| Punti salienti |
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La malattia renale cronica (CKD) è una complicanza microvascolare comune nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2. È definita come albuminuria persistente (escrezione urinaria di albumina [UACR] > 30 mg/24 ore o rapporto albumina/creatinina urinaria > 30 mg/g), riduzione persistente della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 ml/min per 1,73 m2 , o entrambi, per almeno 3 mesi.
Quando ci si riferisce alla malattia renale nei pazienti con diabete, i termini malattia renale diabetica (DKD) e nefropatia diabetica sono spesso usati in modo intercambiabile. Tuttavia, ci sono differenze importanti tra questi termini.
- La malattia renale diabetica è una diagnosi clinica che descrive lo sviluppo della malattia renale cronica nel diabete sulla base di segni, sintomi e valori di laboratorio.
- La nefropatia diabetica è una diagnosi morfologica che si riferisce alle lesioni glomerulari patologiche caratteristiche della malattia renale cronica causata dal diabete.
Questa distinzione è importante perché fino al 30% dei pazienti con ERD può avere altre cause di insufficienza renale cronica alla biopsia renale e pertanto la presentazione clinica e la gestione possono differire. Questa revisione si concentra sul trattamento dei pazienti con insufficienza renale cronica dovuta al diabete, senza altre cause note, noto come ERD.
Livelli più elevati di albuminuria e eGFR più basso sono associati in modo indipendente e cumulativo a un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare (CV) e per tutte le cause. In generale, le persone con insufficienza renale cronica hanno il doppio del rischio di malattie cardiovascolari (CVD) rispetto alle persone senza insufficienza renale cronica.
Fino a tempi molto recenti, i trattamenti per prevenire lo sviluppo e la progressione dell’ERD erano limitati al controllo della glicemia, della pressione arteriosa e all’uso di bloccanti del sistema renina-angiotensina, determinando un rischio residuo significativo che ha contribuito a rendere l’ERD un fattore pubblico globale sempre più importante. problema di salute.
La disponibilità di nuove classi di agenti ipoglicemizzanti, inclusi gli inibitori del cotrasportatore sodio glucosio 2 (SGLT2), gli agonisti del recettore del peptide 1 (GLP-1) simile al glucagone e l’antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi, il finerenone, cambierà senza dubbio questo panorama terapeutico.
L’ obiettivo di questo articolo è fornire un aggiornamento conciso e di facile utilizzo sulle cure raccomandate dalle linee guida, compresa l’importanza della diagnosi precoce e del follow-up personalizzato con particolare attenzione al trattamento che riduce il rischio di progressione della malattia. morte renale e cardiovascolare.
| Metodi |
Sono state analizzate le recenti linee guida per la gestione del diabete di tipo 2 dell’American Diabetes Association (ADA), nonché le linee guida congiunte dell’American Association of Clinical Endocrinologists e dell’American College of Endocrinology e le linee guida congiunte della European Society of Cardiology e dell’European Associazione per lo studio del diabete. Inoltre, sono stati esaminati diversi studi clinici.
| Diagnosi di ERD |
La malattia renale diabetica viene solitamente diagnosticata e classificata in base alla presenza di albuminuria o a una riduzione dell’eGFR in assenza di indicatori clinici di altre cause di malattia renale. L’ERD si manifesta tipicamente in un paziente con diabete di tipo 2 di lunga durata (> 10 anni) in presenza di retinopatia, albuminuria senza ematuria macroscopica e progressivo declino dell’eGFR.
In alternativa, in un sottogruppo di pazienti, l’evidenza di ERD con eGFR ridotto può essere presente al momento della diagnosi di diabete di tipo 2 in assenza di retinopatia e albuminuria.
Poiché l’ERD è generalmente asintomatica fino agli stadi avanzati, le linee guida internazionali raccomandano che tutte le persone con diabete di tipo 2 siano misurate eGFR e UACR al momento della diagnosi e successivamente ogni anno. Le persone con diabete di tipo 1 dovrebbero essere sottoposte a screening entro 5 anni dalla diagnosi.
Se utilizzati insieme, eGFR e UACR migliorano la stratificazione del rischio e l’accuratezza diagnostica. Si consigliano test più frequenti per UACR elevati superiori a 300 mg/g o eGFR compreso tra 30 e 60 ml/min per 1,73 m2.
> Revisione dei punti chiave delle attuali linee guida cliniche
Per rallentare la progressione della malattia renale e ridurre gli eventi cardiovascolari, le persone affette da ERD dovrebbero ricevere cure complete.
La base di questa cura comprende un programma educativo strutturato di autogestione del diabete, dieta, esercizio fisico e consulenza per smettere di fumare, nonché il trattamento dell’iperglicemia, l’ottimizzazione del controllo della pressione sanguigna con ACEI (inibitori dell’enzima di conversione). dell’angiotensina) o ARA 2 (antagonisti dei recettori dell’angiotensina 2) e controllo dei lipidi.
> Interventi sullo stile di vita
Particolare enfasi dovrebbe essere posta sul rispetto di una dieta sana ricca di verdure, proteine vegetali, cereali integrali, grassi insaturi, fibre e noci. L’assunzione di cloruro di sodio dovrebbe essere limitata a meno di 5 g/giorno. Livelli inferiori di attività fisica sono stati associati ad un aumento del rischio di CVD aterosclerotica e del rischio di morte.
> Obiettivi glicemici
Le linee guida raccomandano un target di emoglobina glicosilata (HbA1c) inferiore al 6,5% per i pazienti a basso rischio di ipoglicemia e senza comorbilità, inferiore al 7,0% per la maggior parte dei pazienti e inferiore all’8,0% per gli anziani e quelli con comorbilità multiple o ERD avanzato.
> Monitoraggio glicemico
Il biomarcatore raccomandato per il monitoraggio a lungo termine della glicemia è l’HbA1c . Va considerato che il valore può diminuire a causa di fattori che riducono la vita utile degli eritrociti e che sono frequentemente presenti nei pazienti con insufficienza renale cronica più avanzata, come in presenza di anemia, dopo una trasfusione di sangue e durante l’uso di stimolatori eritrocitari. agenti. eritrociti o terapia sostitutiva del ferro.
Al contrario, negli stadi avanzati dell’ERD, i livelli di HbA1c possono falsamente aumentare a causa dell’acidosi metabolica e della formazione di prodotti finali della glicazione avanzata. In questi pazienti e nei soggetti in emodialisi, per i quali l’affidabilità dell’HbA1c è incerta, si raccomanda l’automonitoraggio della concentrazione di glucosio nel sangue o il monitoraggio continuo del livello di glucosio per orientare le decisioni sul trattamento quotidiano.
> Opzioni terapeutiche antiiperglicemiche
Gli attuali standard internazionali specificano che nelle persone con o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), insufficienza cardiaca o malattia renale, gli inibitori SGLT2 o gli RA GLP-1 possono essere utilizzati come terapia di prima linea con e senza metformina. .
Sebbene gli inibitori SGLT2 siano stati inizialmente sviluppati come agenti antiperglicemici, ora sono raccomandati per la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2 ed eGFR inferiore a 60 ml/min per 1,73 m2 senza albuminuria e per quelli con albuminuria pari o superiore a 200 mg/g, indipendentemente dalla necessità per ridurre l’HbA1c o l’HbA1c individualizzato.
I GLP-1 RA con comprovati benefici CV (GLP-1 RA a lunga durata d’azione) possono essere utilizzati in modo intercambiabile con gli inibitori SGLT2 in pazienti con eGFR inferiore a 60 ml/min per 1,73 m2 o in quelli con albuminuria che non tollerano gli inibitori SGLT2. Gli RA GLP-1 con comprovati benefici CV possono essere utilizzati se gli inibitori SGLT2 non sono tollerati o sono controindicati.
Questi farmaci sono anche l’opzione preferita per i pazienti con diabete di tipo 2 ed eGFR pari o inferiore a 2 ml/min per 1,73 m2 o UACR pari o superiore a 30 mg/g (non è richiesto alcun aggiustamento della dose), con rischio elevato o esistente di malattia cardiovascolare aterosclerotica. oppure in presenza di fattori di rischio metabolico come diabete di tipo 2 scarsamente controllato e obesità.
Inoltre, semaglutide è raccomandato come terapia efficace per la gestione del peso nelle persone con diabete di tipo 2.
> Controllo della pressione arteriosa
Per i pazienti con un rischio di ASCVD a 10 anni inferiore al 15% si raccomanda un target di pressione arteriosa inferiore a 140/90 mmHg. Per i pazienti ad aumentato rischio, inclusa ASCVD esistente, rischio di ASCVD a 10 anni pari o superiore al 15% e albuminuria da lieve a moderata (UACR >30-300 mg/die), un obiettivo di pressione arteriosa inferiore a 130/80 mm Hg, se possibile. essere raggiunti in sicurezza.
Per ottenere riduzioni dello sviluppo di albuminuria, della progressione dell’ERD e del rischio di insufficienza renale nei pazienti con ipertensione e albuminuria da lieve a moderata (UACR da 30 a 300 mg/die) o grave (UACR >300 mg/die), l’inizio e la successivo aumento della dose fino alle dosi massime tollerate di ACEI e ARA 2.
La terapia di combinazione di ACEI più ARB 2 non è raccomandata a causa della mancanza di benefici aggiuntivi e dell’aumento del rischio di iperkaliemia e danno renale acuto.
L’antagonista non steroideo dei recettori dei mineralcorticoidi recentemente approvato, il finerenone, ha tassi più bassi di iperkaliemia. Si raccomanda di ridurre la progressione della malattia renale cronica e il rischio di eventi cardiovascolari.
> Gestione dei lipidi
Al momento della diagnosi di insufficienza renale cronica, ogni adulto con diabete dovrebbe avere un profilo lipidico (colesterolo totale, colesterolo lipoproteico a bassa densità, colesterolo lipoproteico ad alta densità, trigliceridi).
Tutti gli adulti di età compresa tra 18 e 49 anni che non sono stati trattati con dialisi a lungo termine o trapianto di rene devono essere trattati con statine , mentre quelli di età superiore a 50 anni devono essere trattati con statine o con una combinazione statina/ezetimibe.
A causa delle preoccupazioni sull’aumento della tossicità, le linee guida sulla gestione dei lipidi specifiche per la CKD suggeriscono l’uso di una riduzione della dose di statine per le persone con un eGFR inferiore a 60 ml/min per 1,73 m2.
> Strategie per superare le principali preoccupazioni cliniche
In considerazione dei benefici del trattamento con inibitori SGLT2 e GLP-1 RA, la loro integrazione nella terapia clinica è fortemente raccomandata per i pazienti con diabete di tipo 2 ed ERD.
Le preoccupazioni sull’uso degli inibitori SGLT2, in particolare rispetto ai potenziali effetti avversi come la chetoacidosi diabetica euglicemica e il rischio di cancrena e infezioni fungine genitali, possono spiegare l’adozione limitata degli inibitori SGLT2 nella pratica clinica.
Allo stesso modo, l’esperienza limitata degli operatori sanitari di base con gli RA GLP-1 e le preoccupazioni sulla tollerabilità, in particolare sugli effetti avversi gastrointestinali, hanno contribuito a ritardare l’accettazione di questi agenti.
> Inibitori SGLT2
Studi clinici con inibitori SGLT2 hanno indicato che questi agenti sono associati a una diminuzione iniziale dell’eGFR da 3 a 5 ml/min per 1,73 m2 in pazienti con diabete di tipo 2 e eGFR basale superiore a 30 ml/min per 1,73 m2. Tuttavia, i medici devono tenere presente che, dopo il “calo dell’eGFR” iniziale, la funzionalità renale tornerà generalmente ai valori basali nelle settimane successive e rimarrà stabile durante la terapia con un inibitore SGLT2 o fino all’interruzione della terapia con un inibitore SGLT2. medicinale.
Uno degli effetti avversi più comuni della terapia con inibitori SGLT2 è lo sviluppo di infezioni fungine genitali, che si verificano più frequentemente nelle donne che negli uomini. Il rischio di questo evento può essere ridotto consigliando ai pazienti di adottare misure igieniche, compreso il risciacquo quotidiano della zona genitale dopo la minzione e prima di coricarsi.
Un’altra preoccupazione comune con l’uso degli inibitori SGLT2 è lo sviluppo di deplezione di volume e ipovolemia a causa della loro azione diuretica, in particolare tra i pazienti che ricevono una terapia diuretica concomitante. Tuttavia, di solito non è necessario interrompere o modificare la terapia diuretica con l’inizio degli inibitori SGLT2, sebbene sia raccomandato il monitoraggio dei livelli di elettroliti quando si aggiusta il dosaggio dei farmaci diuretici o antipertensivi.
La chetoacidosi diabetica è un effetto avverso raro ma potenzialmente grave associato alla terapia con inibitori SGLT2. Si ritiene che sia dovuto all’aumento dell’ossidazione degli acidi grassi combinato con una ridotta secrezione di insulina e di solito si verifica in pazienti con diabete di tipo 2 di lunga data che ricevono terapia insulinica.
Un altro effetto avverso raro ma grave è la cancrena di Fournier, un tipo di fascite necrotizzante che colpisce i genitali esterni e il perineo. Ciò si verifica più frequentemente negli uomini che nelle donne ed è stato riportato nelle relazioni sulla sicurezza post-marketing con una frequenza di circa 1 su 10.000 pazienti. I medici dovrebbero mantenere un alto indice di sospetto per questo raro evento avverso e consigliare ai pazienti di rivolgersi urgentemente al medico in presenza di un’infezione genitale grave o in peggioramento.
> AR GPL-1
Il ritardato svuotamento gastrico , dovuto allo stesso meccanismo che determina il forte effetto anti-iperglicemico postprandiale di questa classe di farmaci, è alla base degli effetti avversi più comuni dei GLP-1 RA quali nausea, vomito e diarrea. Il rischio di questi effetti può essere ridotto iniziando il trattamento con la dose più bassa possibile e aumentando la dose nell’arco di diverse settimane.
Questi farmaci possono causare la stimolazione del sistema nervoso simpatico, portando ad un aumento della frequenza cardiaca, sebbene finora non siano stati segnalati effetti dannosi.
Dovrebbero essere usati con cautela nei pazienti con una storia di colelitiasi e inoltre sono state sollevate preoccupazioni sul rischio di pancreatite con la terapia con GLP-1 RA, sebbene il rischio di questo evento sembri essere molto basso.
| Conclusioni |
Le conseguenze sulla salute dell’ERD sono gravi. L’identificazione precoce e l’avvio di interventi che possano prevenire la progressione della malattia renale insieme alla riduzione dei tassi di malattie cardiovascolari e del rischio di morte sono cruciali.
Fino all’introduzione degli inibitori SGLT2 e degli RA GLP-1 nella pratica clinica, anche lo standard di cura più avanzato comportava un rischio residuo significativo di progressione dell’ERD.
Per la prima volta abbiamo a nostra disposizione agenti terapeutici che promettono di ridurre e, in ultima analisi, invertire il trend di morbilità e mortalità associata all’ERD. Allo stesso tempo, siamo sempre più consapevoli dell’importanza del ruolo attivo dei pazienti nella propria cura, con approcci terapeutici adattati alle loro esigenze individuali.
Per realizzare questo cambiamento di paradigma nella cura, aspiriamo a un approccio multidisciplinare integrato che incorpori opportunità per il medico di base, insieme a nefrologi, cardiologi ed endocrinologi, di co-gestire i trattamenti nello sforzo armonizzato di ridurre il peso della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da ERD. Parallelamente all’assistenza sanitaria, è necessario uno sforzo legislativo rivitalizzato che consenta l’accesso alle terapie salvavita.
