L’ipocalcemia è una condizione metabolica comune riscontrata tra i neonati . Poiché il calcio svolge un ruolo vitale in molteplici processi biochimici, livelli di calcio gravemente bassi possono portare a situazioni pericolose per la vita. L’ipocalcemia è definita sulla base di bassi livelli di calcio sierico totale o della sua frazione ionizzata.
Il calcio sierico rappresenta una piccola percentuale del calcio corporeo totale poiché la maggior parte del calcio corporeo totale rimane sequestrato nelle ossa in via di sviluppo. (1) Il calcio ionizzato (iCal) è il componente fisiologicamente attivo del calcio totale (tCal) ed è responsabile dei sintomi dell’ipocalcemia. (2)
Allo stato stazionario fisiologico, iCal è tipicamente la frazione più grande di tCal. Il restante calcio sierico è biologicamente inerte e comprende le frazioni legate alle proteine e complessate con gli anioni. (23)
Il calcio sierico totale non sempre correla bene con iCal poiché tCal può essere influenzato da diversi fattori come lo stato acido-base e la concentrazione di albumina plasmatica. (4) L’iCal è la misura preferita; tuttavia, se non disponibile, tCal può essere corretto per valutare se un tCal basso è il risultato di un basso livello di albumina. Una formula di correzione comunemente usata è:
Calcio totale corretto (in milligrammi per decilitro) = Calcio totale misurato (in milligrammi per millilitro) + (0,8 × [4,0 – albumina sierica misurata, grammi per decilitro]) in cui si presuppone che l’albumina abbia un valore normale 4,0 g/dL ( 40 g/litro). (5)
La soglia per definire l’ipocalcemia è determinata dal peso alla nascita e dall’età gestazionale.
Nei neonati a termine e pretermine con peso alla nascita superiore a 1500 g, l’ipocalcemia è definita come tCal inferiore a 8 mg/dL (2 mmol/L) o iCal inferiore a 4,4 mg/dL (1,1 mmol/L). ). (6)
Nei neonati prematuri con peso alla nascita inferiore a 1500 g, l’ipocalcemia è definita come tCal inferiore a 7 mg/dL (1,75 mmol/L) o iCal inferiore a 4 mg/dL (1 mmol/L). (6) Ciascun cut-off riflette valori 2 deviazioni standard al di sotto del nadir medio in ciascun gruppo aggiustato per età. (23)
Una limitazione notevole è che i valori pari o vicini a queste soglie generalmente non sono correlati alla comparsa dei sintomi. Studi osservazionali hanno notato che i bambini con peso alla nascita molto basso sono spesso asintomatici finché i valori iCal non scendono al di sotto di 3,2 mg/dL (0,8 mmol/L) o inferiori. (3)(7)
Determinare l’eziologia dell’ipocalcemia richiede la comprensione dell’unicità del metabolismo del calcio tra i neonati. L’omeostasi del calcio implica un delicato equilibrio tra la ghiandola paratiroidea, le ossa e i reni. La ghiandola paratiroidea matura è il principale modulatore dell’omeostasi del calcio.
L’ormone paratiroideo (PTH) viene rilasciato quando i livelli di calcio scendono al di sotto di una soglia riconosciuta dai recettori sensibili al calcio nel tessuto paratiroideo. Il PTH comunica con le ossa per rilasciare calcio e fosforo dalla matrice nel siero. In questo modo agisce sui reni per aumentare la ritenzione di calcio a scapito del fosforo perso con le urine.
Il PTH aumenta anche la 1α-idrossilazione del calcidiolo (25-idrossivitamina D) nei reni per sintetizzare il calcitriolo. Il calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D) è il metabolita biologicamente attivo della vitamina D che aumenta l’assorbimento intestinale del calcio aumentando la presenza di proteine di trasporto del calcio in tutto il lume dell’intestino tenue.
L’assorbimento attraverso questi canali del calcio è l’unico meccanismo per aumentare le riserve totali di calcio nel corpo, rendendo l’intestino il sito più importante di acquisizione del calcio.
Prima che l’intestino diventi il principale organo di assorbimento del calcio, la placenta funge da regolatore critico dell’omeostasi minerale nella vita fetale. (8)(9) Questa transizione dalla regolazione minerale materno-fetale a quella postnatale matura nel periodo neonatale e consente cause uniche di ipocalcemia quando viene interrotta.
| Metabolismo del calcio perinatale |
Il metabolismo del calcio fetale è caratterizzato dalla dipendenza dal trasporto attivo del calcio attraverso la placenta. I reni e l’intestino non sono importanti fonti minerali fetali, sebbene il ciclo di ingestione-assorbimento-escrezione del calcio attraverso un circuito renale-amniotico-intestinale possa contribuire a mantenere un bilancio positivo del calcio. (10)(11)
I due obiettivi principali dell’omeostasi del calcio fetale sono la riuscita mineralizzazione dello scheletro in via di sviluppo e l’accumulo di calcio contro il gradiente elettrochimico per mantenere un livello di calcio sierico relativamente elevato. (12)
Durante il terzo trimestre, circa 150 mg/kg di calcio vengono trasportati attivamente attraverso la placenta fino al feto. (9) I livelli di calcio sierico fetale rimangono circa 1,2-2 mg/dL (0,3–0,5 mmol/L) più alti di quelli della donna incinta nella seconda metà della gravidanza. (10)(12) Questo stato di relativa ipercalcemia nella vita fetale sembra anche proteggere contro un precipitoso calo dei livelli di calcio dopo la nascita a causa della separazione dal costante rifornimento materno. (13)
L’aumento dell’assorbimento intestinale materno e del riassorbimento osseo fetale del calcio facilita l’apporto fetale mantenendo livelli materni adeguati durante tutta la gravidanza. I livelli materni di PTH iniziano bassi ma aumentano durante la gravidanza fino al terzo trimestre, aumentati dall’assunzione materna di vitamina D e calcio. (14)
Il PTH materno non attraversa la placenta, ma influenza il rilascio del calcio al feto attraverso il mantenimento dei livelli di calcio nel siero materno. (10) Il trasporto del calcio attraverso la placenta aumenta esponenzialmente durante il terzo trimestre.
Circa l’80% del trasporto del calcio avviene dopo la 24a settimana di gravidanza poiché l’accumulo fetale aumenta di 6 volte. (15) (16)
Gli studi hanno dimostrato che l’accumulo totale di calcio corporeo è correlato in modo esponenziale all’età gestazionale e in modo lineare al peso nei neonati pretermine con peso appropriato per l’età gestazionale e nei neonati a termine. (17) (18) (19) Al termine della gestazione, il feto dovrebbe aver accumulato circa 30 g di calcio o circa l’1% del suo peso corporeo. (13) (15)
Lo sviluppo dell’asse calcio-PTH-vitamina D sembra svolgere un ruolo crescente nella regolazione dei livelli di calcio nel siero fetale. Le ghiandole paratiroidi fetali sono funzionalmente attive dalla 12a settimana di gestazione e rispondono allo stato di ipercalcemia fetale sopprimendo la produzione di PTH. (10) (12) (16)
Un basso PTH sopprime l’attività 1α-idrossile renale fetale, diminuendo efficacemente la produzione fetale di calcitriolo nonostante il trasporto passivo dei derivati del calcidiolo materno attraverso la placenta. Aumentano anche i livelli fetali della calcitonina, un antagonista del PTH, a complemento di un ambiente ormonale appropriato per la deposizione minerale ossea in seguito al riassorbimento. (venti)
I test biologici sul cordone umano mostrano che, nonostante le basse concentrazioni di PTH intatto, esiste un’elevata attività simile al PTH nella vita fetale. (21) La proteina correlata al PTH (PTHrP), che è sintetizzata dai tessuti materni e fetali, comprese la ghiandola paratiroidea fetale e la placenta, svolge un ruolo simile al PTH nella regolazione dell’iCal fetale. (10)(22)
La sovraregolazione del PTHrp fetale in assenza di uno stimolo ipocalcemico suggerisce che, a differenza del PTH, il PTHrp viene secreto autonomamente. (22) È probabile che i 2 ormoni lavorino insieme con l’effetto netto di facilitare il trasferimento minerale nella placenta, la differenziazione e la mineralizzazione ossea e il mantenimento di elevati livelli minerali nel siero fetale. (10)(12)(22)
| Ipocalcemia ad esordio precoce |
L’ipocalcemia neonatale è definita come esordio precoce prima delle 72 ore di età. L’ipocalcemia ad esordio precoce (EITH) può essere generalizzata come una risposta fisiologica inappropriata al nadir del calcio. Questa risposta alterata può essere dovuta a un accumulo di calcio fetale e a una riserva di calcio non ottimali, a una ridotta capacità di aumentare l’assorbimento di calcio in risposta al nadir fisiologico o a un apporto insufficiente di calcio esogeno.
> Cause comuni di HIT
I bambini prematuri corrono un rischio maggiore di HIT poiché hanno livelli inferiori di accumulo di calcio rispetto ai loro coetanei a termine. Inoltre, sperimentano un calo più rapido e significativo del calcio postnatale poiché l’entità del nadir è inversamente correlata all’età gestazionale. (13)
Livelli elevati di calcitonina fetale facilitano la mineralizzazione ossea in utero e sono in genere più del doppio di quelli di un neonato a termine.
Questo aumento può persistere dopo il parto, contribuendo all’HIT. (13) (20) Inoltre, le ghiandole paratiroidi immature nei neonati prematuri non possono rilasciare abbastanza PTH, mentre i tubuli renali immaturi non rispondono adeguatamente al PTH. (12)
Quando presente, la concomitante ipomagnesemia diminuisce ulteriormente la risposta ipocalcemica. La combinazione di questi fattori è spesso chiamata ipocalcemia precoce della prematurità. Nonostante abbiano un tCal basso, i bambini prematuri sono generalmente asintomatici a causa dei livelli di iCal conservati. Sebbene l’esatto meccanismo di conservazione dei livelli di iCal sia sconosciuto, è probabile che vi contribuiscano l’acidosi relativa e l’ipoproteinemia associate alla prematurità. (3)
Allo stesso modo, i bambini con ritardo di crescita corrono un rischio maggiore di sviluppare HIT. Il ridotto trasferimento di calcio e altri minerali nell’utero può essere una conseguenza della patologia placentare, in particolare se associata a ischemia. (23)
L’ipossia fetale cronica e un prolungato apporto nutrizionale subottimale portano ad adattamenti metabolici inefficaci che compromettono l’adeguato assorbimento intestinale e il riassorbimento osseo, portando all’ipocalcemia. (20) (23) La gravità della restrizione della crescita è direttamente correlata alla gravità dell’ipocalcemia. (2) (24)
Nei figli di madri diabetiche (HMD), l’HIT può verificarsi con una frequenza pari al 50% delle nascite. (25) Questi bambini sperimentano un esagerato nadir del calcio postnatale che è correlato alla gravità dello scarso controllo glicemico materno. (3)
La glicosuria nelle madri diabetiche è associata ad un aumento della perdita di magnesio urinario, che porta a problemi materni e ipomagnesiemia fetale. Il magnesio è essenziale per la corretta sintesi e il rilascio del PTH. (10)
L’ipoparatiroidismo funzionale secondario all’ipomagnesiemia è il sospetto meccanismo dell’ipocalcemia nell’HMD. (2) Può essere presente una concomitante iperfosfatemia che si allinea con le caratteristiche dell’ipoparatiroidismo.
Il meccanismo sottostante è probabilmente multifattoriale poiché la supplementazione di magnesio non ha dimostrato una diminuzione dell’incidenza dell’ipocalcemia tra questi neonati. (26) L’aumento del rischio di asfissia perinatale, prematurità e aumento della domanda di calcio nei neonati macrosomici sono stati suggeriti come fattori che contribuiscono all’HIT tra gli HMD. (25)
> Rare cause di HIT
Una grave depressione cardiorespiratoria alla nascita può essere associata a grave ipocalcemia a esordio precoce (ITH).
L’ipocalcemia in questo scenario è multifattoriale. I fattori suggeriti sono la lenta e compromessa secrezione di PTH e l’aumento del carico di fosfato secondario alla ridotta velocità di filtrazione. (2)(3) L’asfissia perinatale è anche associata a livelli elevati di calcitonina, attenuando la risposta al nadir del calcio. (3)
Non è chiaro se la gravità dell’ipocalcemia ad esordio precoce (ITH) sia correlata alla gravità dell’encefalopatia ipossico-ischemica. Contribuisce anche la ridotta assunzione di calcio con l’inizio tardivo della nutrizione enterale. Con la correzione dell’acidosi metabolica, il livello di iCal diminuirà poiché più calcio si lega all’albumina sierica.
Il disturbo cronico del calcio sierico materno può aumentare il rischio che un bambino sviluppi HIT. Sebbene l’unità feto-placentare possa adattarsi a brevi fluttuazioni dei livelli di calcio, l’esposizione prolungata all’ipercalcemia o all’ipocalcemia materna può provocare ipocalcemia neonatale. Due rare cause di ipercalcemia materna che portano all’HIT sono l’iperparatiroidismo materno non trattato e l’eccessiva assunzione di calcio da parte della madre.
L’iperparatiroidismo materno con ipercalcemia può colpire il neonato e causare sintomi in circa il 50% di questi bambini. (10) (27) Sebbene il PTH materno non possa attraversare la placenta, il calcio materno fluisce al feto.
L’esposizione prolungata all’ipercalcemia materna sopprime le ghiandole paratiroidi fetali. Questa soppressione persiste dopo la nascita e può presentarsi come HIT o ipocalcemia a esordio tardivo (Late HIT). (10) Una grave ipocalcemia neonatale può essere la caratteristica di presentazione della malattia paratiroidea materna non diagnosticata.
È stato segnalato che l’ipercalcemia materna dovuta a un eccessivo apporto nutrizionale di calcio contribuisce all’ipocalcemia a esordio precoce (EIT). L’eccessiva ingestione di carbonato di calcio contenuto negli antiacidi può causare ipoparatiroidismo fetale dovuto all’ipercalcemia materna. (28) (29) (30)
All’estremità opposta dello spettro, anche l’ipocalcemia materna può portare all’HIT. L’esposizione a lungo termine a livelli ridotti di calcio materno può aumentare i livelli di PTH fetale, portando ad un aumento del riassorbimento osseo con conseguente HIT.
> Rare cause di ipocalcemia a esordio precoce (HIT)
L’osteopetrosi è una rara malattia congenita che spesso può essere fatale senza un trapianto di cellule staminali emopoietiche.
L’attività osteoclastica disregolata provoca un rimodellamento osseo anomalo, che è soggetto a fratture e può restringere il forame del nervo cranico, causando la compressione del nervo.
La presentazione tipica dell’osteopetrosi sono le fratture, il deficit visivo dovuto alla compressione del nervo ottico e l’insufficienza del midollo osseo. (3) Gli osteoclasti disregolati non possono mobilitare il calcio dall’osso trabecolare, con conseguente ipocalcemia con livelli elevati di PTH. (31)
L’alcalosi respiratoria acuta è associata a una diminuzione di 0,16 mg/dL (0,04 mmol/L) di iCal per ogni aumento di 0,1 del pH. (2) La correzione dell’alcalosi può anche causare una rapida diminuzione dei livelli di iCal aumentando la frazione legata alle proteine.
È stato osservato che i neonati con iperbilirubinemia grave hanno livelli di iCal più bassi. (32) L’infusione di prodotti sanguigni citratati utilizzati nei trattamenti trasfusionali riduce i livelli di iCal aumentando la frazione di calcio complessato con gli anioni nonostante il calcio presente nelle trasfusioni di sangue. (32)
È stato osservato che farmaci come gli aminoglicosidi causano ipocalcemia attraverso l’aumento dell’escrezione renale di calcio. (33) Sebbene sia improbabile che il danno tubulare renale derivante dall’esposizione agli aminoglicosidi porti a ipocalcemia, non è chiaro se questo meccanismo d’azione sia dovuto all’iperfosfatemia o all’accumulo di fosfato secondario al danno renale. (3.4)
| Ipocalcemia a esordio tardivo |
L’ipocalcemia a esordio tardivo (Late HIT) è definita come bassi livelli di calcio che si verificano dopo le 72 ore di età. La maggior parte dei casi di HIT tardivo si verificano prima della fine della prima settimana postnatale.
Rispetto all’HIT, l’HIT tardivo ha una maggiore associazione con gravi disturbi iCal, con maggiori probabilità che i pazienti siano sintomatici. Fortunatamente, l’HIT tardivo è meno comune dell’HIT, con molte cause che raramente si riscontrano nella pratica clinica.
> Cause comuni di HIT tardivo
Una delle cause più comuni di HIT tardivo è l’iperfosfatemia dovuta a una dieta composta da latte vaccino. Si suggerisce che l’aumento del fosforo sierico si traduca in sali di calcio scarsamente solubili, che ne limitano l’assorbimento intestinale. (8) (35) Un carico di fosfato più elevato porta anche ad un aumento della deposizione di calcio osseo, con conseguente ipocalcemia.
La carenza neonatale di vitamina D può presentarsi come HIT tardiva, ipofosfatemia, aumento della fosfatasi alcalina e iperparatiroidismo secondario. Questa carenza può derivare da bassi livelli materni di vitamina D o da uno scarso assorbimento neonatale.
Se le riserve materne di vitamina D sono basse, il neonato corre un rischio maggiore di avere anche una carenza di vitamina D. Diversi studi hanno notato un’alta incidenza di madri con carenza di vitamina D tra i bambini che presentavano tetania ipocalcemica. (36) (37) (38)
Il malassorbimento, la malattia epatobiliare e l’insufficienza renale sono cause comuni di carenza di vitamina D. (2) L’assorbimento della vitamina D dipende dai chilomicroni. Qualsiasi condizione di malassorbimento dei grassi aumenta il rischio del neonato di sviluppare una carenza di vitamina D. (39)
L’ipomagnesiemia neonatale transitoria può spesso presentarsi con ipocalcemia. La carenza di magnesio inibisce la secrezione di PTH e ne riduce la reattività. L’ipomagnesiemia transitoria può anche verificarsi secondaria alla perdita di magnesio renale dovuta a ostruzione del tratto urinario, insufficienza renale acuta e ad alcuni farmaci come aminoglicosidi e diuretici dell’ansa. (3)
L’ipomagnesiemia primaria è una rara malattia autosomica recessiva che porta a difetti nel trasporto intestinale del magnesio. Nei neonati affetti, l’ipocalcemia è refrattaria al trattamento finché la concentrazione di magnesio non viene corretta.
> Cause non comuni di ipocalcemia a esordio tardivo (Late HIT)
La disfunzione paratiroidea che causa HIT tardivo nei neonati è classificata in 3 categorie:
- ipoparatiroidismo primario
- ipoparatiroidismo secondario
- pseudoipoparatiroidismo
L’ipoparatiroidismo primario è una causa rara di HIT tardivo e sarà discusso nella sezione successiva.
L’ipoparatiroidismo secondario può essere dovuto a iperparatiroidismo materno non trattato, ritardo della crescita intrauterina, carenza materna di magnesio, disturbi del trasporto intestinale neonatale e disturbi dell’escrezione renale neonatale di magnesio.
> Rare cause di HIT tardivo
L’ipoparatiroidismo primario è generalmente raro nella popolazione neonatale. La microdelezione del cromosoma 22q11, osservata nello spettro della sindrome di DiGeorge, è un’importante causa di ipoplasia o aplasia delle ghiandole paratiroidi. La microdelezione 22q11 si verifica in circa 1 su 4.000 nati vivi. L’ipocalcemia è stata segnalata fino al 70% dei neonati con il fenotipo DiGeorge. (40)
Le caratteristiche cliniche di questa sindrome comprendono facies anormale, palatoschisi, aplasia del timo e cardiopatia congenita con difetti conotruncali. Altre cause di ipoparatiroidismo congenito sono estremamente rare. Sono stati segnalati pochi casi di ipoparatiroidismo primario isolato o idiopatico. (23)
L’ereditarietà autosomica dominante delle mutazioni attivanti del recettore del sensore del calcio può causare ipocalcemia con calciuria inappropriata, nefrocalcinosi e HIT tardivo. (41) La sindrome di Kenny Caffey è una malattia rara caratterizzata da anomalie scheletriche, ottiche, otiche e renali con forme autosomiche recessive e dominanti che presentano un’alterata produzione di PTH. (42)
I neonati sono generalmente piccoli per l’età gestazionale e possono manifestare episodi ricorrenti di ipocalcemia a esordio tardivo nel periodo neonatale. (2)
Lo pseudoipoparatiroidismo è un gruppo raro ed eterogeneo di disturbi caratterizzati da ipocalcemia e iperfosfatemia nonostante elevati livelli di PTH. Questo modello riflette la resistenza degli organi bersaglio al PTH.
Nei neonati, questa eziologia viene sospettata quando queste anomalie persistono nonostante un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D. I casi neonatali segnalati sono transitori e si ipotizza che la causa sia l’immaturità del segnale PTH1R. (43)
| Presentazione clinica dell’ipocalcemia neonatale |
L’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita. Sebbene l’HIT sia solitamente clinicamente silente, l’HIT tardivo tende ad essere sintomatico. I neonati possono presentare acutamente irritabilità neuromuscolare.
I neonati prematuri possono presentarsi con manifestazioni subdole come nervosismo, riflesso di trasalimento esagerato, spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate/focali. (32)(44)
I reperti elettroencefalografici associati all’ipocalcemia comprendono la presenza di ritmi rapidi e scariche generalizzate a punta e onda. (Quattro cinque)
L’elettrocardiogramma può mostrare un QTc prolungato a causa dell’allungamento dell’intervallo ST. Mentre i cambiamenti cardiaci sono correlati al grado di ipocalcemia, altri sintomi non specifici come apnea, tachipnea, cianosi e laringospasmo non sono correlati alla gravità dell’ipocalcemia. (46)
I pazienti con HIT tardivo possono manifestare convulsioni. A differenza delle crisi epilettiche dei bambini più grandi, i neonati tendono ad avere crisi multifocali perché il loro sistema neurologico è meno in grado di sostenere qualsiasi attività epilettiforme organizzata e generalizzata. (28)
| Gestione dell’ipocalcemia neonatale |
Prima di iniziare il trattamento dell’ipocalcemia neonatale, devono essere eseguite appropriate indagini di laboratorio. Gli studi raccomandati dovrebbero includere campioni di sangue per iCal, fosfato, magnesio, fosfatasi alcalina, albumina, PTH intatto, creatinina e 25-idrossivitamina D e urina per il rapporto calcio-creatinina. (31) La pseudoipocalcemia può verificarsi in uno stato con bassi livelli di albumina e di calcio totale, supportando l’uso di iCal rispetto ai livelli di tCal.
Si discute se l’ipocalcemia asintomatica debba essere trattata. Per i pazienti asintomatici, iniziare con l’integrazione orale è un’opzione. Una pratica comune per i pazienti che non ricevono nutrizione enterale completa è quella di aumentare la quantità di calcio somministrato attraverso i fluidi endovenosi. Se il trattamento dell’ipocalcemia asintomatica prevede una dose intermittente di gluconato di calcio per via endovenosa, questa deve essere infusa lentamente nell’arco di un’ora.
Quando si prende in considerazione la correzione per i pazienti sintomatici, il trattamento dipenderà dalla loro gravità e dalla causa della malattia di base. Il trattamento sintomatico acuto può essere somministrato più rapidamente nell’arco di 10-20 minuti, prendendo in considerazione una seconda dose se non si ottiene una risposta clinica entro 10-20 minuti. Per le infusioni continue e la terapia di mantenimento, è importante calcolare la dose in base al contenuto di calcio elementare piuttosto che al sale di calcio contenuto. (31)
Il gluconato di calcio deve essere somministrato preferibilmente attraverso una linea centrale. Se somministrato perifericamente, lo stravaso di gluconato di calcio può causare necrosi sottocutanea. Pertanto, si raccomandano frequenti controlli cutanei attorno alla linea endovenosa periferica. (47) Quando si inizia l’infusione, è necessario un attento monitoraggio cardiovascolare, poiché con infusioni rapide di calcio possono verificarsi aritmie. (32) I livelli sierici di calcio dovrebbero essere valutati regolarmente poiché potrebbero essere necessarie dosi aggiuntive.
Una volta raggiunto un livello adeguato di calcio, potrebbero essere necessari integratori giornalieri per mantenere questo intervallo. La terapia di mantenimento può essere gradualmente sospesa finché il livello di calcio sierico del neonato rimane normale.
| Conclusione |
- L’ipocalcemia è una condizione relativamente comune osservata nel periodo neonatale.
- È essenziale comprendere l’omeostasi del calcio in termini di regolazione dell’asse ormonale, renale e intestinale calcio-PTH-vitamina D sia materno che fetale.
- Sebbene questa revisione presenti cause comuni, non comuni e rare di HIT e HIT tardivo, esiste un certo grado di sovrapposizione tra queste categorie.
- Comprendere i meccanismi dell’HIT e dell’HIT tardivo è importante per la gestione dell’ipocalcemia neonatale.
