Punti chiave Quali sono le associazioni temporali tra indice di massa corporea (BMI) più elevato e infiammazione cronica e/o iperinsulinemia? Risultati In questa revisione sistematica e meta-analisi di 5603 partecipanti in 112 coorti provenienti da 60 studi, l’associazione tra i livelli di insulina a digiuno del periodo 1 (precedente) e il BMI del periodo 2 (successivo) è stata positiva e significativa: per ogni variazione unitaria della DS nel periodo 1 livello di insulina, si è verificato un conseguente cambiamento associato di 0,26 unità DS nel BMI del periodo 2. Senso Questi risultati suggeriscono che le conseguenze avverse attualmente attribuite all’obesità potrebbero essere attribuite all’iperinsulinemia (o ad un altro fattore prossimo). |
L’obesità è associata a una serie di malattie croniche non trasmissibili (NCD), come il diabete di tipo 2, la malattia coronarica, la malattia renale cronica e l’asma. Sebbene si ipotizzi che anche l’obesità causi morte prematura, questa associazione non soddisfa molti dei criteri di causalità di Bradford Hill.
- Innanzitutto, il possibile rischio di morte attribuibile è piccolo (<5%).
- In secondo luogo, il gradiente dose-risposta tra indice di massa corporea (BMI) e mortalità è a forma di U con sovrappeso (e forse obesità di livello I) come minimo.
- In terzo luogo, le prove provenienti da modelli animali provengono principalmente da topi nutriti con diete ricche di grassi; A differenza degli esseri umani, questi animali tipicamente non includevano grassi nella loro dieta tipica e quindi gli esperimenti non sono potenzialmente analoghi a quelli condotti sugli esseri umani.
- In quarto luogo, l’evidenza che le persone obese vivono più a lungo rispetto alle loro controparti magre in popolazioni con patologie acute o croniche e in età avanzata è notevolmente coerente. Pertanto, è possibile che invece di essere un fattore di rischio per le malattie non trasmissibili, l’obesità sia in realtà un fattore protettivo. risposta allo sviluppo della malattia.
I presunti collegamenti tra obesità ed esiti avversi sono spesso attribuiti a due potenziali mediatori: infiammazione cronica e iperinsulinemia.
Queste caratteristiche sono state associate a diverse malattie non trasmissibili, tra cui l’obesità, il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari e la malattia renale cronica. I dati esistenti sull’associazione tra obesità e infiammazione cronica e/o iperinsulinemia sono principalmente trasversali, rendendo difficile confermare la direzione di qualsiasi causalità.
Questa revisione sistematica e meta-analisi riassume le prove sulla temporalità dell’associazione tra BMI più elevato e infiammazione cronica e/o iperinsulinemia. Abbiamo ipotizzato che i cambiamenti nell’infiammazione cronica e nell’iperinsulinemia precederebbero i cambiamenti nell’indice di massa corporea più elevato.
Importanza
L’obesità è associata a una serie di malattie croniche non trasmissibili e si ritiene che causi morte prematura.
Scopo
Riassumere le prove sulla temporalità dell’associazione tra un indice di massa corporea (BMI) più elevato e 2 potenziali mediatori: infiammazione cronica e iperinsulinemia.
Abbiamo cercato nelle fonti dati MEDLINE (dal 1946 al 20 agosto 2019) ed Embase (dal 1974 al 19 agosto 2019), sebbene siano stati inclusi solo gli studi pubblicati nel 2018 a causa dell’elevato volume di risultati. L’analisi dei dati è stata effettuata tra gennaio 2020 e ottobre 2020.
Selezione di studi e misure
Sono stati selezionati studi longitudinali e studi clinici randomizzati che hanno misurato il livello di insulina a digiuno e/o un marcatore di infiammazione e BMI con almeno 3 punti temporali proporzionali.
Estrazione e sintesi dei dati
Le pendenze di questi marcatori sono state calcolate tra punti temporali e standardizzate. Le pendenze standardizzate sono state meta-regredite nei periodi successivi (periodo 2) con pendenze standardizzate nei periodi precedenti (periodo 1). Sono stati valutati elementi basati sull’evidenza che potrebbero indicare un rischio di bias.
Risultati
Da 1865 record, sono stati identificati 60 studi ammissibili con 112 coorti di 5603 partecipanti. La maggior parte delle pendenze standardizzate erano negative, il che significa che i partecipanti alla maggior parte degli studi hanno sperimentato diminuzioni del BMI, del livello di insulina a digiuno e del livello di proteina C-reattiva.
L’associazione tra il livello di insulina a digiuno del periodo 1 e il BMI del periodo 2 è stata positiva e significativa (β = 0,26; IC al 95%, 0,13-0,38; I2 = 79%): per ogni variazione unitaria della DS nel livello di insulina del periodo 1, c’era un successiva variazione associata di 0,26 unità SD nel periodo 2 BMI.
L’associazione tra il livello di insulina a digiuno del periodo 1 e il BMI del periodo 2 è rimasta significativa quando al modello è stato aggiunto il livello di proteina C-reattiva del periodo 1 (β = 0,57; IC al 95%, 0,27-0,86).
In questo modello bivariato, il livello di proteina C-reattiva del periodo 1 non era significativamente associato al BMI del periodo 2 (β = –0,07; IC 95%, da –0,42 a 0,29; I2 = 81%).
Grafico a bolle delle associazioni temporali tra i cambiamenti nel periodo 1 e nel periodo 2
A, La variazione del periodo 2 dell’indice di massa corporea (BMI) (o pendenza standardizzata) viene regredita alla variazione del periodo 1 dell’insulina. B, La variazione dell’insulina nel periodo 2 regredisce alla variazione dell’IMC nel periodo 1. La linea di tendenza piatta nel pannello B suggerisce che non esiste alcuna associazione tra la variazione dell’IMC nel periodo 1 e la variazione dell’insulina nel periodo 2. La diagonale la linea di tendenza nel pannello A supporta un’associazione temporale positiva tra la variazione del periodo 1 dell’insulina e la variazione del periodo 2 del BMI. La dimensione dei cerchi si basa sull’inverso dell’SE di ciascuna coorte.
Conclusioni e rilevanza In questa meta-analisi, i risultati del sequenziamento temporale (in cui i cambiamenti nel livello di insulina a digiuno precedono i cambiamenti di peso) non sono coerenti con l’affermazione che l’obesità provoca malattie croniche non trasmissibili e morte prematura aumentando i livelli di insulina a digiuno. |
Discussione
Questa revisione sistematica e meta-analisi suggerisce che le diminuzioni dell’insulina a digiuno hanno maggiori probabilità di precedere le diminuzioni di peso rispetto alle diminuzioni di peso che precedono la diminuzione dei livelli di insulina a digiuno.
Dopo aver tenuto conto dell’associazione tra i precedenti livelli di insulina a digiuno e la conseguente probabilità di aumento di peso, non vi era alcuna prova che l’infiammazione precedesse il successivo aumento di peso.
Questa sequenza temporale (in cui i cambiamenti nell’insulina a digiuno precedono i cambiamenti nel peso) non è coerente con l’affermazione che l’obesità provoca malattie non trasmissibili e morte prematura aumentando i livelli di insulina a digiuno.
Supporto da altri studi
Nei pazienti con diabete di tipo 2, studi randomizzati hanno rilevato che l’introduzione di insulina e sulfaniluree esogene (che aumentano la produzione di insulina endogena) rispetto a dosi più basse o all’assenza di trattamento farmacologico determina un aumento di peso. Alcuni pazienti con diabete di tipo 1 saltano o riducono deliberatamente le iniezioni di insulina. Allo stesso modo, i rapporti successivi alla chirurgia bariatrica indicano costantemente che i livelli di insulina diminuiscono prima del peso nei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica.
Pertanto, la scoperta che i cambiamenti nei livelli di insulina tendono a precedere i cambiamenti di peso e non viceversa è stata precedentemente dimostrata in 3 diversi scenari. A nostra conoscenza, non esistono prove cliniche che dimostrino che l’aumento o la perdita di peso preceda l’aumento o la diminuzione dell’insulina endogena.
Importanza dei risultati
L’obesità come causa di morte prematura non soddisfa molti dei criteri di causalità di Bradford Hill: la forza dell’associazione è piccola; la consistenza dell’effetto nelle popolazioni anziane e/o malate favorisce l’obesità; e il gradiente biologico è a forma di U, con sovrappeso e obesità di livello 1 associati al rischio più basso; e se l’iperinsulinemia è considerata il mediatore, allora la sequenza temporale non è corretta.
La resistenza all’insulina , causa e conseguenza dell’iperinsulinemia, porta al diabete di tipo 2 ed è associata ad altri esiti avversi, come l’infarto del miocardio, la malattia polmonare cronica e alcuni tumori, e può anche essere implicata nella nefropatia diabetica.
Nonostante i 3 scenari sopra descritti, si ritiene comunemente che l’obesità porti all’iperinsulinemia. Se è vero il contrario e l’iperinsulinemia porta effettivamente all’obesità e alle sue presunte conseguenze avverse, allora non ci si aspetterebbe che la perdita di peso senza concomitante diminuzione dell’insulina (ad esempio, liposuzione) risolva queste conseguenze avverse. Inoltre, la perdita di peso non risolverebbe il rischio nelle persone con la cosiddetta obesità metabolicamente sana, cioè quelle senza insulino-resistenza.
È interessante notare che la resistenza all’insulina è presente anche nelle persone magre , in particolare negli uomini e nelle persone di origine asiatica. Questi 2 gruppi hanno un rischio più elevato di diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari, ma hanno maggiori probabilità di essere magri rispetto alle donne e alle persone di origine non asiatica.
Queste osservazioni sono coerenti con l’ipotesi che l’iperinsulinemia, piuttosto che l’obesità, stia determinando esiti avversi in questa popolazione.
| Ipotizziamo che la capacità di immagazzinare i sottoprodotti del glucosio in eccesso aumentando la dimensione delle cellule adipose (manifestandosi come obesità) potrebbe ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 2 e le sue conseguenze in alcuni individui, spiegando così il cosiddetto paradosso dell’obesità. mortalità più bassa. tra le persone con obesità. Questa idea, sebbene non nuova, si adatta meglio alle prove emergenti. |
Se questa ipotesi è corretta, valutare la capacità di immagazzinare tali sottoprodotti a livello individuale potrebbe essere un passo utile verso la medicina personalizzata.
Anche se l’iperinsulinemia di per sé potrebbe non essere l’agente causale che porta a esiti avversi (ma piuttosto un indicatore di un altro fattore più prossimale), ciò non cambierebbe la mancanza di supporto per raccomandare la perdita di peso tra le persone con obesità. Piuttosto, dovrebbero essere studiati altri marcatori che, sebbene correlati all’obesità, sono più fortemente associati alla mortalità prematura perché esistono anche negli individui magri.
Le terapie che riducono i livelli di insulina (p. es., diete moderate con meno carboidrati semplici e metformina) possono essere sostenibili se si ricerca un marcatore intermedio diverso dal peso.
Poiché la prevalenza dell’obesità continua ad aumentare in tutto il mondo, sono urgentemente necessari ulteriori studi per confermare questa ipotesi, soprattutto perché le campagne di sanità pubblica che promuovono la perdita di peso sono inefficaci e portano allo stigma100 tra le persone affette da obesità. obesità.
Limitazioni
Questo studio presenta dei limiti. In primo luogo, gli studi identificati hanno arruolato in gran parte partecipanti cronicamente obesi sottoposti a interventi di perdita di peso e le misure di interesse (ad esempio peso, livello di insulina e livello di PCR) sono per lo più diminuite. I risultati sono limitati a quelle persone che perdono peso e, dati i risultati dell’analisi del sottogruppo bariatrico, sono probabilmente guidati da una rapida diminuzione dei livelli di insulina circolante.
In secondo luogo, le popolazioni incluse avevano per lo più livelli medi di PCR al basale compresi tra 1 e 10 mg/L, suggerendo un basso grado di infiammazione cronica normalmente associata ad aterosclerosi e resistenza all’insulina. Diversi studi90,101-104 hanno evidenziato un gruppo di persone caratterizzate da livelli di PCR costantemente superiori a 10 mg/L. Sebbene questo grado più elevato di infiammazione cronica sia associato all’obesità, pochi partecipanti avevano resistenza all’insulina, il che suggerisce un diverso raggruppamento.
In terzo luogo, questa meta-analisi ha utilizzato dati di sintesi piuttosto che dati di singoli pazienti ed è quindi vulnerabile all’errore. Uno studio prospettico di coorte progettato per la perdita o l’aumento di peso con misurazioni molto frequenti in una popolazione diversificata fornirebbe una forma di prova più forte.
In quarto luogo, la revisione è stata limitata agli studi pubblicati nel 2018 e molti di essi indicano un rischio significativo di bias rispetto agli obiettivi dichiarati. Tuttavia, nessuno dei due studi è stato progettato per misurare le associazioni temporali tra le misure di interesse, quindi queste limitazioni nella conduzione dello studio non avrebbero necessariamente portato a distorsioni rispetto ai risultati. Sebbene la ricerca sia stata limitata a un singolo anno di pubblicazione (2018) per ridurre il carico di lavoro associato a questa revisione, non vi è motivo di aspettarsi che i dati di quest’anno differiscano dai dati pubblicati prima o dopo.
Conclusioni
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