfunzione bulbare, debolezza generalizzata | Attacco acuto, possibile storia di intossicazione alimentare. Paralisi discendente. Dilatazione della pupilla (midriasi). Importante disfunzione autonomica. Corso monofase. I test di stimolazione nervosa ripetitiva ad alta frequenza mostrano una risposta incrementale. |
| Sclerosi laterale amiotrofica | Disfunzione e debolezza bulbare | Decorso lento e progressivo. Nessun reperto oculare. I sintomi non fluttuano. Reperti di disfunzione del motoneurone superiore (ad esempio, iperreflessia, spasticità). L’elettromiografia mostra una denervazione o reinnervazione attiva e cronica prominente, o entrambe. |
| miopatia | Debolezza delle estremità prossimali | Relativa assenza di reperti oculari. I sintomi non fluttuano. Aumento della creatina chinasi e presenza di anticorpi specifici della miosite in casi di miosite autoimmune o infiammatoria. Il test di stimolazione nervosa ripetitiva è normale, mentre l’ago dell’elettromiografia mostra potenziali di unità motorie polifasiche di breve durata e bassa ampiezza, con o senza attività spontanea anormale. |
| Sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica | Debolezza generalizzata | Sintomi sensoriali come dolore e parestesia. I sintomi non fluttuano. Iporeflessia o areflessia Il liquido cerebrospinale presenta proteine elevate, pleiocitosi non significativa. Gli studi sulla conduzione nervosa rivelano risultati coerenti con la demielinizzazione. |
| Malattia dell’occhio della tiroide | Diplopia | La ptosi è rara. I sintomi non fluttuano. Altri reperti oculari come edema, arrossamento, iniezione congiuntivale ed esoftalmo. MRI che mostra l’ingrandimento del tessuto extraoculare. |
| Distrofia muscolare oculofaringea | Ptosi, diplopia, disfagia | Decorso lentamente progressivo. Assenza di fluttuazione sintomatica. Relativa assenza di debolezza prominente alle estremità. Aumento della creatina chinasi. Mutazioni nel gene PABPN1; modello di ereditarietà per lo più autosomico dominante. |
TABELLA 1. Caratteristiche principali che distinguono la miastenia grave da altre diagnosi comuni.
3- Quali esami devono essere richiesti?
Vengono prescritti per primi i test anticorpali, seguiti in alcuni pazienti dall’elettrodiagnosi e da altri test.
| Test anticorpali |
I test diagnostici di prima linea sono generalmente sierologici.
L’anticorpo anti-AChR è altamente specifico (>90%) e molto sensibile (fino a circa l’85%) nei pazienti con miastenia grave generalizzata.
Anticorpi anti-MuSK. Nei pazienti con miastenia grave che sono sieronegativi per gli anticorpi anti-AChR, fino al 37% possiede anticorpi anti-MuSK. Tuttavia, la sensibilità dell’anticorpo anti-AChR è inferiore, intorno al 50%, in coloro che soffrono di miastenia gravis puramente oculare.
L’anticorpo anti-proteina correlata alla lipoproteina 4 (LRP4) si trova nel restante 3%-50% dei pazienti con miastenia gravis generalizzata che sono sieronegativi per gli anticorpi anti-AChR e anti-MuSK.
Anticorpi anti-muscolo striato. Sono molto meno specifici per la miastenia grave e si osservano in circa il 30% dei pazienti. Sono molto utili come marker di timoma, soprattutto nelle persone non anziane. Pertanto, la miastenia grave non può essere diagnosticata in modo affidabile sulla base della sola positività agli anticorpi anti-muscolo antistriato.
| Test elettrodiagnostici |
Due test elettrodiagnostici (stimolazione nervosa ripetitiva ed elettromiografia a fibra singola) forniscono evidenza oggettiva di un’alterata trasmissione della giunzione neuromuscolare e sono utili nella diagnosi della miastenia grave. Non è necessario che siano eseguiti in tutti i pazienti, ma forniscono prove diagnostiche di supporto, soprattutto in coloro che sono sieronegativi e quando è necessaria una rapida conferma.
La stimolazione nervosa ripetitiva utilizza "treni" ripetuti di stimolazione nervosa per generare risposte muscolari elettriche. La sensibilità e la specificità della stimolazione nervosa ripetitiva dipendono dalle combinazioni nervose e muscolari esaminate, dalla gravità della miastenia grave e dai valori limite utilizzati per una risposta decrementale. La sua sensibilità diagnostica complessiva varia dal 30% all’80% per la malattia generalizzata, con una sensibilità inferiore nelle malattie più lievi o quando si esaminano i muscoli distali. Nella miastenia grave oculare, la sua sensibilità è solo dal 10% al 30%.
L’elettromiografia a fibra singola utilizza piccoli elettrodi ad ago per misurare la variabilità dei potenziali di una singola fibra muscolare, un riflesso della trasmissione della giunzione neuromuscolare. È più sensibile della stimolazione nervosa ripetitiva (dal 62% al 99% per la miastenia grave oculare e dal 75% al 98% per la miastenia grave generalizzata). Pertanto, un risultato normale in un muscolo clinicamente debole esclude sostanzialmente la miastenia grave. La sua specificità riportata varia dal 66% al 98% per la miastenia grave oculare e fino al 98% per la miastenia grave generalizzata.
| Altri test |
Anche i test per le comuni condizioni di comorbilità, ad esempio la TC del torace o la RM per anomalie del timo, sono utili nei pazienti con sospetta miastenia grave. Bisogna prestare attenzione alle caratteristiche cliniche che possono suggerire condizioni autoimmuni comorbili che richiederebbero ulteriori test sierologici, come l’immunoglobulina stimolante la tiroide, l’antiperossidasi tiroidea, l’antitireoglobulina o il fattore reumatoide.
4 - In che modo il decorso naturale influisce sul trattamento?
La miastenia grave tende a progredire, soprattutto nei primi anni, quindi si consiglia di trattarla inizialmente in modo aggressivo con immunosoppressori e poi di diminuire gradualmente.
Circa la metà dei pazienti può ottenere la remissione o sintomi minimi con l’immunoterapia a basso dosaggio. Tuttavia, i medici dovrebbero fare attenzione a interrompere del tutto l’immunoterapia, poiché solo il 10% circa dei pazienti può ottenere una remissione completa e stabile senza questo intervento.
5- Quali istruzioni dovrebbero ricevere i pazienti?
Dopo la diagnosi della malattia, i pazienti dovrebbero essere informati del suo decorso tipico e della prognosi in gran parte benigna. I punti da discutere includono:
• Sintomi specifici della malattia, compresi i segnali di allarme.
• L’importanza dell’andamento progressivo della gravità e della frequenza dei sintomi, piuttosto che del loro transitorio peggioramento.
• Comuni fattori scatenanti della riacutizzazione, come calore, infezioni, interventi chirurgici, gravidanza, disturbi emotivi e alcuni farmaci.
• Il regime terapeutico previsto, in particolare l’immunoterapia e i potenziali effetti collaterali, per garantire la compliance.
Molti pazienti con miastenia grave sono cauti riguardo allo sforzo fisico, temendo che l’esercizio peggiori i loro sintomi. Tuttavia, la maggior parte può tollerare e trarre beneficio da qualche forma di attività. I pazienti con malattia lieve possono partecipare ad allenamenti di resistenza e aerobici. Per quelli con sintomi gravi, gli esercizi di stretching come il tai chi, lo yoga e l’allenamento dell’equilibrio sono spesso i più appropriati. È importante semplicemente essere più attivi e ridurre il tempo sedentario in generale.
6- Quali farmaci è meglio evitare?
Poiché alcuni farmaci possono scatenare o peggiorare i sintomi miastenici, tutti i pazienti, soprattutto quelli con debolezza significativa, dovrebbero essere osservati per un aumento della debolezza ogni volta che si inizia un nuovo farmaco. In linea di principio, se le condizioni di un paziente peggiorano quando gli viene somministrato un nuovo farmaco, il farmaco dovrebbe essere sospeso.
I farmaci chiaramente controindicati nella miastenia grave comprendono la telitromicina, il magnesio per via endovenosa, la tossina botulinica e la penicillamina.
7- Come si usa la piridostigmina?
La piridostigmina, l’inibitore dell’acetilcolinesterasi più comunemente utilizzato per il trattamento sintomatico della miastenia grave, viene solitamente utilizzata da sola nei casi lievi o in combinazione con immunosoppressori nei casi più gravi. Tuttavia, la sua efficacia può essere minima nei pazienti con malattia grave o a lungo termine.
La dose di piridostigmina può essere aumentata fino a 240-360 mg al giorno, ma gli effetti collaterali sono più comuni a dosi più elevate e il sovradosaggio può causare un aumento della debolezza. In pratica, se un paziente necessita di più di 240 mg al giorno, è il momento di passare all’immunoterapia. Una volta che la miastenia grave è controllata con l’immunoterapia, la maggior parte dei pazienti non necessita di piridostigmina.
Gli effetti collaterali più comuni sono quelli gastrointestinali, ad esempio crampi addominali, feci molli e flatulenza. Altri effetti da considerare sono bradicardia, broncospasmo, aumento della sudorazione, lacrimazione eccessiva, spasmi muscolari e crampi. Per controllare queste manifestazioni, il glicopirrolato orale o la iosciamina possono essere assunti contemporaneamente alle dosi di piridostigmina.
8- Quando dovrebbero essere usati i corticosteroidi?
Secondo le linee guida di consenso, i corticosteroidi o i farmaci immunosoppressori non steroidei dovrebbero essere utilizzati in tutti i pazienti affetti da miastenia grave che non hanno raggiunto i loro obiettivi terapeutici dopo un adeguato periodo di prova con piridostigmina.
I pazienti ambulatoriali con sintomi da lievi a moderati possono iniziare il trattamento con prednisone 20 mg al giorno e aumentare gradualmente la dose giornaliera di 10 mg ogni 1-2 settimane fino a circa 60 mg al giorno, titolando la dose in base alla risposta clinica. Una volta osservato un miglioramento significativo dopo l’inizio della terapia con corticosteroidi, non è necessario attendere che si verifichi il massimo miglioramento prima di iniziare a ridurre gradualmente questi farmaci.
9- Quando dovrebbero essere usati altri immunosoppressori?
Le terapie immunosoppressive non steroidee devono essere prese in considerazione nelle seguenti situazioni:
• Significativa mancanza di risposta al prednisone.
• Più di 1 recidiva dopo la riduzione graduale del prednisone.
• Incapacità di ridurre il prednisone ad una dose minima accettabile.
• Controindicazioni al prednisone, come obesità patologica, diabete mellito fragile, ulcera peptica, alto rischio di osteoporosi o effetti collaterali significativi del prednisone.
I farmaci immunosoppressori non steroidei come l’azatioprina, il micofenolato mofetile, il metotrexato, la ciclosporina, il tacrolimus e il rituximab sono stati ampiamente utilizzati nella miastenia grave per evitare l’uso di corticosteroidi. Anche i farmaci più recenti recentemente approvati, come eculizumab, ravulizumab ed efgartigimod, potrebbero servire a questo scopo.
A volte la terapia immunosoppressiva non steroidea può essere somministrata anche come immunosoppressore iniziale per i pazienti con malattia lieve che sono soddisfatti di un lento decorso di miglioramento. Nei pazienti con debolezza significativa che presentano controindicazioni ai corticosteroidi, è possibile utilizzare inizialmente immunoglobuline per via endovenosa, efgartigimod o plasmaferesi per accelerare il miglioramento clinico, lasciando tempo a una terapia immunosoppressiva non steroidea alternativa per produrre il suo effetto terapeutico.
10- Qual è il ruolo del timo? Chi dovrebbe sottoporsi a una timectomia?
La ghiandola del timo è essenziale nello sviluppo della tolleranza centrale e nella differenziazione delle cellule T e pertanto è probabile che svolga un ruolo importante nell’immunopatogenesi della miastenia grave.
In circa il 10% dei pazienti, la miastenia grave è una manifestazione paraneoplastica di una neoplasia timica sottostante (solitamente timoma, raramente carcinoma timico). Tuttavia, l’iperplasia linfoide timica è riscontrata fino al 65% dei pazienti affetti da miastenia grave. L’iperplasia linfoide è costituita da numerosi linfociti, macrofagi e plasmacellule, che riflettono l’autoimmunità alla base della grave malattia che spesso inizia nella ghiandola del timo.
La timectomia è indicata in tutti i pazienti con neoplasie del timo. Altrimenti, la candidatura alla timectomia dipende da diversi fattori, tra cui lo stato degli anticorpi AChR, la gravità, la durata della malattia e l’età del paziente.
È probabile che la timectomia in pazienti adulti simili di età pari o inferiore a 50 anni migliori i risultati clinici e consenta una farmacoterapia minima, compreso l’uso e il dosaggio di immunosoppressori.
Il beneficio della timectomia nei pazienti di età compresa tra 51 e 65 anni è più equivoco e la timectomia viene generalmente evitata nei pazienti di età superiore a 65 anni poiché il rapporto rischio-beneficio è meno favorevole.
11- Come si può prevenire, riconoscere e trattare la crisi miastenica?
Una crisi miastenica è un peggioramento potenzialmente letale della debolezza dei muscoli respiratori o bulbari correlata alla miastenia grave, sufficientemente grave da richiedere l’intubazione, la ventilazione meccanica o entrambe.
Le misure chiave per prevenire la crisi miastenica sono il monitoraggio costante della malattia (compresa l’aderenza al regime terapeutico e l’attenta sospensione degli immunosoppressori) e l’evitamento di fattori scatenanti o precipitanti.
| Riconosci la crisi miastenica |
La maggior parte dei pazienti con crisi miastenica non si presenta esclusivamente con insufficienza respiratoria. Piuttosto, la debolezza respiratoria neuromuscolare di solito si verifica in un contesto di peggioramento della debolezza generalizzata o bulbare. Pertanto, le caratteristiche cliniche che indicano un significativo peggioramento dei deficit in queste aree possono fornire segnali di allarme.
Da notare che le caratteristiche classiche del distress respiratorio, come l’uso dei muscoli respiratori accessori, possono essere attenuate durante una crisi e non dovrebbero essere oggetto di eccessivo affidamento. L’ortopnea è una caratteristica più specifica della dispnea, indicando una significativa debolezza respiratoria neuromuscolare (soprattutto del diaframma). Anche una debolezza significativa dei flessori del collo e dei rotatori esterni della spalla è tipicamente correlata alla debolezza dei muscoli respiratori.
Un test di screening che può essere eseguito al letto del paziente o al telefono è il test del conteggio dei respiri singoli. Al paziente viene chiesto di fare un respiro profondo e, durante l’espirazione successiva, contare da 1 in poi alla velocità di conversazione di routine (circa 2 conteggi al secondo) fino a quando non è necessario fare un altro respiro. L’incapacità di contare fino a 20 in un singolo respiro indica una significativa debolezza respiratoria.
Tuttavia, misurazioni spirometriche più formali sono ideali e la “regola 20-30-40” dovrebbe essere presa in considerazione. Ciò significa che i pazienti devono essere ricoverati o trasferiti all’unità di terapia intensiva per la gestione delle vie respiratorie e delle vie aeree.
capacità respiratoria se la capacità vitale scende al di sotto di 20 ml/kg, se la pressione inspiratoria massima (nota anche come forza inspiratoria negativa) diventa inferiore a -30 cm H2O o se la pressione espiratoria massima scende al di sotto di 40 cm H2O.
| Gestione della crisi miastenica |
La gestione della crisi miastenica comporta l’ottimizzazione della gestione medica delle malattie mediche intercorrenti (comprese le infezioni), l’eliminazione di eventuali farmaci colpevoli e la somministrazione di immunoterapie aggressive volte a migliorare rapidamente la trasmissione della giunzione neuromuscolare.
Le terapie principali sono la plasmaferesi (nota anche come plasmaferesi) e l’immunoglobulina per via endovenosa, ma solitamente non entrambe. Sia la plasmaferesi che l’immunoglobulina endovenosa possono iniziare a produrre miglioramenti clinici entro diversi giorni. Tuttavia, poiché la sua efficacia può iniziare a diminuire nel giro di poche settimane, è necessario un concomitante aumento dell’immunoterapia di base (ad es. corticosteroidi). I farmaci anticolinesterasici vengono solitamente interrotti durante una crisi miastenica, soprattutto se il paziente deve essere intubato, poiché la sospensione ridurrà le secrezioni orofaringee e il rischio di aspirazione.
12- Quali nuovi trattamenti sono all’orizzonte?
Gli inibitori del complemento eculizumab e ravulizumab e il bloccante neonatale del recettore Fc efgartigimod sono stati recentemente approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento della miastenia grave positiva agli anticorpi AChR e molti sono in fase di studio. trattamenti più recenti con diversi meccanismi d’azione.
Le immunoterapie più recenti sono generalmente più selettive nei loro bersagli immunologici rispetto a quelle più vecchie. Di conseguenza, hanno il vantaggio di causare meno effetti avversi, comprese le infezioni potenzialmente letali. Tuttavia, sono molto costosi e uno dei principali svantaggi è la loro “tossicità finanziaria”. Per molti pazienti, le vecchie immunoterapie ad ampio spettro rimarranno una componente chiave del trattamento grazie al costo inferiore, alla facilità d’uso e al potenziale di indurre la remissione. Tuttavia, il ritmo delle principali innovazioni terapeutiche nel campo non ha precedenti e il futuro del trattamento della miastenia grave è promettente.
