Le crisi surrenaliche (CS) sono manifestazioni gravi di insufficienza surrenalica che richiedono il ricovero ospedaliero e comportano il rischio di eventi cardiovascolari, danno renale acuto e morte.
Le prove provenienti da studi di popolazione indicano che gli adulti di età superiore a 60 anni hanno la più alta incidenza di insufficienza surrenalica e CS, con la più alta incidenza età-specifica di CS che raddoppia tra i 60 e i 69 anni e dagli 80 anni in su.
| Considerazioni generali |
> Epidemiologia dell’insufficienza surrenalica
L’insufficienza surrenalica è una malattia rara con una prevalenza stimata di 300 per milione di persone e si manifesta come risultato di un’ampia gamma di patologie distruttive e fattori iatrogeni (ad esempio, interventi chirurgici, farmaci) che colpiscono l’asse ipotalamo-ipofisi-ipotalamo. surrenale.
L’insufficienza surrenalica secondaria, dovuta a una malattia dell’ipofisi, o l’insufficienza surrenalica terziaria, dovuta al coinvolgimento dell’ipotalamo e dei centri superiori, sono il sottotipo più comune negli adulti. Al contrario, la malattia di Addison o insufficienza surrenalica primaria, che è più frequentemente dovuta all’adrenalina autoimmune nei paesi ad alto reddito, ha una prevalenza inferiore.
L’insufficienza surrenalica iatrogena, nella sua forma più grave, potrebbe derivare da una malattia dell’ipofisi o dell’ipotalamo o dopo una surrenectomia; l’impiego di inibitori dei checkpoint immunitari per il trattamento di neoplasie maligne, con conseguente ipofisite o, meno frequentemente, adrenalite; l’uso di inibitori degli enzimi surrenalici usati per trattare la sindrome di Cushing; trattamento con il farmaco adrenalinico mitotano, utilizzato per il cancro della corticosurrenale o per la sindrome di Cushing; l’uso di glucocorticoidi e oppioidi esogeni che inibiscono la secrezione ipotalamica dell’ormone di rilascio della corticotropina.
> Definizione di crisi surrenale
Una CS nell’adulto è un peggioramento acuto dello stato di salute, inclusa ipotensione assoluta (pressione arteriosa sistolica <100 mm Hg) o ipotensione relativa (meno di 20 mm Hg inferiore al normale), con caratteristiche che si risolvono in 1 o 2 ore dopo la terapia parenterale. somministrazione di glucocorticoidi (marcata risoluzione dell’ipotensione entro 1 ora e miglioramento dei sintomi clinici entro 2 ore).
Le caratteristiche cliniche che accompagnano l’ipotensione correlata alla CS sono quelle della malattia generale e della disabilità e, in misura variabile, vertigini posturali, confusione, letargia, dolore corporeo, febbre, debolezza, sintomi addominali acuti e, raramente, ipercalcemia.
L’insufficienza surrenalica nei pazienti senza ipotensione, ma con sintomi pronunciati, è classificata come insufficienza surrenalica sintomatica e CS incipiente. Gli esami di laboratorio di routine possono mostrare iponatriemia, iperkaliemia (nell’insufficienza surrenalica primaria), linfocitosi, eosinofilia, ipoglicemia occasionale e, raramente, ipercalcemia.
I pazienti più anziani possono essere più suscettibili alla CS a causa di una maggiore prevalenza di comorbilità e, di conseguenza, sono maggiormente a rischio di malattia acuta.
Questa suscettibilità potrebbe essere aggravata da carenze nell’attuazione di strategie preventive per la CS, dovute a fattori individuali e sociali che aumentano con l’età. Sebbene poca ricerca si sia concentrata sulla prevenzione della CS nei pazienti anziani, sembra logico che la diagnosi tempestiva dell’insufficienza surrenalica e l’uso di strategie di prevenzione e mitigazione della CS possano ridurre queste crisi dopo i 60 anni.
> Epidemiologia della crisi surrenale
L’incidenza della CS negli adulti che hanno ricevuto un trattamento per l’insufficienza surrenalica è del 6-8% paziente-anno. L’incidenza della CS è aumentata, probabilmente a causa dell’uso di regimi sostitutivi di glucocorticoidi a dosaggio più basso e a breve durata d’azione (idrocortisone o cortisone acetato), che potrebbero comportare periodi di marcata ipocortisolemia. I CS sono leggermente più comuni nell’insufficienza surrenalica primaria che nell’insufficienza surrenalica secondaria.
È probabile che questa discrepanza rifletta la parziale conservazione della secrezione di cortisolo in alcuni pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, nonché il fattore della secrezione di mineralcorticoidi nell’insufficienza surrenalica primaria. In confronto, il rischio di CS nell’insufficienza surrenalica correlata sia ai glucocorticoidi che agli oppioidi è considerato basso, a causa della soppressione incompleta della secrezione di cortisolo nella maggior parte dei pazienti.
La morte per CS, stimata in quasi lo 0,5% anno-paziente, dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento per l’insufficienza surrenalica, aumenta il tasso di mortalità per insufficienza surrenalica. Data l’associazione tra l’insorgenza di un’infezione e la CS, la CS potrebbe anche contribuire ad un aumento della mortalità per malattie infettive nei pazienti con insufficienza surrenalica (definiti come pazienti con comprovata insufficienza surrenalica che sono in terapia sostitutiva e richiedono dosi più elevate di glucocorticoidi). durante lo stress fisiologico).
> Fisiologia della crisi surrenale
La maggior parte dei CS si verifica nel contesto dell’esposizione a un fattore di stress fisiologico (ad esempio, infezione o lesione) quando l’azione dei glucocorticoidi tissutali, che dipende dalla concentrazione di cortisolo sierico e dalla sensibilità dei tessuti, è insufficiente a mantenere l’omeostasi.
I processi fisiologici coinvolti in una CS includono la perdita della normale azione soppressiva dei glucocorticoidi endogeni sulle citochine infiammatorie, portando ad un rapido aumento delle concentrazioni di citochine.
La carenza di cortisolo porta ad alterazione delle cellule immunitarie (neutropenia, eosinofilia e linfocitosi); perdita dell’azione sinergica del cortisolo con le catecolamine sul tono vascolare, con conseguente vasodilatazione e ipotensione; effetti epatici che alterano il metabolismo intermedio, con diminuzione della gluconeogenesi, dell’ipoglicemia o di entrambi, e riduzione degli acidi grassi liberi e degli aminoacidi circolanti.
A livello cellulare, la perdita di cortisolo deprime l’azione della proteina attivatrice 1 e del fattore nucleare κB, portando all’attivazione illimitata dei geni che producono proteine infiammatorie, poiché viene persa la normale inibizione del legame del cortisolo. dal fattore nucleare κB al recettore dei glucocorticoidi. È probabile che il deficit di mineralcorticoidi, una caratteristica dell’insufficienza surrenalica primaria, esacerba la CS attraverso la perdita di sodio e acqua e la ritenzione di potassio.
| Trattamento |
Gli adulti con crisi surrenale necessitano di idrocortisone parenterale urgente.
L’idrocortisone viene somministrato in bolo da 100 mg, seguito da 200 mg ogni 24 ore in infusione continua o boli endovenosi (o intramuscolari) frequenti (50 mg ogni 6 ore); le dosi successive saranno adattate alla risposta clinica.
Quando l’idrocortisone non è disponibile, possono essere utilizzati altri glucocorticoidi, secondo lo schema raccomandato. Dovrebbe essere somministrata immediatamente anche una soluzione fisiologica per via endovenosa (1.000 ml nella prima ora), con cristalloidi (p. es., cloruro di sodio isotonico allo 0,9%) somministrati secondo le linee guida standard per la rianimazione e aggiustati in base allo stato. circolazione, peso corporeo e relative condizioni coesistenti.
In caso di ipoglicemia (glicemia <70 mg/dl), viene somministrato destrosio al 5% per via endovenosa in soluzione salina. Nei pazienti con diabete insipido, i liquidi devono essere somministrati con cautela, indipendentemente dal fatto che stiano ricevendo o meno un trattamento, poiché un eccesso di acqua libera può causare iponatriemia, mentre una quantità insufficiente può causare ipernatriemia.
Un attento equilibrio tra diuresi e somministrazione di soluzione salina normalmente mantiene l’isonatremia. La malattia concomitante che ha scatenato la CS deve essere indagata e trattata e, se lo shock persiste nonostante il trattamento specifico per la CS, dovrebbero essere identificate e trattate altre cause di ipotensione.
Dopo una gestione efficace della CS, le dosi di idrocortisone devono essere ridotte nell’arco di 3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento abituale del paziente. È necessario valutare gli eventi precipitanti prevenibili e discutere le strategie preventive con il paziente, inclusa la somministrazione domiciliare di idrocortisone parenterale.
| Prevenzione |
La base di un approccio consensuale per prevenire la CS è l’incremento pre-emergenza della dose di glucocorticoidi (orale o parenterale, o entrambi) o la cosiddetta dose di stress, iniziata dal paziente. Le dosi di stress raccomandate hanno lo scopo di replicare la risposta allo stress in un paziente con un asse ipotalamo-ipofisi-surrene intatto.
Vengono somministrati a breve termine, con dosi immunomodulanti e non con dosi antinfiammatorie o immunosoppressive. Di fronte a malattie o infortuni acuti, la maggior parte delle linee guida raccomanda di raddoppiare o triplicare la dose abituale di sostituti orali fino alla scomparsa dello stress fisiologico.
Tuttavia, i dati provenienti da uno studio condotto su pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, che ha confrontato una dose più elevata di idrocortisone con una dose più bassa a breve termine (4-6 mg/kg contro 2-3 mg/kg), hanno dimostrato che tra In entrambi i gruppi, c’era un’ampia variabilità interindividuale nelle concentrazioni di cortisolo libero urinario nelle 24 ore, con una sostanziale sovrapposizione con le concentrazioni sieriche di cortisolo nel siero.
La qualità della vita era più elevata nel gruppo ad alto dosaggio. La sovrapposizione delle concentrazioni sieriche di cortisolo ha portato gli autori a suggerire che, nella malattia, i metabolizzatori rapidi del cortisolo potrebbero non trarre beneficio dal raddoppio della dose di idrocortisone e che, per ottenere un aumento del cortisolo, la dose dovrebbe essere triplicata. I fattori che influenzano il metabolismo dell’idrocortisone e causano una così notevole variabilità interindividuale sono sconosciuti.
In generale, il metabolismo del cortisolo è più basso nei gruppi di età più avanzata, mentre le prove sulle concentrazioni sieriche di cortisolo sono variate, da elevate negli studi di popolazione a basse nelle valutazioni fisiologiche (studio con un piccolo numero di partecipanti).
Quando la dose orale non può essere assunta o assorbita, l’idrocortisone parenterale (IM o EV o sottocutanea) è raccomandato più comunemente quando sono presenti vomito o diarrea o se le dosi orali non hanno migliorato i sintomi. Tuttavia, molti pazienti non possono o non vogliono iniettare l’idrocortisone o non dispongono dell’attrezzatura necessaria per l’idrocortisone solubile quando necessario.
La comunicazione non verbale , come indossare collane o braccialetti medici e portare con sé una tessera di steroidi, è consigliata per le situazioni in cui il paziente non può parlare e quindi non può trasmettere all’assistente la propria diagnosi di insufficienza surrenalica. medico. Tuttavia, l’identificazione medica non è adottata universalmente, soprattutto dai pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, forse a causa di un malinteso sul rischio di CS in loro.
| Considerazioni speciali nei pazienti anziani |
> Cause di insufficienza surrenalica nei pazienti anziani
I pazienti più anziani con insufficienza surrenalica includono quelli che hanno una storia di insufficienza surrenalica e che sono sopravvissuti oltre i 60 anni e quelli la cui diagnosi è stata fatta dopo i 60 anni.
I pazienti con insufficienza surrenalica prolungata presentano disturbi congeniti e, più comunemente, iperplasia surrenalica congenita, un tipo di insufficienza surrenalica primaria che nella sua forma classica ha un’incidenza compresa tra 1:6.000 e 1:27.000 nascite ed è sempre più diffusa nelle persone anziane a causa ad una maggiore sopravvivenza. L’adrenalina autoimmune, al contrario, di solito si sviluppa prima, tra i 20 e i 50 anni, ed è più comune nelle donne.
Al contrario, le nuove diagnosi negli anziani sono spesso dovute a: tumori ipofisari o il loro trattamento; all’uso diffuso di oppioidi per il trattamento del dolore maligno e, sempre più, del dolore non maligno e, all’uso di terapie con glucocorticoidi esogeni (condizioni infiammatorie e maligne che sono più comuni nei soggetti di età > 60 anni.
L’insufficienza surrenalica indotta da glucocorticoidi è causata dalla soppressione dello stimolo ipotalamo-ipofisario sulla secrezione di cortisolo, attraverso il classico feedback negativo, che, sebbene comune, è solitamente incompleto e, quindi, è associato ad un minor rischio di CS, anche nei pazienti più anziani .
Allo stesso modo, la soppressione surrenalica con gli oppioidi è una causa rara di CS e non ci sono prove che indichino una maggiore suscettibilità all’insufficienza surrenalica dovuta all’esposizione agli oppioidi negli anziani.
Nuove diagnosi di insufficienza surrenalica in questa fascia di età possono anche derivare da ipofisite (con deficit dell’ormone ipofisario), o meno comunemente da adrenalite, in seguito alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario per il trattamento dell’insufficienza surrenalica. melanoma e alcuni altri tipi di cancro, che sono più comuni nelle fasce di età più anziane.
Le metastasi surrenaliche sono una manifestazione comune della malattia metastatica maligna nei pazienti anziani, ma raramente causano insufficienza surrenalica. Nei pazienti più anziani possono verificarsi ritardi nella diagnosi di insufficienza surrenalica a causa della presenza di sintomi aspecifici condivisi con altre malattie comuni in questa fascia di età o di sintomi associati all’invecchiamento stesso.
I sintomi tipici che portano a una diagnosi errata sono: anoressia, perdita di peso, affaticamento e nausea. Sintomi posturali si riscontrano anche nei pazienti anziani e possono essere erroneamente attribuiti ad altre patologie, o ad effetti collaterali di farmaci.
Nei pazienti anziani che non stanno bene, sono comuni sintomi aspecifici come confusione e delirio, che sollevano dubbi diagnostici con diagnosi tardiva di insufficienza surrenalica o CS, che può essere fatale.
Le concentrazioni sieriche di cortisolo al mattino sono clinicamente utili per escludere un’insufficienza surrenalica in un’ampia percentuale di pazienti, ma dipendono dai tempi e dall’analisi. In generale, valori >400 nmol/L (in alcuni studi, 375 nmol/L) richiedono test di stimolazione dell’ormone adrenocorticotropo.
Tuttavia, sebbene la maggior parte degli studi abbia incluso un’ampia gamma di adulti, il test di stimolazione non è stato specificamente validato nei pazienti più anziani. Inoltre, è necessario prestare cautela nel trarre conclusioni sull’adeguatezza delle concentrazioni sieriche di cortisolo nei pazienti gravemente malati.
> Epidemiologia dell’insufficienza surrenalica nei pazienti anziani
L’incidenza e la prevalenza dell’insufficienza surrenalica aumentano con l’età, il che, combinato con la tendenza secolare della popolazione all’invecchiamento, significa che ci si aspetta che gli anziani costituiscano il gruppo più numeroso di pazienti con insufficienza surrenalica dovuta all’età, nella maggioranza. dei paesi.
D’altra parte, dato che l’incidenza degli adenomi ipofisari di grandi dimensioni aumenta con l’età e che questi tumori o il loro trattamento (chirurgia, radioterapia) possono causare insufficienza surrenalica secondaria, la relativa preponderanza dell’insufficienza surrenalica secondaria rispetto all’insufficienza surrenalica primaria, che in generale osservato negli adulti, potrebbe essere più pronunciato nei pazienti anziani con insufficienza surrenalica.
A parte le stime basate sulla popolazione e le caratteristiche della malattia sottostante, pochi studi hanno esaminato l’epidemiologia dell’insufficienza surrenalica specificamente nei pazienti più anziani, e gli studi che li hanno inclusi sono stati condotti principalmente in Asia, il che significa che i risultati potrebbero non essere generalizzabili. Tenendo conto di queste avvertenze, l’incidenza dell’insufficienza surrenalica è stimata in 92,4/100.000 nei soggetti di età superiore a 60 anni (dati relativi alla popolazione taiwanese).
| Età avanzata e sostituzione degli ormoni surrenalici |
Molti aspetti dell’insufficienza surrenalica, comprese le caratteristiche cliniche, la diagnosi e il trattamento, si verificano sia negli anziani che nei pazienti più giovani. Tuttavia, la presenza di ≥1 comorbidità e l’uso di vari farmaci con diversi effetti collaterali nei pazienti anziani destano preoccupazione.
Questi includono la gestione dell’ipertensione essenziale, che richiede cautela con il dosaggio del fludrocortisone (spesso ridotto del 50%); Quali sono i casi che non dovrebbero essere associati a ipokaliemia o ipotensione e che possono essere monitorati efficacemente a casa.
Quando l’ipertensione persiste, possono essere utilizzati i bloccanti dei recettori dell’angiotensina o gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o, come seconda opzione, un calcio-antagonista (p. es., amlodipina e felodipina). Dovrebbero essere evitati i diuretici e i bloccanti dei recettori dell’aldosterone (p. es., spironolattone ed eplerenone).
Una ridotta densità ossea è anche una possibilità nei pazienti anziani con insufficienza surrenalica, che richiedono maggiore attenzione con le dosi di glucocorticoidi e minerali o corticosteroidi, per ridurre al minimo l’ulteriore perdita ossea e considerare altri approcci standard al trattamento dell’osteoporosi e delle fratture dovute a traumi minori, a seconda della situazione. età, sesso e comorbilità del paziente.
Questi approcci includono misure per migliorare la forza e l’equilibrio muscolare e l’eliminazione dei fattori ambientali che potrebbero aumentare il rischio di cadute, nonché l’uso di farmaci per combattere il riassorbimento osseo e l’integrazione di calcio e vitamina D.
Altre comorbidità comprendono la possibile esacerbazione della sarcopenia dell’invecchiamento, dovuta all’effetto atrofico dei glucocorticoidi sul muscolo e l’invecchiamento della pelle, con una maggiore propensione alla perdita di collagene dermico, fragilità e aumento del rischio di infezioni.
Poiché i glucocorticoidi in dosi eccessive hanno effetti cerebrali significativi, possono causare atrofia dell’ippocampo (una struttura chiave nella memoria a breve termine), della neocorteccia (essenziale per la funzione esecutiva) e dell’amigdala (fondamentale nelle risposte dell’umore). ).
Gli approcci alle terapie sostitutive nei pazienti adulti sono cambiati nel tempo. Le prime raccomandazioni sul dosaggio in vigore fino agli anni ’80 hanno portato all’uso di dosi sostitutive di glucocorticoidi piuttosto elevate, come 30 mg di idrocortisone/die.
Le dosi più elevate utilizzate in precedenza avrebbero potuto portare a risultati retrospettivi che mostrassero dati che avrebbero potuto essere presi come prova di un invecchiamento accelerato, tra cui una minore densità minerale ossea, un aumento dell’adiposità e un’elevata pressione sanguigna.
Tuttavia, dosi più basse possono comportare una minore qualità della vita e un aumento del rischio di CS. Tuttavia, alcuni dei dati retrospettivi che mostrano effetti avversi nei pazienti che utilizzano dosi più elevate potrebbero essere contaminati dalla prescrizione di dosi più elevate di glucocorticoidi in risposta a pazienti che segnalavano cattive condizioni di salute e per altri motivi. non correlato allo stato ormonale surrenale.
Un esempio di questo evento potrebbe essere l’uso di dosi più elevate di glucocorticoidi in pazienti che hanno avuto una CS (alcuni studi suggeriscono che dosi più elevate di glucocorticoidi promuovono la CS). La combinazione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi può aumentare la pressione arteriosa con associato rischio cardiovascolare e, di conseguenza, le dosi sostitutive devono essere attentamente controllate.
È probabile che gli effetti catabolici, sul sistema nervoso centrale e cardiovascolari siano solo parzialmente reversibili mediante restrizione della dose. Pertanto si potrebbe sostenere che il dosaggio dei glucocorticoidi, se eccessivo, può provocare un invecchiamento accelerato per catabolismo tissutale.
Al contrario, il sottodosaggio della terapia sostitutiva con glucocorticoidi, un evento ora più probabile a causa delle stime riviste della normale secrezione di glucocorticoidi, potrebbe aumentare il rischio di CS nei pazienti più anziani.
Poiché non esiste una misura dell’adeguatezza tissutale dei glucocorticoidi, le dosi della terapia sostitutiva devono basarsi su generalizzazioni relative alla secrezione di cortisolo e su osservazioni cliniche insensibili, come peso, pressione sanguigna, forza muscolare, benessere e densità ossea, che sono meno specifiche per il monitoraggio. sostituzione dell’ormone surrenale negli anziani.
Al contrario, l’uso del fludrocortisone può essere basato sul potassio sierico, sulla pressione sanguigna e sulla renina plasmatica, sebbene ciascuno di essi presenti alcune limitazioni rispetto alla sensibilità. Tuttavia, soprattutto negli anziani, l’uso di agenti cardiovascolari che alterano la renina (p. es., β-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti dei recettori dell’angiotensina, diuretici) e la presenza di malattia renovascolare potrebbero rendere necessario un aggiustamento della dose di fludrocortisone in relazione alla concentrazione di renina sierica meno affidabile.
Vertigini posturali o ipotensione sono più comuni nei pazienti anziani e questi sintomi in particolare hanno meno probabilità di costituire una guida alla dose di fludrocortisone nell’insufficienza surrenalica primaria.
Va notato che l’idrocortisone ha una potenza dello 0,25% come mineralcorticoide, così come il fludrocortisone, pertanto una dose di 20 mg/die di idrocortisone equivale a 0,05 mg di fludrocortisone, il che è importante quando le dosi di idrocortisone sono alterate o gli steroidi hanno una potenza mineralcorticoide inferiore. sono usati.
> Crisi surrenaliche nei pazienti anziani
Gli adulti più anziani contribuiscono in misura maggiore ai casi di CS rispetto ai pazienti più giovani nella popolazione, a causa sia della dimensione relativa del gruppo con insufficienza surrenalica maggiore sia di una maggiore suscettibilità alla CS.
Anche se ci sono pochi studi che hanno esaminato i tassi di CS nelle persone anziane, uno studio basato sulla popolazione sui ricoveri di pazienti con CS ha riscontrato un’incidenza maggiore nei pazienti anziani. Tuttavia, non tutti gli studi giungono alla stessa conclusione.
L’errata classificazione di una diagnosi di CS si verifica in tutti i gruppi di età, ma può essere più probabile nei pazienti più anziani se non viene valutata l’ipotensione relativa, dato l’aumento generale della pressione arteriosa con l’età.
L’iponatriemia, una manifestazione comune di insufficienza surrenalica o CS, può essere erroneamente attribuita alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, che è spesso dovuta a malattie, farmaci o all’invecchiamento stesso.
Allo stesso modo, il delirio , che spesso accompagna la CS, ha un’ampia gamma di cause, soprattutto nei pazienti più anziani, ed è più probabile che si sviluppi in associazione con la malattia in questa fascia di età, il che può confondere la diagnosi di CS. e il suo trattamento. Il mancato riconoscimento dei segni e dei sintomi della CS nei pazienti anziani potrebbe motivare la somministrazione di idrocortisone IV, con peggioramento della condizione.
Alcuni pazienti anziani con insufficienza surrenalica possono sopravvivere alla CS ma presentano gravi conseguenze. In generale, i pazienti con CS hanno maggiori probabilità di avere degenze ospedaliere più lunghe e tassi più elevati di ricovero in unità di terapia intensiva.
Nei pazienti anziani con ipotensione prolungata dovuta a CS non riconosciuta o non trattata, è più probabile che una concomitante aterosclerosi aumenti il rischio di danno ischemico ai reni, al cervello e all’intestino.
Nei pazienti anziani, in particolare, la valutazione degli eventi precipitanti e l’orizzonte temporale delle strategie di prevenzione utilizzate nel loro caso dovrebbero essere effettuate con il paziente e il suo partner o famiglia. Dovrebbero essere elaborati piani per garantire un’assistenza adeguata (sia tramite ambulanza che servizio medico) e supporto per la gestione dei trattamenti di routine e di emergenza, rivalutati periodicamente.
> Mortalità
La mortalità attribuibile alla CS è più elevata nei pazienti anziani, a causa di molteplici comorbidità che complicano il trattamento. La sottostima della CS come causa di morte per insufficienza surrenalica è possibile soprattutto nei pazienti anziani a causa dell’errata attribuzione dei sintomi premortem della CS ad altre malattie che potrebbero essere la causa della morte.
Allo stesso modo, l’aumento del rischio e la preponderanza di gravi infezioni batteriche nei pazienti anziani con insufficienza surrenalica potrebbero mascherare la morte correlata alla CS in misura maggiore rispetto ai pazienti più giovani. D’altra parte, la mortalità per insufficienza surrenalica o CS non diagnosticata può verificarsi precocemente nel periodo successivo alla sospensione dei glucocorticoidi nei pazienti anziani con malattia infiammatoria cronica, ma potrebbe non essere riconosciuta come tale.
> Fattori di rischio
L’età avanzata è un fattore di rischio per la CS. L’anamnesi di precedenti TC e la presenza di comorbilità, comprese alcune che si accumulano con l’età, come il diabete di tipo 2 e le malattie respiratorie e cardiache croniche, complicano la gestione e aumentano il rischio di TC, sebbene il meccanismo d’azione possa variare tra le comorbidità. La coesistenza di diverse comorbidità, che frequentemente si verificano nei pazienti anziani con insufficienza surrenalica, potrebbe aumentare ulteriormente questo rischio.
| Precipitanti |
Il fattore scatenante più comune della CS nei pazienti che si sono completamente ripresi dall’insufficienza surrenalica è l’infezione, che nei pazienti più anziani è solitamente di origine batterica, mentre le infezioni virali predominano nei bambini.
La polmonite o l’esacerbazione di una malattia respiratoria cronica sono spesso associate alla CS, così come le infezioni del tratto urinario, soprattutto nelle donne anziane.
Anche la cellulite, forse più comune nei pazienti con fragilità cutanea esposti a quantità elevate di glucocorticoidi, è associata a CS in questa fascia di età .
La gastroenterite infettiva è un raro evento precipitante negli anziani, ma potrebbe essere confusa con i sintomi addominali acuti della CS.
Cadute e fratture sono comuni nei gruppi di età più avanzata e possono essere correlate all’ipotensione posturale, in particolare nei pazienti con insufficienza surrenalica primaria.
Gli incidenti e le lesioni associate aumentano con l’età e, se gravi, le dosi possono essere aumentate per evitare la CS. L’osteoporosi concomitante, che può essere più comune nei pazienti con insufficienza surrenalica da glucocorticoidi o in quelli esposti a regimi di terapia sostitutiva con glucocorticoidi più vecchi con dosi giornaliere totali più elevate e ad azione prolungata, esacerba il rischio di fratture da caduta.
Altre malattie acute associate a stress fisiologico acuto, come l’infarto del miocardio o l’ictus , sono più comuni in età avanzata e possono precipitare la CS e, di conseguenza, i pazienti devono essere osservati, continuando il mantenimento con glucocorticoidi e la dose di stress in base a quelle utilizzate in malattie intercorrenti, se necessario. Alte dosi di glucocorticoidi dopo eventi cardiovascolari non hanno indicazione terapeutica.
L’improvvisa interruzione dei glucocorticoidi, sia come terapia sostitutiva che terapeutica, accidentale o intenzionale, da parte del paziente o di un operatore sanitario, può far precipitare la CS. La mancata osservanza involontaria della somministrazione notturna aumenta con l’età o in associazione a comorbilità come la demenza o altre comorbilità come l’ipovisione o l’immobilità.
Altre cause di mancata aderenza notturna alla dose di glucocorticoidi prescritta, più comunemente usata negli anziani, includono l’impossibilità di accedere ai farmaci a causa di fattori economici; difficoltà di accesso alla farmacia o addirittura interruzione della fornitura abituale di farmaci.
Molti altri trattamenti sono stati associati alla CS, inclusi alcuni vaccini e l’infusione di acido zoledronico. Una tireotossicosi coesistente non diagnosticata o l’inizio del trattamento con tiroxina in un paziente con ipotiroidismo, che è comune negli anziani, possono precipitare la CS in un paziente con iposurrenalismo non diagnosticato.
Esistono numerosi farmaci che possono essere associati alla CS, inclusi gli induttori del citocromo P450 3A4 come avasimibe, carbamazepina, rifampicina, fenitoina ed estratto di erba di San Giovanni, che possono migliorare il metabolismo dell’idrocortisone, portando alla necessità di un aumento del metabolismo dell’idrocortisone. dose di glucocorticoidi in pazienti in trattamento per insufficienza surrenalica, o può indurre CS in pazienti con insufficienza surrenalica non diagnosticata.
Al contrario, gli inibitori del citocromo P450 3A4 come voriconazolo, succo d’arancia, itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, lopinavir, nefazodone, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, inibitore della telitina, telitromite e conovaptan potrebbero inibire il metabolismo dell’idrocortisone, aumentando le concentrazioni di cortisolo e quindi migliorando la effetto soppressivo surrenale della terapia con glucocorticoidi in corso.
Tuttavia, una volta sospeso l’agente, il rischio di CS potrebbe aumentare. Tali effetti potrebbero sovrapporsi allo sviluppo di un metabolismo più lento del cortisolo nei pazienti anziani, sebbene ciò non sia stato associato ad alterazioni delle concentrazioni circolanti di cortisolo.
| Approcci per prevenire la crisi surrenalica nei pazienti anziani |
Una maggiore incidenza di CS per età nei pazienti anziani suggerisce un’interazione tra la suscettibilità dei pazienti anziani alla CS e una minore efficacia (incluso il mancato utilizzo) delle raccomandazioni consensuali per le strategie di prevenzione dell’incremento della dose.
Una maggiore suscettibilità alle infezioni e ad altre malattie acute aumenta il rischio di CS nei pazienti anziani. La suscettibilità alla CS può essere aumentata dall’approccio moderno alla terapia sostitutiva che utilizza ≥2 dosi frazionate di un glucocorticoide a breve durata d’azione (idrocortisone o cortisone acetato).
Questi regimi non sono accettati da molti pazienti e possono essere particolarmente gravosi per quelli appartenenti alle fasce di età più anziane, soprattutto quelli con comorbidità multiple. Molti pazienti con insufficienza surrenalica lamentano astenia cronica nonostante la terapia ormonale sostitutiva.
Non è noto se questo effetto aggravi i problemi di autogestione e il rischio di CS nelle persone anziane. Anche manifestazioni meno comuni di insufficienza surrenalica, come l’ipoglicemia notturna, possono rendere difficile l’autogestione e ridurre la qualità della vita dei pazienti anziani.
Per ridurre i sintomi in questa situazione, è possibile utilizzare uno spuntino complesso a base di carboidrati con un notevole contenuto di grassi per ritardare lo svuotamento gastrico. Anche i tempi della dose notturna di glucocorticoidi potrebbero essere modificati. L’efficacia del monitoraggio può essere effettuata con un dispositivo di monitoraggio continuo del glucosio o mediante rilevamento istantaneo del glucosio.
Anche i fattori sociali e personali svolgono un ruolo importante nella gestione clinica dei pazienti anziani con insufficienza surrenalica. Quelli di età >60 anni costituiscono un gruppo eterogeneo che va da coloro che sono ancora pienamente attivi e impegnati nel lavoro e nella vita comunitaria a coloro che possono essere fragili e isolati, e le caratteristiche potrebbero non essere correlate all’età cronologica del paziente.
Lo stato di salute in questa fascia di età può cambiare rapidamente e la gestione dell’insufficienza surrenalica deve essere adattata alle mutate circostanze del paziente. La considerazione degli ambienti sociali ed economici è particolarmente importante, compresa la valutazione dell’accessibilità economica di più farmaci, dei pericoli della politerapia e dell’accesso a medici e altri professionisti sanitari. Il coordinamento interdisciplinare per la cura del paziente potrebbe influenzare direttamente la gestione dell’insufficienza surrenalica.
In particolare, i problemi legati alla sostituzione dei glucocorticoidi dovrebbero essere regolarmente studiati e dovrebbero essere presi in considerazione i glucocorticoidi a lunga durata d’azione, il che aiuterebbe a evitare problemi con dosi dimenticate e mancata compliance. I pazienti più anziani dovrebbero anche essere istruiti e ricordati regolarmente dei pericoli derivanti dalla mancata somministrazione delle dosi, richiedendo strategie come l’uso di allarmi per aiutarli a assumere la dose sostitutiva.
È necessario tenere in considerazione anche i soggetti in terapia a lungo termine con glucocorticoidi per altre condizioni in cui la dose giornaliera è superiore alla dose sostitutiva (da 3 a 5 mg di prednisone o equivalente/die), che possono o meno avere un’insufficienza surrenalica confermata. il rischio di una brusca interruzione della terapia.
L’aderenza ai farmaci può essere più difficile nei pazienti anziani a causa dei regimi terapeutici complicati e dei vuoti di memoria e dell’oblio che aumentano con l’età. In questo contesto è utile utilizzare farmaci preconfezionati con data e ora, per garantire un dosaggio accurato.
Anche l’uso di timer, come quelli presenti sugli smartphone mobili standard, può aiutare a garantire l’aderenza al trattamento. In questo scenario, alcuni pazienti trarranno beneficio dal passaggio da una frequenza più elevata (3-4 volte al giorno) di dosi di glucocorticoidi a breve durata d’azione, come l’idrocortisone o il cortisone acetato, a glucocorticoidi a lunga azione, 1-2 volte al giorno. giorno (solitamente prednisolone).
I pazienti anziani con comorbidità multiple possono avere problemi cronici come affaticamento, disturbi dell’umore o ridotta capacità di esercizio, che possono essere attribuiti all’insufficienza surrenalica e al dosaggio insufficiente di steroidi surrenalici. Le decisioni di modificare il dosaggio degli steroidi surrenalici dovrebbero essere prese con attenzione e qualsiasi modifica dovrebbe essere implementata con brevi studi.
I pazienti della fascia di età più avanzata che soffrono di malattie acute sono suscettibili al delirio o alla confusione, il che limita la loro capacità di implementare l’aumento della dose.
Questi pazienti hanno anche meno probabilità di sviluppare piressia durante l’infezione, che può essere assente, pertanto è necessario identificare altri segni e sintomi di malattia acuta (frequenza urinaria, cambiamenti nella tosse o nel colore dell’espettorato) che il paziente e la sua famiglia usano. la dose come indicatori della necessità di stressarsi. Tuttavia, identificare questi sintomi può essere più difficile nelle persone anziane, poiché i segni possono essere sbiaditi o assenti.
| Strategie di prevenzione delle crisi surrenaliche messe in atto dal paziente o dall’assistente sanitario |
L’ottimizzazione della gestione di tutte le comorbilità, inclusa la riduzione al minimo della politerapia, dovrebbe limitare la morbilità e possibilmente il rischio di CS e contribuire a una maggiore aderenza al trattamento e ai protocolli di aumento della dose.
Data la propensione alla confusione e al ritardo nel riconoscimento dei fattori di stress fisiologici nelle persone anziane, è importante che i pazienti di questo gruppo utilizzino mezzi di comunicazione non verbale.
Tuttavia, la strategia di indossare gioielli medici e portare con sé una tessera di steroidi è sottoutilizzata, sia dai pazienti anziani che dai pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, che sono generalmente più anziani di quelli con insufficienza surrenalica primaria.
I pazienti più anziani potrebbero non essere così istruiti sulle strategie di prevenzione della CS come i pazienti più giovani, probabilmente perché il trattamento è fornito da specialisti non endocrini o a causa di una visione prevalente, ma errata, secondo cui i pazienti con insufficienza surrenalica secondaria hanno un rischio sostanzialmente inferiore di CS rispetto a quelli più giovani. quelli con insufficienza surrenalica primaria.
Si raccomanda un piano personalizzato per l’aumento della dose di glucocorticoidi durante lo stress fisiologico e l’uso o la gestione dell’accesso all’idrocortisone parenterale, tenendo conto delle circostanze personali e sociali del paziente. Alcuni pazienti non sono disposti a provare alcuna forma di dosaggio per lo stress e un gruppo più anziano non è disposto o non è in grado di autoiniettarsi l’idrocortisone.
Quando il medico è consapevole di questa mancanza di volontà e i tentativi di sostegno educativo non hanno avuto successo, è necessario ricorrere ad altre strategie, come contattare operatori sanitari, ambulanze, operatori sanitari o familiari.
Tuttavia, l’implementazione di strategie di incremento della dose può essere istituita con successo dai pazienti, anche anziani, e sembra essere influenzata dall’esperienza del paziente con precedenti episodi di insufficienza surrenalica sintomatica o CS e non necessariamente correlata all’età o alla durata del paziente. di insufficienza surrenalica.
| Prospettive future |
Le nuove formulazioni sostitutive dell’idrocortisone che consentono ai pazienti di utilizzare una dose giornaliera, il cosiddetto idrocortisone a rilascio modificato , potrebbero essere utili per i pazienti più anziani, in particolare quelli con comorbilità e che utilizzano molti farmaci. Questi farmaci hanno anche benefici metabolici e riducono il rischio di infezioni ricorrenti, il che potrebbe essere particolarmente utile per i pazienti più anziani.
Il ritmo diurno del cortisolo sembra essere appiattito nei pazienti più anziani e pertanto le implicazioni terapeutiche delle preparazioni a base di glucocorticoidi progettate per replicare le fluttuazioni giornaliere del cortisolo possono variare con l’età. Tuttavia, per molti pazienti, queste formulazioni sono troppo costose, quindi un’alternativa potrebbe essere una preparazione glucocorticoide a lunga durata d’azione.
Si raccomanda di sviluppare un dispositivo per l’iniezione di idrocortisone, simile a un EpiPen, che in caso di emergenza faciliterebbe l’applicazione a pazienti con disabilità visive e di altro tipo, ma non è ancora disponibile.
Gli allarmi automatici provenienti dal contesto clinico, in particolare dagli ospedali e dalle case di cura, aumentano la probabilità di un trattamento appropriato dei pazienti con insufficienza surrenalica, sia nel periodo di emergenza che perioperatorio, e possono aiutare a prevenire l’interruzione o l’omissione involontaria della terapia con glucocorticoidi.
In futuro, potrebbero essere disponibili trapianti di cellule della corteccia surrenale , sia come cellule allogeniche che xenogeniche in un ricevente impiantabile per eludere il sistema immunitario del paziente. Tuttavia, ad oggi, i casi clinici riguardano solo il trapianto di cellule surrenaliche negli esseri umani.
Una valutazione accurata della sufficienza di glucocorticoidi, particolarmente rilevante nei pazienti anziani che potrebbero essere più sensibili agli effetti del sottodosaggio o del sovradosaggio, consentirebbe di personalizzare con maggiore precisione la sostituzione con glucocorticoidi.
Un marcatore cellulare come la proteina legante 51 FK506, un co-chaperone di hsp90 che regola la sensibilità del recettore dei glucocorticoidi, potrebbe avere utilità clinica in questo contesto. dove l’espressione genica potrebbe essere misurata in un tipo di cellula rilevante come i linfociti.
| Conclusione |
Esistono pochi dati, in gran parte ottenuti da studi che non hanno indagato esplicitamente l’insufficienza surrenalica o la crisi surrenalica nei pazienti anziani, che suggeriscono un aumento del rischio di somministrazione eccessiva o inappropriata di glucocorticoidi, e possibilmente mineralcorticoidi, nei pazienti anziani, a rischio più elevato. di crisi surrenale.
Il riconoscimento delle interazioni specifiche tra invecchiamento, diagnosi e trattamento dell’insufficienza surrenalica servirà a evidenziare le sfide e a fornire strategie ottimizzate e personalizzate per questo gruppo eterogeneo di pazienti.
