| introduzione |
Il virus dell’epatite C (HCV) è l’infezione trasmessa per via ematica più comune negli Stati Uniti e oggi colpisce circa 2,4 milioni di persone.1 Le segnalazioni di nuove infezioni da HCV sono in aumento, soprattutto tra i giovani adulti delle zone rurali, in particolare i giovani bianchi con una storia del consumo di droghe iniettabili.2,3
Poiché nuove infezioni da HCV sono emerse tra i giovani adulti negli Stati Uniti, i tassi di infezioni da HCV sono aumentati anche tra le donne in gravidanza.
Dal 2009 al 2014, le infezioni da HCV nelle donne con nati vivi sono quasi raddoppiate negli Stati Uniti, raggiungendo 3,4 su 1.000 nati.4 Il tasso di trasmissione verticale dell’HCV è stimato tra circa il 3% e il 6%, ma può arrivare fino a 11 % se la madre è co-infetta dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV).5,6
Dato che la trasmissione verticale è la via di infezione più comune per i bambini,7,8 il rapido aumento delle infezioni da HCV tra le donne incinte negli Stati Uniti rappresenta un problema emergente di salute pubblica per la popolazione pediatrica. Le stime attuali suggeriscono che l’esposizione perinatale all’HCV colpisce circa 40.000 bambini nati ogni anno negli Stati Uniti, provocando da circa 2.700 a 4.000 nuove infezioni da HCV.7,9
Nonostante il rapido aumento delle infezioni da HCV tra le donne in gravidanza e i dati che dimostrano il rapporto costo-efficacia dello screening universale per l’HCV durante la gravidanza,10 esistono dati limitati sulla valutazione dei test sui neonati esposti all’HCV. Le linee guida nazionali raccomandano che i neonati esposti all’HCV siano testati con un anticorpo HCV a 18 mesi di età o con una reazione a catena della polimerasi (PCR) dell’RNA dell’HCV da 1 a 2 mesi di età. .
I pochi studi pubblicati su questo argomento suggeriscono che i neonati esposti all’HCV non vengono comunemente sottoposti a test per l’HCV, con tassi di test che vanno dal 16% al 68%.11-15 Tuttavia, questi dati sono limitati dai numeri piccoli generati. da studi di una singola città11 o di un singolo centro di assistenza terziaria.14,15 Altri studi sono limitati dal periodo di studio relativamente breve,11,15 o seguendo una specifica popolazione materna, come i neonati di donne con disturbo da uso di oppioidi.13
Per colmare le lacune nella letteratura esistente, gli obiettivi di questo studio erano (1) determinare quale percentuale di neonati esposti all’HCV è stata testata in un’ampia coorte basata sulla popolazione, (2) valutare se il test fosse appropriato secondo le linee guida nazionali e (3) determinare se fattori a livello di ospedale e paziente fossero associati alle prestazioni dei test.
| Metodi |
Questo studio di coorte retrospettivo ha incluso diadi madre-figlio per neonati nati in Tennessee dal 1 gennaio 2005 al 31 dicembre 2014 e che erano iscritti a TennCare (programma Medicaid del Tennessee). I bambini sono stati seguiti fino ai 2 anni di età, fino al 31 dicembre 2016.
I dati sono stati ottenuti da TennCare e dai registri dei certificati di nascita.16,17 Questo studio è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale del Vanderbilt University Medical Center e dal Tennessee Department of Health.
> Coorte
Le diadi madre-bambino erano incluse se la madre aveva un’età compresa tra 15 e 44 anni al momento del parto ed era iscritta a TennCare almeno 30 giorni prima del parto e se il bambino era iscritto a TennCare entro 30 giorni dalla nascita. e mantenuto tale iscrizione fino ai 2 anni di età con non più di 30 giorni di interruzione durante questo periodo. Sono stati esclusi i neonati deceduti durante il periodo di follow-up di 2 anni.
Lo stato materno HCV è stato ottenuto dai certificati di nascita e dai seguenti codici
di ricovero materno per parto della Classificazione Internazionale delle Malattie, Nona Revisione, Modifica Clinica : 070.41, 070.44, 070.51, 070.54, 070.70 e 070.71.
> Misure di risultato
L’esito primario di interesse era la valutazione dell’HCV nei neonati esposti perinatalmente durante i primi 24 mesi. Lo screening dell’HCV è stato determinato utilizzando i codici della terminologia procedurale corrente per il test degli anticorpi dell’HCV (86803 e 86804), l’RNA dell’HCV (87520, 87521 e 87522) e il genotipo dell’HCV (87902).
L’outcome secondario era un test HCV adeguato secondo le attuali linee guida nazionali di screening, definito come test degli anticorpi HCV a o dopo i 18 mesi di età o test dell’HCV RNA a o dopo i 2 mesi di età. età.18-20
> Covariate
Le covariate associate al test HCV sono state scelte a priori in base alla letteratura e alla rilevanza clinica. È stato ipotizzato che le madri più giovani e meno istruite avrebbero meno probabilità di sottoporre a test i bambini. È stato inoltre considerato che i neonati con
difetti alla nascita o ricoverati nell’unità di terapia intensiva neonatale (NICU) avrebbero maggiori probabilità di avere ulteriori visite di follow-up e quindi avere tassi più elevati di screening dell’HCV. Allo stesso modo, è stato ipotizzato che tassi più elevati di utilizzo del sistema sanitario sia materno che infantile si tradurrebbero in una maggiore probabilità di screening dell’HCV.
Le covariate materne includevano: età materna, razza, etnia, livello di istruzione, gravidanza e parità materna, uso di tabacco, ricovero materno in terapia intensiva e coinfezioni materne con epatite B o HIV.
Le covariate infantili includevano: età gestazionale alla nascita, peso alla nascita, classificazione come piccolo per età gestazionale (peso alla nascita < 10° percentile), sesso, allattamento al seno alla dimissione, ricovero in terapia intensiva neonatale, convulsioni infantili, lesioni alla testa. nascita e disturbi congeniti (labbro leporino, palatoschisi, trisomia 21 confermata, ernia congenita, gastroschisi, malattie cardiache, ipospadia, riduzione degli arti, onfalocele e spina bifida).
I fattori a livello di ospedale e fornitore includevano: ospedale, contea di residenza e utilizzo del sistema sanitario, definito come il numero di visite prenatali materne e il numero di visite a bambini sani. La contea di residenza materna è stata classificata secondo il Codice di continuità rurale-urbana (CCRU)21 del 2013 come urbana (CCRU 1, 2 o 3), rurale adiacente (CCRU 4, 6 o 8) o rurale remota (CCRU 5 , 7 o 9).
> Analisi dei dati
Sono state utilizzate statistiche descrittive per confrontare i neonati esposti all’HCV con i neonati non esposti e le popolazioni testate per l’HCV con le popolazioni non testate. Questi sono stati presentati come frequenza (percentuale) per le variabili categoriali e mediana (intervallo interquartile) per le variabili continue. I test χ e i test dei ranghi di Wilcoxon sono stati utilizzati per confrontare rispettivamente le variabili categoriche e continue.
Il modello primario era un modello di regressione logistica multivariabile e multilivello costruito per valutare se i seguenti fattori fossero associati allo screening infantile dell’HCV: età materna, razza materna, ruralità, istruzione materna, parità materna, numero di visite prenatali materne, uso materno di tabacco, co-infezione con epatite B o HIV, ricovero in terapia intensiva neonatale, età gestazionale, piccola età gestazionale, sesso del neonato, presenza di un difetto congenito congenito o di un disturbo neonatale identificato alla nascita (come convulsioni o lesioni alla nascita) e numero di pazienti sani controlli sui bambini.
Questo modello di regressione ha preso in considerazione gli effetti casuali a livello dell’ospedale di parto. Il coefficiente di correlazione intra-classe è stato calcolato per determinare la quantità di variabilità nei test da considerare per essere raggruppata a livello ospedaliero. È stato poi costruito un modello simile per valutare l’esito secondario di un appropriato screening dell’HCV, come definito in precedenza.
Sono state effettuate una serie di analisi supplementari per testare la robustezza delle ipotesi dello studio. Innanzitutto è stato valutato il livello dei dati mancanti. Nel complesso, l’11,3% delle osservazioni presentava dati mancanti. Per ciascuna covariata mancava lo 0,5% delle osservazioni, ad eccezione del numero di visite prenatali, dove mancava il 10,1% delle osservazioni.
Per tenere conto di questi dati mancanti è stata eseguita un’analisi supplementare utilizzando l’imputazione multipla con 11 iterazioni. Quindi, poiché le visite prenatali presentavano livelli più elevati di dati mancanti, è stata eseguita un’analisi supplementare escludendo le visite prenatali come covariata.
La significatività statistica è stata fissata a P <0,05 per tutti i test. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando la versione R 3.5.1 (R Foundation for Computing Statistics, Vienna, Austria) e la versione Stata 15.1 (Stata Corp, College Station, TX).
| Risultati |
Tra le 384.837 diadi madre-figlio di bambini nati in Tennessee e arruolati nel programma TennCare dal 2005 al 2014, un totale di 4.072 (1,1%) madri hanno avuto un’infezione da HCV durante la gravidanza. Le madri HCV positive, rispetto alle madri HCV negative, avevano maggiori probabilità (P < 0,001) di essere bianche che afroamericane (92,9% contro 6,4%), di avere più gravidanze (2 contro 1), di consumare tabacco (72% contro 29%) ed avevano maggiori probabilità di essere positivi all’epatite B (2,5% contro 0,2%) e all’HIV (0,6% contro 0,2%).
I neonati esposti all’HCV, rispetto ai neonati non esposti, avevano maggiori probabilità (P < 0,001) di avere un peso alla nascita inferiore (mediana 3.027 vs. 3.204 g), di essere piccoli per la loro età gestazionale (21% vs. 14%) e essere ricoverati in terapia intensiva neonatale (11,5% vs 6,9%). Le diadi madre-bambino HCV-negative avevano maggiori probabilità di sottoporsi a più visite prenatali (mediana 11 vs. 10; P < 0,001) e di avere bambini allattati al seno (54% vs 33%; P < 0,001).
La prevalenza dei neonati esposti all’HCV è aumentata ogni anno, da 5,1 per 1.000 nati vivi nel 2005 a 22,7 per 1.000 nati vivi nel 2014 (P < 0,001). Nel complesso, il 92,9% delle madri positive all’HCV erano bianche, rispetto al 6,4% afroamericane e allo 0,6% di altre razze. Sebbene i tassi di HCV siano rimasti relativamente costanti per le madri afroamericane o di altre razze, i tassi di HCV sono aumentati notevolmente per le madri bianche.
Si è verificata una variazione significativa da contea a contea nei tassi di esposizione all’HCV, con i tassi più elevati di esposizione perinatale all’HCV osservati nella regione orientale del Tennessee, prevalentemente negli Appalachi.
Complessivamente, 946 (23%) neonati esposti all’HCV sono stati sottoposti a qualsiasi test HCV nei primi 24 mesi di vita, con una leggera variazione anno su anno dal 18% al 26%. La maggior parte (57,3%) dei test eseguiti erano test anticorpali HCV, rispetto al 39% di test HCV RNA PCR e al 3,7% di test di genotipizzazione dell’HCV.
La maggior parte dei neonati testati (70%) è stata sottoposta a un singolo test per valutare l’infezione da HCV. Il numero di test, tuttavia, variava, con un valore anomalo di 1 bambino sottoposto a 13 test HCV. C’è stata una variazione significativa tra le varie contee nei tassi di test, con tassi più bassi di test HCV nel Tennessee occidentale.
Dei neonati esposti all’HCV che sono stati testati, 733 (18%) soddisfacevano la definizione di valutazione appropriata degli autori. Trecentocinquantaquattro (48%) di questi bambini adeguatamente selezionati sono stati sottoposti a test per gli anticorpi HCV a o dopo i 18 mesi di età, 298 (41%) sono stati sottoposti a test HCV RNA PCR a o dopo i 2 mesi di età e 81 (11%) sono stati sottoposti ad entrambi i test.
Tra i neonati esposti all’HCV, il livello di istruzione materna, la parità e il numero di visite prenatali erano simili tra i neonati sottoposti a screening e quelli non sottoposti a screening.
Tuttavia, i bambini esposti all’HCV sottoposti al test avevano maggiori probabilità di nascere da madri che facevano uso di tabacco (78% contro 70%; P < 0,001) o che avevano coinfezione con l’HIV (1,3% contro 0,4%; P < 0,001). . Inoltre, i neonati esposti all’HCV nati a un’età gestazionale inferiore (38 vs 39 settimane), con un peso alla nascita inferiore (2960 vs 3040 g), che sono stati ricoverati in una terapia intensiva neonatale (14% vs 11%), o che avevano bambini di controllo più sani (mediana 7 vs. 6) avevano anche maggiori probabilità di essere sottoposti al test (P < 0,001). Tra i neonati
esposti all’HCV, un’adeguata valutazione dell’HCV era significativamente più probabile con le seguenti covariate: razza bianca (96,5% vs 3,1% vs 0,4%; P < 0,001), residenza urbana (73% vs 22,1% vs 4,9%; P = 0,02), uso materno di tabacco (78% vs 70%; P < 0,001), coinfezione materna da HIV (1,2% vs 0,5%; P = 0,01), peso alla nascita inferiore (2954 vs 3037 g; P < 0,001), piccolo per età gestazionale (24% vs 21%; P = 0,048), ricovero in terapia intensiva neonatale (15% vs 11%; P = 0,001) e bambini controlli più sani (mediana 7 vs 6; P < 0,001), simili a fattori associati a qualsiasi HCV test.
Dopo aver tenuto conto delle caratteristiche materne e infantili, dei modelli di utilizzo del sistema sanitario e dell’ospedale di nascita, i neonati afroamericani esposti all’HCV avevano meno probabilità di essere sottoposti al test rispetto ai neonati bianchi esposti (odds ratio aggiustato [aOR] 0,32; intervallo di confidenza al 95% [CI ], 0,13-0,78).
Anche i neonati esposti all’HCV residenti in contee rurali adiacenti alle aree metropolitane avevano meno probabilità di essere sottoposti al test (aOR, 0,73; IC al 95%, 0,58-0,92). Neonati esposti all’HCV che hanno partecipato a un numero maggiore di visite a bambini sani (aOR 1,29; IC al 95%, 1,24–1,33), le cui madri usavano tabacco (aOR 1,41; IC al 95%, 1,14–1,74) o che erano stati esposti all’HIV (aOR, 7,85; IC al 95%, 2,82–21,84) avevano maggiori probabilità di essere sottoposti al test per l’HCV.
Inoltre, i bambini esposti all’HCV con un’età gestazionale più elevata (aOR 0,95; IC al 95%, 0,91–0,99) e le cui madri avevano avuto un numero maggiore di gravidanze precedenti (aOR 0,93; IC al 95%, 0,86–0,99) avevano meno probabilità di essere sottoposti a screening per l’HCV. I risultati erano simili per lo screening appropriato dell’HCV e nelle analisi supplementari.
| Discussione |
In uno stato colpito in modo sproporzionato dall’aumento dell’HCV tra le donne con nati vivi, i test sui neonati esposti all’HCV si sono verificati in <1 neonato a rischio su 4 in totale e solo in 1 bambino afroamericano su 10.
Inoltre, anche i neonati esposti all’HCV residenti nelle contee rurali adiacenti alle aree metropolitane avevano meno probabilità di sottoporsi al test, il che è preoccupante dato il rapido aumento dei tassi di HCV tra i giovani adulti nelle comunità rurali.
Supponendo un tasso di trasmissione verticale compreso tra il 3% e il 6% tra le 4.072 donne con nati vivi identificate come HCV,5,6 si presume che tra 122 e 244 bambini nello stato del Tennessee siano stati infettati dal virus durante lo studio periodo, con da 94 a 187 bambini non identificati a causa della mancanza di valutazione.
La maggiore probabilità di screening in caso di esposizione perinatale all’HIV, una minore età gestazionale e un numero maggiore di visite a bambini in buona salute potrebbero essere dovuti a una maggiore esposizione al sistema sanitario e potenzialmente a un maggiore accesso alle cure specializzate.
La minore probabilità di sottoporre a test i bambini le cui madri risiedono in aree rurali potrebbe rappresentare problemi di trasporto, una mancanza di informazioni professionali sulle raccomandazioni per lo screening o una minore disponibilità complessiva di test.
Una maggiore parità avrebbe potuto comportare una bassa probabilità di test perché le madri potrebbero avere un falso senso di sicurezza a causa del tasso relativamente basso di trasmissione verticale e potenzialmente avere altri bambini che non erano infetti perinatamente.
Sfortunatamente, attualmente non esistono interventi medici raccomandati per ridurre il rischio di trasmissione verticale durante la gravidanza.7,22
Dei neonati che acquisiscono l’HCV, il 20% avrà una risoluzione dell’infezione acuta, il 50% svilupperà un’infezione cronica asintomatica e il 30% svilupperà un’infezione cronica attiva.23 Considerati questi rischi e la possibilità di trattamento prima dell’età adulta, i neonati infetti da HCV devono essere identificati, testati e gestiti in modo che un trattamento efficace possa essere implementato il prima possibile.
Esistono diverse raccomandazioni da parte di organizzazioni nazionali riguardanti la valutazione dei bambini esposti. Tutte le organizzazioni raccomandano lo screening degli anticorpi anti-HCV come screening di prima linea a partire dai 18 mesi di età. I test anticorpali prima dei 18 mesi di età non sono affidabili a causa dell’acquisizione transplacentare o passiva di anticorpi materni, che possono persistere fino a 18 mesi; questo può portare a risultati falsi positivi.
Le opinioni riguardanti i tempi di inizio e ripetizione del test dell’HCV RNA variano.18-20,24 Prima di 1 o 2 mesi di età, il test dell’HCV RNA non è raccomandato data la bassa sensibilità nelle prime fasi della vita del bambino e il rischio di falsi negativi dovuti alla viremia intermittente.25
Ci sono alcuni studi che hanno riscontrato test inadeguati anche nei neonati esposti all’HCV negli Stati Uniti.11-15 Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che esiste un’urgente necessità di garantire un’adeguata valutazione dei neonati esposti all’HCV. Lo screening universale dell’HCV nelle donne in gravidanza potrebbe migliorare l’individuazione dei neonati esposti.
Inoltre, costruire sistemi di dati che garantiscano che i risultati di laboratorio materni siano inclusi nella cartella clinica del bambino e aumentare la formazione di operatori e pazienti sulle raccomandazioni nazionali per lo screening dell’HCV nei neonati, in particolare nei gruppi a rischio come gli afroamericani e i residenti delle aree rurali, potrebbe migliorare la valutazione dei bambini esposti.
Considerato il sostanziale miglioramento delle opzioni terapeutiche per l’HCV,26 la gravidanza dovrebbe rappresentare un’opportunità per identificare le donne HCV-positive e trattarle dopo il parto. Questa strategia facilita l’identificazione tempestiva dei neonati esposti all’HCV ed elimina potenzialmente il rischio di trasmissione verticale nelle gravidanze successive.
Le attuali strategie per identificare le donne positive all’HCV durante la gravidanza utilizzando un approccio di screening basato sul rischio sono state valutate in letteratura e hanno suggerito fallimenti nell’identificazione dell’HCV.27-29 Inoltre, vi sono prove in letteratura che indicano che lo screening universale in gravidanza può essere fattibile e ad un costo accettabile.10,30
L’American Association for the Study of Liver Diseases e l’Infectious Diseases Society of America attualmente raccomanda che tutte le donne incinte siano sottoposte al test per l’HCV, preferibilmente quando iniziano le cure prenatali.31
Inoltre, alcuni stati, come il Kentucky, hanno adottato lo screening universale dell’HCV durante la gravidanza, che può essere preferibile allo screening basato sul rischio, in particolare nelle comunità con un’alta prevalenza di infezioni da HCV.
Nonostante il riconoscimento da parte dei funzionari della sanità pubblica e dei medici adulti che l’HCV è diventato un’epidemia, sembra esserci meno consapevolezza tra coloro che si prendono cura dei bambini. Ad esempio, lo screening infantile è rimasto basso per tutto il periodo dello studio nonostante una maggiore identificazione di casi materni.
È importante sottolineare che i neonati esposti all’HCV in genere non mostrano segni clinici di esposizione e i fattori di rischio materno per l’HCV potrebbero non essere identificati o segnalati. Inoltre, anche tra i medici che considerano la possibilità di un’infezione infantile da HCV, la mancanza di cambiamenti nelle politiche e nelle linee guida per l’approccio alle madri e ai bambini affetti da HCV può ostacolare la valutazione.
I centri, in particolare quelli in contesti ad alta prevalenza di HCV, dovrebbero prendere in considerazione la standardizzazione dei loro approcci per le donne in gravidanza e in allattamento per garantire l’identificazione e il trattamento dell’HCV.
Ci sono limitazioni a questo studio, come a qualsiasi studio che coinvolga l’analisi secondaria di dati amministrativi. In primo luogo, poiché il test dell’HCV tra le donne incinte nel Tennessee non è universale ma basato sul rischio, è possibile che i neonati esposti all’HCV non siano stati identificati.22
In questo caso, le stime di prevalenza dello studio potrebbero essere sottostimate. Inoltre, fare affidamento sui dati amministrativi e anagrafici potrebbe aver comportato errori di classificazione dovuti a errori di omissione o commissione.
I criteri di inclusione che richiedono alle donne incinte di iscriversi a TennCare almeno 30 giorni prima del parto potrebbero aver escluso le donne che non hanno ricevuto cure prenatali, una popolazione che potrebbe anche essere a rischio di infezione da HCV e di scarso follow-up.
Il tasso di infezione da HCV in una determinata contea del Tennessee potrebbe non rappresentare necessariamente il peso della malattia, ma piuttosto l’iniziativa intrapresa in quella contea per identificare la malattia. Inoltre, data la positività materna all’HCV
è stato ottenuto dai certificati di nascita e dai dati di fatturazione e non dai dati di laboratorio, la positività all’HCV potrebbe essere indicativa di un’infezione pregressa o di un’infezione falsa positiva e non necessariamente attiva durante la gravidanza.
Questo studio ha incluso solo le nascite finanziate da Medicaid, che rappresentano circa la metà di tutte le nascite nel Tennessee; pertanto, questo studio potrebbe non essere generalizzabile ad altre popolazioni.
| Conclusioni |
- L’infezione da HCV è un crescente problema di salute pubblica che colpisce la salute materna e infantile.
- Lo screening dell’HCV tra i neonati con conoscenza dell’esposizione all’HCV era scarso, con meno di 1 bambino su 4 testato, ed era peggiore tra i neonati afroamericani e quelli residenti in zone rurali.
- Inoltre, anche tra i bambini testati, i test erano spesso inadeguati.
- Le strategie per migliorare la formazione dei professionisti e dei pazienti sull’HCV e mirate alle popolazioni a rischio potrebbero migliorare la cura delle persone colpite o esposte all’HCV.32-34
