Sintomi neuropsichiatrici negli adolescenti affetti da COVID-19: autoimmunità del sistema nervoso centrale e infezione virale

Più di 100 milioni di persone sono state infettate dal SARS-CoV-2, tra cui quasi 2 milioni di bambini negli Stati Uniti. Sebbene la malattia respiratoria nel COVID-19 pediatrico sia generalmente lieve, le sequele neurologiche sono sempre più riconosciute. parainfettivi e postinfettivi.

Questi includono encefalite, convulsioni, meningite asettica e confusione, che si riscontrano in circa il 20% dei casi di sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini. In particolare, i tassi di malattie psichiatriche nuove e ricorrenti aumentano significativamente negli adulti dopo l’infezione da SARS-CoV-2 rispetto all’influenza e ad altre infezioni respiratorie.

L’RNA della SARS-CoV-2 viene raramente rilevato nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti con COVID-19, ma sono stati segnalati anticorpi intratecali contro SARS-CoV-2, suggerendo una possibile neuroinvasione. Sebbene alcuni adulti neurologicamente compromessi con COVID-19 abbiano autoanticorpi antineurali intratecali, a nostra conoscenza, non sono stati segnalati anticorpi intratecali anti-SARS-CoV-2 o anticorpi antineurali in pazienti pediatrici con COVID-19 e presentazioni neuropsichiatriche.

Importanza   

Manifestazioni neuropsichiatriche di COVID-19 sono state segnalate nella popolazione pediatrica.

Scopo   

Determinare se gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 e autoreattivi sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti pediatrici con COVID-19 e disfunzione neuropsichiatrica subacuta.

Design, ambiente e partecipanti  

Questa serie di casi comprende 3 pazienti con recente infezione da SARS-CoV-2 confermata mediante reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa o sierologia IgG con una storia di recente esposizione che sono stati ricoverati presso l’ospedale pediatrico dell’Università di Benioff. California a San Francisco. e per i quali è stata richiesta una consulenza neurologica durante un periodo di 5 mesi nel 2020.

Durante questo periodo, 18 bambini in totale sono stati ricoverati in ospedale e sono risultati positivi all’infezione acuta da SARS-CoV-2 mediante reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa o test rapido dell’antigene.

Principali risultati e misure   

Rilevazione e caratterizzazione di IgG anti-SARS-CoV-2 e di anticorpi antineurali nel liquido cerebrospinale.

Risultati   

Dei 3 pazienti adolescenti inclusi, 2 pazienti avevano anticorpi intratecali anti-SARS-CoV-2. Le IgG nel liquido cerebrospinale di questi 2 pazienti indicavano anche autoanticorpi antineurali all’immunocolorazione anatomica. Gli autoanticorpi diretti contro il fattore di trascrizione 4 (TCF4) sono stati convalidati anche in 1 paziente che sembrava avere una risposta robusta all’immunoterapia.

Discussione

Abbiamo profilato gli anticorpi intratecali in 3 pazienti adolescenti con sintomi neuropsichiatrici subacuti dopo infezione da SARS-CoV-2, nessuno dei quali soddisfaceva i criteri per la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini. 

Tutti e 3 avevano liquido cerebrospinale anormale con bande oligoclonali ristrette, livelli elevati di proteine ​​e/o un indice IgG elevato. 

Nei test sperimentali, i pazienti 1 e 2 presentavano IgG intratecali anti-SARS-CoV-2. Le IgG nel liquido cerebrospinale di questi 2 pazienti hanno anche immunocolorato il tessuto cerebrale di topo, indicando la presenza di autoanticorpi antineurali. 

Allo stesso modo, i pazienti 1 e 2 si sono arricchiti per un insieme diversificato di autoantigeni candidati mediante sequenziamento di immunoprecipitazione dei fagi umani, mentre il paziente 3 non ha immunocolorato o arricchito in modo apprezzabile per i candidati mediante sequenziamento di immunoprecipitazione dei fagi umani.

I risultati per questi pazienti erano diversi. 

Il paziente 1 non ha risposto ai farmaci psichiatrici e i suoi sintomi si sono attenuati dopo l’immunoterapia. 

Il paziente 2 ha avuto una risposta modesta all’immunoterapia, ma 6 mesi dopo, il paziente ha continuato ad avere disturbi dell’umore e sintomi cognitivi. 

I sintomi del paziente 3 si sono risolti dopo 4 giorni di trattamento con lorazepam e olanzapina senza immunoterapia.

Nel complesso, questi risultati indicano che gravi sintomi neuropsichiatrici possono verificarsi nel contesto del COVID-19 pediatrico, compresi i pazienti privi di molte delle caratteristiche sistemiche cardinali. Come nella popolazione adulta COVID-19, le misurazioni dell’infiammazione nel liquido cerebrospinale possono essere impercettibili o assenti. 

Tuttavia, abbiamo scoperto che 2 pazienti avevano SARS-CoV-2 intratecale e anticorpi antineurali. In un paziente, l’immunocolorazione del liquido cerebrospinale si sovrapponeva al KIF21A commerciale, una chinesina assonale implicata nella fibrosi congenita dei muscoli extraoculari e nello sviluppo anormale del cervello. 

Nello stesso paziente, abbiamo convalidato gli autoanticorpi contro TCF4, un gene che è stato associato a disturbi psichiatrici, inclusa la schizofrenia, ed è responsabile del disturbo dello sviluppo neurologico, la sindrome di Pitt-Hopkins. 

Questi dati evidenziano la possibilità di neuroinvasione SARS-CoV-2 e/o autoimmunità del sistema nervoso centrale nei pazienti pediatrici con COVID-19 e sintomi neuropsichiatrici.