Breve caso clinico • Un paziente maschio di 45 anni si è presentato al pronto soccorso con dolore epigastrico ad esordio acuto e vomito. • Il paziente era un fumatore attivo e consumava fino a un’unità di alcol al giorno. • Non sono state segnalate malattie croniche o precedenti interventi chirurgici. |
| Come viene diagnosticata la pancreatite acuta? |
Secondo la Revised Atlanta Classification (CAR), per fare la diagnosi di pancreatite acuta (AP), il paziente deve soddisfare almeno 2 dei 3 criteri seguenti: dolore addominale tipico (epigastralgia ad esordio acuto, spesso irradiato alla schiena), aumento della lipasi o dell’amilasi sierica, almeno 3 volte il limite superiore della norma e risultati caratteristici dell’imaging della pressione arteriosa.
| Sintomi |
Il sintomo principale dell’AP è il dolore epigastrico acuto, ad esordio improvviso. È un dolore addominale che solitamente si irradia alla schiena. Nausea e vomito sono molto comuni.
| Esami del sangue e delle urine |
Per più di 7 decenni, i test più utilizzati per la diagnosi di AP sono stati l’amilasi sierica e/o la lipasi . Le 2 principali fonti di amilasi sierica sono il pancreas e le ghiandole salivari. Isoforme specifiche dell’amilasi pancreatica possono essere misurate nel sangue. Per escludere l’influenza dell’amilasi salivare, alcuni laboratori determinano solo queste isoforme.
La sua attività sierica inizia ad aumentare entro 6 ore dalla comparsa della pressione arteriosa, raggiunge il massimo entro 48 ore e si normalizza entro 5-7 giorni. La lipasi proviene quasi esclusivamente dal pancreas, quindi è considerata più specifica per la pressione arteriosa. Aumenta dopo 4-8 ore, raggiunge il picco dopo 24 ore e rimane elevato più a lungo dell’amilasi (8-14 giorni).
Per quanto riguarda i marcatori urinari , è possibile misurare l’amilasi o utilizzare una striscia reattiva rapida per il test del tripsinogeno-2. Entrambi hanno una buona sensibilità e specificità. Tuttavia, il test con striscia reattiva del trisinogeno-2 ha una disponibilità limitata.
I marcatori urinari possono essere più utili quando vi è un elevato sospetto diagnostico di AP e i livelli di amilasi o lipasi sono normali, ad esempio nei casi di ipertrigliceridemia. Si evidenzia che non vi è evidenza che un test analitico sia più accurato di altri. Misurazioni ripetute dei livelli degli enzimi pancreatici nel sangue o nelle urine non sono utili per prevedere la gravità o monitorare il decorso della malattia.
Altre cause di infiammazione e dolore addominale acuto sono associate ad un aumento dell’amilasemia o della lipasemia, tra cui: colecistite acuta, colangite, perforazione, ischemia mesenterica acuta o problemi ginecologici. La diarrea infiammatoria e la chetoacidosi diabetica sono altre cause di aumenti acuti degli enzimi pancreatici nel sangue e nelle urine. Queste diagnosi alternative sono spesso associate a segni o sintomi atipici. In questo contesto servono immagini.
| immagini |
Le immagini sono necessarie per 3 scopi:
- Fare la diagnosi differenziale all’inizio della malattia, se i segni o sintomi sono atipici.
- Diagnosticare le complicanze locali della pressione arteriosa.
- Determinare l’eziologia dell’AP.
> Diagnosi differenziale
L’imaging non è necessario per diagnosticare la pressione arteriosa nei pazienti con caratteristiche tipiche e livelli elevati di amilasi o lipasi nel sangue superiori a 3 volte il limite superiore della norma.
In caso di segni o sintomi atipici (p. es., febbre alta, brividi, segni peritoneali, diarrea, dolore al quadrante centrale o inferiore), la tomografia computerizzata con mezzo di contrasto (CCT) è particolarmente utile per confermare la pressione arteriosa. Tuttavia, l’ecografia addominale ha una maggiore sensibilità e specificità per la diagnosi di colecistite acuta rispetto alla CBT.
> Diagnosi delle complicanze locali
Durante il ricovero vengono utilizzate la TC con mezzo di contrasto e la RM addominale per valutare la gravità della pancreatite, rilevando la presenza di complicanze locali. L’imaging non deve essere eseguito prima delle prime 72 ore poiché potrebbe sottostimare la gravità dell’AP. Sono indicati quando si sospettano complicanze locali (malattia grave prevista, dolore persistente, sindrome da risposta infiammatoria sistemica persistente (SIRS), incapacità di riprendere l’alimentazione orale o sazietà precoce, presenza di una massa addominale, ecc.).
| Determinazione dell’eziologia della pancreatite acuta |
Come primo passo per guidare correttamente lo studio eziologico della pressione arteriosa, è essenziale avere una buona storia clinica, un esame del sangue completo, compresi i profili epatici e lipidici, nonché il livello di calcemia, e un’ecografia addominale. Si raccomanda di determinare i livelli di trigliceridi e calcio nel sangue , poiché permettono di arrivare all’eziologia, poiché l’alcol è causa di ipertrigliceridemia e la necrosi può essere associata a ipocalcemia.
| Eziologia | |
| Patologia | Eziologia |
| Ostruzione | • Calcoli biliari; polipi della colecisti, colesterolosi della colecisti. • Tumori pancreatici e periampollari (soprattutto neoplasie mucinose papillari intraduttali). • Stenosi postnecrotica del dotto pancreatico. • Disfunzione dello sfintere di Oddi. • Pancreas divisum (controverso). • Giunzione pancreaticobiliare anomala. • Cisti da ostruzione/diverticolo/duplicazione duodenale. • Coledococele/cisti del coledoco. • Parassiti (es. Ascaris lumbricoides ). |
| Tossicità. Allergia | • Alcol, fumo. • Veleno di scorpione. • Farmaci (es: acido valproico, azatioprina, calcioantagonisti, diclofenac, didanosina, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, ecc.). |
| malattia metabolica | • Ipertrigliceridemia. • Ipercalcemia (iperparatiroidismo primario) |
| Infezione | • Virus dell’epatite A, B ed E. • Citomegalovirus. • Coxsackievirus. • Altri, tra cui parotite, HSV, HIV, Legionella, Mycoplasma, Salmonella, Leptospira, Aspergillus. • Toxoplasma, Cryptosporidium |
| Iatrogeno | • Dopo ERCP, biopsia pancreatica, colangiografia transepatica percutanea, intervento chirurgico |
| Geriatrico | • Mutazioni genetiche di PRSS1, CFTR, SPINK1, CTRC, CPA1 e CEL |
| Altri | • Pancreatite autoimmune. • Trapianto di rene. • Dialisi peritoneale, emodialisi. • Vasculite. • Ischemia. • Traumi |
| CRPE: colangiopancreatografia retrograda endoscopica. HIV: virus dell’immunodeficienza umana. HSV: virus dell’herpes simplex. | |
L’ecografia endoscopica è particolarmente utile quando l’eziologia rimane sconosciuta dopo il primo passaggio. D’altra parte, la risonanza magnetica o l’ecografia endoscopica possono essere utilizzate per escludere la coledocolitiasi nella pressione arteriosa correlata ai calcoli biliari.
| Storia Naturale |
Circa due terzi dei pazienti affetti da AP presentano un decorso lieve della malattia, con rapida guarigione.
Tuttavia, un terzo subisce una progressione della malattia, con lo sviluppo di complicanze locali e/o insufficienza d’organo (OI).
Le 2 fasi evidenti nell’AP da moderata a grave sono: la fase precoce, durante la prima settimana, e la fase tardiva, a partire dalla prima settimana. Nel primo, il rilascio di agenti proinfiammatori dovuto al danno locale dei tessuti pancreatici e peripancreatici può portare allo sviluppo della SIRS.
L’infiammazione incontrollata è associata all’OI. Lo sviluppo di complicanze locali (raccolte, necrosi) è legato al sequestro di liquidi nella fase iniziale, ma, soprattutto, ha conseguenze nella fase tardiva, in cui queste complicanze locali possono essere associate a sintomi e infezioni. .
| Complicazioni locali |
Esistono 2 tipi di PA:
- Interstiziale
- Necrotizzante
Nell’AP interstiziale , il pancreas è ingrossato a causa dell’edema infiammatorio. Alcuni pazienti con AP interstiziale possono sviluppare raccolte fluide peripancreatiche acute (CALP), precoci (<4 settimane), omogenee (senza resti necrotici), senza raccolte murali definite. La maggior parte di queste raccolte vengono riassorbite. Gli accumuli che persistono per più di 4 settimane sviluppano una parete definita e sono chiamati pseudocisti .
L’AP necrotizzante è caratterizzato dalla presenza di necrosi pancreatica o peripancreatica. Nelle prime 4 settimane queste raccolte non hanno parete definita e vengono chiamate raccolte necrotiche acute . Tali collezioni risultano eterogenee per la presenza al loro interno di rifiuti liquidi e necrotici. La persistenza della raccolta necrotica acuta per >4 settimane determina lo sviluppo di una parete definita, denominata necrosi murata . La necrosi peripancreatica è particolarmente associata a esiti peggiori.
| Insufficienza d’organo |
Nella PA, l’OI è definita, secondo il CAR, dal punteggio Marshall modificato, ovvero: respiratorio (PaO2/FiO2 300); renale (creatinina sierica 1,9 mg/dl) e/o cardiovascolare (pressione arteriosa sistolica <90 mmHg, non sensibile alla rianimazione con liquidi).
L’OI può essere transitorio (fino a 48 ore) o persistente (>48 ore) e singolo o multiplo (se è interessato più di un sistema). Qualsiasi OI aumenta la morbilità e la mortalità, ma il rischio di mortalità è molto più elevato nelle OI persistenti e/o nelle OI multiple (mortalità di quasi il 50% in entrambi i tipi di OI, secondo dati prospettici).
| Classificazione della gravità |
Il CAR, pubblicato nel 2021, ha aggiornato la classificazione di Atlanta del 1993. Sulla base della storia delle complicanze AP, questa classificazione definisce 3 categorie : lieve, moderatamente grave e grave.
- La categoria lieve , che comprende pazienti senza complicanze locali o sistemiche, o senza OI, comporta una bassa morbilità e una mortalità pari a zero.
- L’AP moderatamente grave è caratterizzata da complicanze locali e/o sistemiche (esacerbazione di comorbidità preesistenti) e/o OI transitoria ed è associata a maggiore orbitità e bassa mortalità.
- Infine, la categoria grave è definita dall’OI persistente, correlata alla massima morbilità e ad un alto rischio di mortalità. L’età avanzata, l’obesità, le comorbidità, l’aumento dell’azoto ureico nel sangue e/o l’aumento dell’ematocrito, la presenza di SIRS (in particolare se dura > 2 giorni) hanno maggiori probabilità di causare esiti avversi.
Sono stati sviluppati diversi punteggi (APACHE-II, BISAP, Ranson) per ottenere una maggiore precisione, ma in generale tutti sono associati ad un valore predittivo negativo elevato e ad un valore predittivo positivo basso.
| Attuale gestione precoce della pancreatite acuta |
I pilastri della gestione precoce della BP sono:
> Rianimazione con liquidi . L’ipovolemia è comune nella PA per diversi motivi. Innanzitutto perché si associa ad una maggiore permeabilità vascolare, con stravaso di liquidi nei tessuti (sindrome delle perdite vascolari). Insieme alle complicanze locali e all’ileo paralitico, produce sequestro di liquidi.
D’altra parte, vi è una maggiore perdita di liquidi dovuta a vomito, sudorazione (a causa dell’aumento della temperatura corporea), tachipnea associata alla SIRS e ridotta assunzione di liquidi per via orale. Può provocare una grave ipovolemia che influisce sulla perfusione degli organi, che può essere contrastata da un’adeguata rianimazione con liquidi.
Tuttavia, la rianimazione aggressiva con liquidi in pazienti senza ipovolemia può causare edema polmonare e aumento della pressione intra-addominale, creando di conseguenza una sindrome compartimentale addominale.
• Volume . Il tasso ottimale di volume nella PA è controverso e i pochi studi disponibili hanno fornito risultati contrastanti. Nel 2009 e nel 2010, due studi clinici randomizzati sull’AP grave hanno dimostrato che i pazienti assegnati alla somministrazione aggressiva di liquidi avevano esiti peggiori (maggiore morbilità e mortalità).
Un recente studio randomizzato e controllato (RCT) in pazienti con AP lieve ha confrontato i risultati della rianimazione aggressiva con fluidi utilizzando la soluzione di Ringer lattato. L’outcome primario era “il miglioramento clinico entro 36 ore”, con diminuzione dell’ematocrito, dell’azoto ureico nel sangue e della creatinina, diminuzione del dolore e tolleranza alla dieta orale. I pazienti sottoposti a rianimazione intensiva con fluidi hanno mostrato un tasso più elevato di tale risultato primario.
La definizione di "miglioramento clinico" è stata criticata perché fa troppo affidamento sull’emodiluizione, che non è un indicatore diretto di un buon esito della malattia, ed è chiaro che i pazienti sottoposti a rianimazione intensiva con fluidi hanno un’emodiluizione più rapida. Sono necessari studi randomizzati ben progettati, poiché l’evidenza su cui si basano le raccomandazioni delle linee guida è debole.
L’International Association of Pancreatology, l’American Association of Pancreas e l’American Gastroenterological Association raccomandano una terapia mirata agli obiettivi con rianimazione con fluidi (queste raccomandazioni sono basate su prove di bassa qualità).
• Tipologia di fluidi . Nell’AP si consiglia la soluzione di Ringer lattato, poiché è associata ad una diminuzione dell’infiammazione. In studi in aperto, in triplo cieco, con 40 pazienti ciascuno, è stato riscontrato che questa soluzione riduce il tasso di SIRS e i livelli ematici di proteina C-reattiva, rispetto alla soluzione salina normale. Pertanto, le società scientifiche specializzate raccomandano la soluzione di Ringer lattato come fluido di rianimazione nell’AP. Tuttavia, SIRS e CRP sono marcatori surrogati di gravità e sono necessari nuovi studi che si concentrino sugli esiti clinici più importanti, come OI, complicanze locali o mortalità.
> Feedback orale e supporto nutrizionale
La tripsina intrapancreatica attivata è un passo fondamentale nella fisiopatologia dell’AP. Poiché il cibo stimola la secrezione di tripsinogeno, il precursore inattivo della tripsina, in precedenza si credeva che il "riposo pancreatico" fornisse risultati migliori (i pazienti continuavano il digiuno orale fino al completo recupero, con o senza nutrizione parenterale). Tuttavia, diversi studi successivi hanno squalificato questa convinzione.
• Nutrizione nella PA lieve . Gli studi randomizzati hanno dimostrato che nell’AP lieve, la rialimentazione orale precoce è sicura e comporta una degenza ospedaliera più breve. Non è invece necessario iniziare con liquidi chiari per arrivare progressivamente all’assunzione di cibi solidi. L’inizio della rialimentazione con una dieta completamente solida è ben tollerata e comporta anche una degenza ospedaliera più breve.
• Nutrizione nella pancreatite acuta da moderata a grave . In un RCT multicentrico di pazienti con AP grave prevista, l’alimentazione nasodigiunale precoce entro 24 ore non ha mostrato risultati migliori, rispetto alla nutrizione enterale su richiesta (utilizzata solo nei pazienti che non tollerano la dieta orale il giorno 4).
Pertanto, nella pressione arteriosa da moderata a grave, si può tentare la rialimentazione orale, riservando l’alimentazione con sonda per i pazienti che non tollerano la dieta orale dopo 3-4 giorni. Nei pazienti che non tollerano l’alimentazione orale, il supporto nutrizionale con la nutrizione enterale è chiaramente superiore alla nutrizione parenterale totale. È stata dimostrata una diminuzione delle complicanze infettive e della necessità di interventi chirurgici, confrontando l’OI e la mortalità tra nutrizione enterale e nutrizione parenterale totale.
Pertanto, in questo contesto, le linee guida BP raccomandano fortemente la nutrizione enterale. Per quanto riguarda la via di alimentazione enterale, diversi studi non hanno riscontrato differenze tra l’alimentazione con sondino nasodigiunale o l’alimentazione con sondino nasogastrico in termini di mortalità, necessità di intervento chirurgico o dolore addominale. Tuttavia, in presenza di ostruzione dello sbocco gastrico, è preferibile il sondino nasodigiunale.
> Antibiotici
Il trattamento antibiotico nell’AP non è raccomandato a meno che non vi sia un’infezione da necrosi pancreatica confermata o altamente sospetta o un’altra infezione.
I primi studi randomizzati aperti hanno mostrato un beneficio della profilassi antibiotica nella prevenzione dell’infezione da necrosi pancreatica. Tuttavia, questi studi presentavano difetti metodologici. Di conseguenza, le attuali linee guida AP non raccomandano la profilassi antibiotica in AP8.
> Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP)
Una meta-analisi di studi randomizzati che confrontavano l’ERCP con la gestione conservativa della pressione arteriosa non ha mostrato benefici dall’ERCP precoce in assenza di colangite acuta. Quest’ultima è l’unica indicazione ampiamente accettata per l’esplorazione urgente dell’albero biliare.
Analogamente al caso della profilassi antibiotica, studi precedenti hanno suggerito che la ERCP eseguita entro 24-72 ore riduce le complicanze biliari, la sepsi e la degenza ospedaliera. Tuttavia, questi benefici non sono stati confermati in successivi studi ben progettati. Si attende la pubblicazione anticipata di un RCT olandese che affronti questo problema. Sebbene alcuni rapporti preliminari suggeriscano che l’ERCP precoce non sia associato a risultati migliori.
> Analgesia
Sebbene alcuni studi randomizzati abbiano confrontato diversi analgesici per la pressione arteriosa, la maggior parte di essi includeva solo pochi pazienti e presentava una bassa qualità metodologica. Non esiste un consenso fermo su quale farmaco e quale via di somministrazione sia preferibile nell’AP. Una revisione sistematica ha concluso che gli oppioidi potrebbero ridurre la necessità di analgesici supplementari senza aumentare gli effetti avversi.
I classici farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e il metamizolo possono essere utilizzati come analgesici nella pressione arteriosa, sebbene i loro effetti avversi debbano essere considerati (danno gastrointestinale e insufficienza renale con FANS e neutropenia con metamizolo).
L’analgesia epidurale può essere un’alternativa per i pazienti con dolore severo.
| Risultato finale e aree di incertezza |
Il paziente la cui storia è stata presentata qui presentava una SIRS al momento della presentazione. Gli esami del sangue hanno mostrato un aumento dei livelli di amilasi nel sangue di 3.500 UI/l (limite superiore della norma: 100 UI/l) e dell’ematocrito del 51%.
Il paziente ha richiesto una rianimazione aggressiva con i liquidi per mantenere un’adeguata produzione di urina (>0,5 ml/kg/h), ma l’alimentazione orale è stata effettivamente iniziata il giorno 3.
Un’ecografia addominale ha evidenziato colelitiasi . Il giorno 4 è stata eseguita una TC che ha mostrato una raccolta acuta di liquido peripancreatico.
Un’ecografia ambulatoriale di follow-up ha mostrato un riassorbimento della raccolta, quindi la colecistectomia è stata eseguita il giorno 30. Sebbene diversi studi randomizzati abbiano chiarito il trattamento delle complicanze tardive, ci sono ancora molte domande senza risposta sulla gestione iniziale dell’AP.
Gli studi futuri dovrebbero riguardare farmaci specifici volti a migliorare l’infiammazione in una fase precoce e stabilire il volume e il tipo ottimali di liquidi per la rianimazione, la funzione del supporto nutrizionale (percorsi, diversa composizione degli integratori alimentari), nuove forme di prevenzione dell’infezione da necrosi pancreatica (decontaminazione intestinale selettiva) e farmaci analgesici.
