A un numero crescente di pazienti vengono diagnosticati tumori neuroendocrini del pancreas (PNET) [1,2].
Non è noto se questo cambiamento sia dovuto a un reale aumento dell’incidenza o sia il risultato dei progressi nell’imaging trasversale e dell’accesso diffuso alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione. Tuttavia, i piccoli tumori neuroendocrini del pancreas (<2 cm) rappresentano una percentuale crescente di tutti i PNET diagnosticati [2,3].
Mentre le lesioni maligne (> 2 cm, > 2 mitosi/HPF (High Power) > 2 indici Ki-67, o con angioinvasione) dovrebbero essere resecate mediante pancreaticoduodenectomia (DP) o pancreatectomia distale (DP), il dibattito continua. riguardo alla migliore gestione dei tumori pancreatici neuroendocrini di piccole dimensioni (< 2 cm) di aspetto benigno [4-7].
Coloro che sostengono la resezione chirurgica formale sostengono che il rischio di metastasi linfonodali e a distanza e di recidiva è significativo e dovrebbe essere mitigato con la resezione formale [1,8-10]. Al contrario, coloro che sono favorevoli all’osservazione sostengono che il rischio di tumori maligni è basso e che le complicanze della pancreasectomia sono elevate [11].
Una strategia alternativa alla resezione formale o all’osservazione è l’enucleazione con risparmio del parenchima [12-14]. Studi recenti suggeriscono che un intervento chirurgico esteso per queste lesioni non è associato a una sopravvivenza prolungata e che l’enucleazione può essere associata a una ridotta morbilità operatoria [2,13]. Piccole serie hanno confrontato i risultati operatori della resezione con l’enucleazione, ma alcuni rapporti sono contrastanti [15,18].
Non è noto se l’enucleazione sia un’operazione con minore morbilità e come sia cambiata nel tempo la gestione chirurgica di questi pazienti. L’obiettivo di questa analisi è riportare i modelli pratici nella gestione chirurgica e confrontare i risultati postoperatori della resezione e dell’enucleazione di piccoli PNET nel Nord America.
| Metodi |
> Popolazione dei pazienti
È stato consultato il file di utilizzo dei partecipanti alla pancreatectomia mirata alla procedura del programma di miglioramento della qualità chirurgica dell’American College of Surgeons , tra il 2014 e il 2017. Sono stati inclusi pazienti con PNET non funzionanti di diametro inferiore a 2 cm e quelli classificati come T1 o T2 secondo l’ American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7a edizione [21].
Sono stati esclusi i pazienti con coinvolgimento linfonodale. I pazienti di età pari o superiore a 18 anni sottoposti a PD sono stati identificati utilizzando i codici CPT ( Current Procedural Terminology ) primari 48150, 48152, 48153 e 48154.
Coloro che sono stati sottoposti a PD sono stati identificati utilizzando il codice primario CPT 48120. A causa della natura non identificata dei dati inclusi nel PUF ( Participant Use File ), questo studio è stato considerato esente dalla revisione da parte dell’Institutional Review Board dell’Università di Pittsburgh . Centro medico .
> Variabili e definizioni
Le variabili perioperatorie analizzate includevano l’approccio chirurgico (cioè aperto o mini-invasivo). L’approccio mini-invasivo è stato definito rigorosamente in base all’intenzione di trattare e comprendeva approcci laparoscopici e robotici. È stata confrontata la struttura della ghiandola pancreatica, oltre al tempo operatorio e alle trasfusioni perioperatorie.
Gli esiti postoperatori esaminati nelle tre coorti includevano: infezione del sito chirurgico (SSI: superficiale, profonda e spazio-organo), deiscenza della ferita, polmonite, intubazione non pianificata, dipendenza dal ventilatore > 48 ore, tromboembolia venosa (TEV). , insufficienza renale progressiva o insufficienza renale acuta, infezione del tratto urinario, ictus, arresto cardiaco, infarto del miocardio, sepsi o shock settico, fistola pancreatica postoperatoria (PPF), fistola pancreatica postoperatoria clinicamente rilevante (CR-PPF), svuotamento gastrico ritardato (VGR) , drenaggio percutaneo, reintervento non pianificato, prolungata durata della degenza ospedaliera postoperatoria (LOS), mancata dimissione a domicilio, riammissione non pianificata e mortalità entro 30 giorni.
La definizione e la classificazione della PPF utilizzata si basavano su quella dell’International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS) [22]. Come descritto in precedenza, la PFF è stata definita come drenaggio persistente di fluido ricco di amilasi (amilasi > 300 U/L nel giorno postoperatorio 3 o successivo, perdita biochimica secondo ISGPS) in combinazione con un drenaggio che rimane in sede per più di 7 giorni, necessità di posizionamento di drenaggio percutaneo o reintervento; o determinato dal chirurgo curante in presenza di un drenaggio in sede da più di 7 giorni, drenaggio spontaneo della ferita, drenaggio percutaneo o reintervento [21].
La PFF-CR includeva la presenza di fistola più DEH ≥ 21 giorni e drenaggio lasciato in sede per almeno 14 giorni, SSI nello spazio organo, sepsi, posizionamento di drenaggio postoperatorio (ISGPS Grado B) o necessità di reintervento, shock, insufficienza d’organo o morte (ISGPS Graco C) [22,23].
La misura composita della morbilità grave è stata descritta in precedenza e comprende SSI nello spazio organo, deiscenza della ferita, evento neurologico (ictus, ad esempio > 24 ore, deficit neurologico periferico), arresto cardiaco, infarto miocardico (IM), malattia polmonare ictus (EP) ), dipendenza dal ventilatore, insufficienza renale progressiva o acuta, sepsi o shock settico [24].
> Analisi statistica
Le coorti di resezione ed enucleazione sono state confrontate per molteplici variabili demografiche, comorbilità, variabili operatorie ed esiti postoperatori. Per gli esiti postoperatori, sono stati generati modelli di regressione logistica e di regressione gamma per adeguare le differenze di base di età, sesso, indice di massa corporea (BMI), diabete, ipertensione, classificazione ASA ( American Society of Anesthesiologists ) e approccio chirurgico. (mini-invasiva vs aperta). Inoltre, è stata eseguita un’analisi dei sottogruppi delle coorti PD, PD ed enucleazione. La soglia per la significatività statistica è stata fissata a un valore p ≤ 0,05.
| Risultati |
> Popolazione dei pazienti
Durante il periodo di studio, dal 2014 al 2017, a 1.136 pazienti è stato diagnosticato un PNET non funzionale di dimensioni inferiori a 2 cm, o classificato come T1 o T2, e sono stati sottoposti a intervento chirurgico. Centoventisette pazienti (11%) sono stati sottoposti a enucleazione pancreatica; 297 (26%) al PD; e 712 (63%) al PD. Inoltre, durante i test per l’analisi dei trend, non è stato osservato alcun cambiamento nella percentuale di pazienti sottoposti a enucleazione durante il periodo di studio dal 2014 (10,4%) al 2017 (11,6%, p = 0,959).
L’età media dei pazienti con enucleazione era di 58,6 anni e il 51,2% erano uomini. L’età media dei pazienti sottoposti a PD era di 60,1 anni e il 55,1% erano donne. L’età media dei pazienti sottoposti a PD era di 57,3 anni e il 51,9% erano uomini. Nell’analisi non aggiustata, il BMI medio per i pazienti sottoposti a enucleazione era più alto rispetto al PD (30,5 vs 29,2 kg/m2; p = 0,033) e paragonabile al PD (30,7 kg/m2; p = 0,808).
Il punteggio ASA, l’incidenza di diabete mellito, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipertensione e uso di tabacco erano comparabili tra le 3 coorti. Nello specifico, l’incidenza del diabete mellito non insulino-dipendente preoperatorio era paragonabile tra le coorti di enucleazione (15%) e di resezione formale (12,7%; p = 0,483).
In un’analisi non aggiustata, la percentuale di pazienti con tumori di 2 cm o più grandi nei pazienti sottoposti a enucleazione era del 13,9%, rispetto a quelli sottoposti a PD (47,2%) e PD (42,2%) ( p per entrambi < 0,001 vs enucleazione) .
> Gestione operativa
L’approccio mini-invasivo è stato utilizzato più frequentemente nei pazienti sottoposti a enucleazione (52,0%), rispetto ai pazienti con PD (9,8%; p < 0,001), ma non con i pazienti con PD (72,1%; p < 0,001). Dei pazienti sottoposti a enucleazione mininvasiva (n = 66), il 36% è stato sottoposto a enucleazione robotica (n = 24) e il 64% per via laparoscopica (n = 42).
Dei pazienti sottoposti a PD minimamente invasiva (n = 513), il 24% (n = 122) era robotico e il 76% (n = 391) laparoscopico. Una percentuale maggiore di interventi chirurgici mini-invasivi è stata eseguita roboticamente nella coorte di enucleazione rispetto a quella nella coorte PD ( p = 0,034).
La durata dell’intervento chirurgico è stata, in media, di 170 minuti (SD 83) per l’enucleazione ed è stata inferiore rispetto alla PD (362 min; SD 135; p < 0,001) o alla PD (219 min; SD 98; p < 0,001). Allo stesso modo, i requisiti trasfusionali perioperatori erano inferiori per l’enucleazione (1,6%), rispetto alla PD (8,8%; p = 0,002) o alla PD (5,9%; p = 0,022).
> Risultati postoperatori
Quindici pazienti sottoposti a resezione sono morti dopo l’intervento (1,5%), mentre tutti i 127 pazienti enucleati sono sopravvissuti all’intervento ( p = 0,058). La morbilità complessiva è stata inferiore dopo l’enucleazione (36,2%), rispetto ai pazienti resecati (48,7%; p < 0,01).
Analizzata separatamente, tale differenza sembrava essere determinata dalla coorte PD, dove la morbilità complessiva era del 58,6% ( p < 0,001 vs 36,2% per l’enucleazione).
La morbilità grave dopo PD è stata del 44,5% ( p = 0,08 vs enucleazione). Le infezioni dello spazio organo si sono verificate meno frequentemente dopo l’enucleazione (11,8%) rispetto alla PD (21,0%; p = 0,020). Inoltre, la coorte di enucleazione ha manifestato complessivamente meno SSI rispetto alla PD (24,7% vs 12,6%; p = 0,004).
Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata nell’incidenza di PPF-CR tra le coorti enucleate (13,5%) e resecate (PD 20,9%; p = 0,68; PD 12,7%; p = 0,797). Tuttavia, il drenaggio postoperatorio percutaneo è stato eseguito meno frequentemente dopo l’enucleazione rispetto al PD (13,4% vs 22,4%; p = 0,028).
L’HED medio era più alto nei pazienti resecati (5,7 vs 7,2; p < 0,01) ed è rimasto statisticamente significativo quando le coorti PD e PD sono state confrontate separatamente. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze nei tassi di riammissione a 30 giorni tra le coorti di enucleazione e quelle di resezione.
> Analisi di regressione multivariata
Sono stati generati modelli di regressione logistica multivariabile e gamma per aggiustare le differenze di base di età, sesso, BMI, diabete, ipertensione, classificazione ASA e approccio chirurgico (aperto vs minimamente invasivo). Una riduzione del tempo operatorio medio è stata associata all’enucleazione rispetto alla PD (tasso medio 0,45; p < 0,001).
L’enucleazione era anche associata a un rischio ridotto di trasfusioni perioperatorie, rispetto a PD (OR 0,22, p = 0,038) e PD (OR 0,21, p = 0,032). I modelli di rischio aggiustati non sono stati eseguiti a causa della rarità dell’evento. Tuttavia, tra le tre coorti sono state osservate differenze nell’incidenza degli esiti postoperatori.
Quando è stata confrontata la PD o la PD, l’enucleazione è stata associata a una ridotta morbilità complessiva (OR 0,41; p < 0,001 e OR 0,66; p = 0,040).
Inoltre, l’enucleazione è stata associata a una riduzione delle SSI di qualsiasi parte (OR 0,48; p = 0,022), ritardato svuotamento gastrico postoperatorio (OR 0,27; p = 0,004), sepsi/shock (OR 0,32; p = 0,033) e posizionamento di un drenaggio percutaneo (OR 0,53; p = 0,046).
Non è stata osservata alcuna differenza nello sviluppo della CR-PPF o nella necessità di un nuovo intervento tra le tre coorti. Infine, i pazienti nel gruppo enucleato avevano meno probabilità di avere una HED prolungata (OR 0,44; p < 0,001) rispetto ai pazienti con PD; il tasso medio per DEH rispetto a DP era 0,57; p <0,001, per la coorte di pazienti sottoposti a enucleazione.
| Discussione |
Questo studio rappresenta la più ampia analisi finora condotta sugli esiti postoperatori in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per PNET di piccole dimensioni.
Rispetto alla resezione formale, l’enucleazione dei PNET richiede meno tempo, richiede meno trasfusioni e presenta una morbilità postoperatoria inferiore rispetto alla resezione formale. Questa analisi supporta anche un’analisi precoce dell’NSQIP, suggerendo che la mortalità è inferiore con l’enucleazione rispetto alla resezione [25].
Nonostante questi risultati, in Nord America solo l’11% degli interventi eseguiti su pazienti con PNET di piccole dimensioni sono enucleazioni e tale percentuale non è cambiata nel tempo. Nel loro insieme, l’enucleazione di piccoli TPNE può essere una strategia sottoutilizzata.
Piccole serie hanno confrontato i risultati della resezione con l’enucleazione. I vantaggi riportati dell’enucleazione includono la riduzione del tempo operatorio e della necessità di trasfusioni, una maggiore conservazione della milza e la riduzione della morbilità postoperatoria, del DEH e dello sviluppo del diabete mellito insulino-dipendente. Tuttavia, i risultati di alcune analisi non concordano con tutti questi vantaggi proposti.
In una revisione multi-istituzionale di centri ad alto volume negli Stati Uniti, Susan Pitt et al. hanno scoperto che i pazienti sottoposti a enucleazione e resezione avevano tempi operatori, perdita di sangue, morbilità complessiva, mortalità e HED simili [13].
Tuttavia, per le lesioni nella testa del pancreas, l’enucleazione è stata associata a una diminuzione del tempo operatorio, della perdita di sangue e del DEH, rispetto alla PD ( p < 0,05), e per le lesioni nella coda del pancreas, l’enucleazione è stata associata a un miglioramento dei tassi di preservazione della milza.
Più recentemente, in un rapporto multi-istituzionale dei Paesi Bassi, Jilesen et al., hanno riportato una morbilità comparabile tra i gruppi di resezione ed enucleazione, ma l’incidenza del diabete mellito postoperatorio insulino-dipendente era inferiore nei soggetti trattati con enucleazione [17].
Dato l’aumento del rischio di diabete mellito insulino-dipendente post-pancreatectomia nei pazienti sottoposti a resezione formale, i pazienti con diabete non insulino-dipendente possono trarre beneficio dall’enucleazione, quando fattibile.
Tuttavia, questo potenziale beneficio non sembra avere un ruolo nel processo decisionale operatorio nel presente studio, dato che una percentuale maggiore di pazienti con diabete mellito non è stata sottoposta ad enucleazione, rispetto alla resezione formale.
Una meta-analisi del 2016 di 27 studi che hanno coinvolto 1.316 pazienti con PNET o neoplasie cistiche pancreatiche non ha rilevato differenze statisticamente significative nella morbilità complessiva, nel tasso di reintervento e nella mortalità tra le coorti di pazienti dopo enucleazione e post-enucleazione. resezione di tumori pancreatici [26].
Nella nostra coorte contemporanea nordamericana di 1.136 pazienti, l’enucleazione è risultata associata a una riduzione del tempo operatorio, delle trasfusioni, della morbilità complessiva e dell’HED, se confrontata separatamente in modelli aggiustati per il rischio con PD e PD. Inoltre, l’enucleazione è stata associata a una riduzione della morbilità grave, dell’infezione in qualsiasi sito chirurgico, del VGR, della sepsi/shock, del posizionamento postoperatorio di un drenaggio percutaneo e del DEH postoperatorio, rispetto alla PD.
Poiché i risultati postoperatori dopo l’enucleazione potrebbero essere peggiori nei pazienti con tumori più grandi, come approccio conservativo a questa analisi, i pazienti con tumori più grandi (tumori T2) sottoposti a enucleazione sono stati inclusi nel confronto con i pazienti sottoposti a resezione formale.
Dopo aver escluso i pazienti con coinvolgimento linfonodale, la percentuale di pazienti con TPNE di 2 cm o maggiore era più alta nella coorte di resezione rispetto a quella di enucleazione (44% vs 14%). Inoltre, le dimensioni e lo stadio del tumore sono stati inclusi come parte dell’analisi multivariata, quindi l’enucleazione è stata associata a una ridotta morbilità complessiva rispetto alla PD ( p < 0,01) e alla PD ( p = 0,04).
A causa dell’aumentata incidenza di metastasi linfonodali nei pazienti con tumori più grandi di 2 cm, si raccomanda la resezione formale. Non è noto il motivo per cui l’enucleazione è stata eseguita in pazienti con tumori più grandi nel presente studio. Tuttavia, dati i risultati migliori dopo l’enucleazione, tale approccio potrebbe essere stato preferito nei pazienti fragili o in quelli con comorbilità significative.
Nel presente studio, una percentuale maggiore di pazienti sottoposti a enucleazione è stata sottoposta a chirurgia mini-invasiva (MIS) rispetto ai pazienti con PD, ma non con PD. Allo stesso modo, un rapporto di Ore et al. hanno scoperto che l’enucleazione minimamente invasiva era associata a una HFD più breve rispetto alla resezione formale [27].
Sebbene nello studio di Ore et al. non sia stata identificata alcuna differenza nella morbilità postoperatoria, una meta-analisi di Guerra et al. hanno riportato una riduzione della morbilità maggiore dopo l’enucleazione del CMI (5%) rispetto all’enucleazione aperta (11%) [28].
La capacità del chirurgo di utilizzare più frequentemente l’approccio mini-invasivo per i pazienti sottoposti a enucleazione evidenzia un altro potenziale vantaggio rispetto alla resezione formale. Questo vantaggio non può essere sottovalutato per le lesioni alla testa del pancreas, dove la curva di apprendimento per la PD minimamente invasiva è probabilmente considerevolmente più ripida di quella per l’enucleazione [29-31].
Considerati i potenziali vantaggi intrinseci dell’approccio CMI e il potenziale bias di selezione associato all’esecuzione di un approccio minimamente invasivo, gli autori hanno scelto di includere l’uso del CMI nel loro modello multivariabile degli esiti dei pazienti [30,32].
Anche con questo disegno di studio conservativo, è stato osservato un miglioramento in molteplici esiti postoperatori nel gruppo di enucleazione, inclusa la riduzione del tempo operatorio e delle trasfusioni, nonché della morbilità complessiva e dell’HED postoperatoria. Tuttavia, non sono state osservate differenze nei tassi di PPF o PPF-CR.
Un’altra area controversa è se i pazienti sottoposti a enucleazione corrono un rischio maggiore di sviluppare PPF. Nella meta-analisi di Zhou et al., l’incidenza di PPF (OR 1,96; IC 95%: 1,35-2,86) e di PPF-CR (OR 2,07; IC 95%: 1,32-1,34) è aumentata dopo l’enucleazione [ 26]. Inoltre, nello studio già citato di Pitt et al., è stato riportato che l’incidenza della PPF era maggiore dopo l’enucleazione ( p < 0,01), ma che il grado della fistola era peggiore dopo la resezione ( p = 0,07) [13] .
Un’analisi di pazienti dell’Università dell’Indiana , tuttavia, ha riportato un tasso simile di PPF nei pazienti sottoposti a enucleazione (33%) rispetto a quelli sottoposti a resezione (28%), ma non è stata effettuata un’analisi di sottogruppo di pazienti sottoposti a PD e PD [19 ]. In un altro studio del National Cancer Institute , Inchauste et al., hanno riportato un tasso di PPF-CR del 27% nei pazienti con enucleazione, rispetto al 20% nei pazienti sottoposti a resezione formale ( p = 0,4).
Nel presente studio, l’incidenza di PPF o PPF-CR non differiva tra le coorti di enucleazione e resezione nelle analisi non aggiustate e aggiustate per il rischio. Questo risultato potrebbe essere correlato a lievi variazioni nella definizione di FPP e FPP-CR utilizzata dall’NSQIP. Tuttavia, le definizioni utilizzate nell’NSQIP si basano su quelle dell’ISGPS e sono state convalidate in numerosi studi [22,33].
Una spiegazione alternativa è che la selezione dei pazienti da sottoporre a enucleazione è migliorata nel tempo. Uno studio recente che ha confrontato i risultati dell’enucleazione profonda delle TPNE (quelle con meno di 3 mm dal dotto pancreatico) con le TPNE standard (quelle con più di 3 mm dal dotto pancreatico), ha riscontrato differenze significative nell’incidenza della PPF (63% vs 30%; p = 0,002) e FPP-CR (70% vs 23%; p = 0,0006) [15].
Questa analisi e altre rafforzano l’importanza dell’ecografia intraoperatoria nella decisione di eseguire l’enucleazione. Tuttavia, un limite della presente analisi è la mancanza di informazioni sull’uso degli ultrasuoni.
I risultati di questa analisi devono essere interpretati nel contesto dei limiti dello studio. Queste limitazioni sono legate principalmente alla natura retrospettiva dello studio, che potrebbe introdurre bias, nonché ai dati disponibili nel PUF NSQIP. L’importanza del giudizio clinico nel determinare se eseguire l’enucleazione o la resezione formale, e i fattori coinvolti in tali decisioni, sono difficili da cogliere retrospettivamente.
Sebbene le dimensioni del tumore non vengano raccolte come parte dell’NSQIP, lo stadio T rientra nello studio patologico finale. Fattori tumorali oltre alle dimensioni, tra cui il grado, l’indice di proliferazione KI-67, la presenza di coinvolgimento dei linfonodi regionali, la posizione (testa, uncinato, corpo o coda) e la distanza dal dotto pancreatico, giocano ciascuno un ruolo. significativi nella selezione dei pazienti per un dato approccio e sono variabili non raccolte nell’NSQIP.
Altre limitazioni includono l’assenza di morbilità e mortalità a 90 giorni. Pertanto, i risultati riportati potrebbero sottostimare il tasso reale di eventi dopo l’enucleazione e la resezione. Inoltre, i dati sulla sopravvivenza a lungo termine non sono disponibili nell’NSQIP.
Infine, i migliori risultati osservati nel gruppo di enucleazione potrebbero essere dovuti al fatto che gli interventi vengono eseguiti presso centri ad alto volume e/o da chirurghi esperti.
Tuttavia, né l’esperienza del chirurgo né il volume dei casi ospedalieri vengono raccolti come parte dell’NSQIP e, pertanto, queste variabili non erano disponibili per l’inclusione nei modelli e nelle analisi di regressione.
| Conclusione |
In conclusione, l’enucleazione di piccoli TPNE offre numerosi vantaggi rispetto alla resezione formale, tra cui la riduzione del tempo operatorio, le trasfusioni, lo sviluppo di complicanze postoperatorie e la riduzione del DEH postoperatorio.
Nonostante questi benefici, l’enucleazione viene eseguita a livello nazionale in una minoranza di pazienti e tale osservazione non è cambiata nel tempo. Nel complesso, l’enucleazione può essere una strategia sottoutilizzata e un modo importante per ridurre la morbilità in pazienti selezionati sottoposti a pancreatectomia in Nord America.
