| Introduzione, contesto |
- La leptospirosi colpisce più comunemente le persone provenienti da popolazioni a basso reddito, con conseguente significativa morbilità e mortalità.
- Si stima che l’infezione causi un milione di casi e circa 58.900 decessi ogni anno, con un tasso di mortalità del 6,85%.
| Storia |
Adolph Weil descrisse per la prima volta la leptospirosi nel 1886 come una malattia febbrile con ittero, splenomegalia, insufficienza renale e congiuntivite, associata a occupazioni all’aperto in cui le persone entrano in contatto con l’acqua. Pertanto, la forma grave fu chiamata "malattia di Weil".
Ci sono diverse descrizioni riportate molto prima, in testi antichi, che corrispondono alle caratteristiche cliniche della leptospirosi: “ malattia del tagliatore di canna ” o “malattia del guardiano dei porci” in Europa, “ittero delle risaie” negli antichi testi cinesi e “Akiyami ( febbre autunnale)” in Giappone.
L’organismo causale fu descritto per la prima volta nel 1907 da Stimson, che dimostrò la presenza di spirochete nei reni di un paziente morente a causa della malattia; l’organismo è stato chiamato Spirochaeta interrogans a causa della forma a punto interrogativo dell’organismo.
| Tassonomia e classificazione |
Le leptospire sono spirochete che vivono liberamente in ambienti aerobici, con caratteristiche estremità a forma di uncino, lunghe da 6 a 20 μm, con un diametro di circa 0,1 μm.
Le strutture superficiali delle leptospire sono composte da una membrana citoplasmatica e una parete cellulare esterna di peptidoglicano e una copertura della membrana esterna composta da un doppio strato lipidico, mostrando così le caratteristiche sia dei batteri Gram-negativi che dei Gram-positivi.
Gli organismi sono mobili per mezzo dell’endoflagella. Solo alcuni ceppi causano malattie nei mammiferi ospiti.
La tassonomia è complessa. Tradizionalmente il genere Leptospira veniva diviso in due specie: L. interrogans (tutti i ceppi patogeni) e L. biflexa (tutti i ceppi saprofiti). Attualmente le leptospire si trovano nell’Africa subsahariana, nei Caraibi e in Oceania.
È comune tra le popolazioni rurali e urbane povere e nelle popolazioni semiurbane, colpendo in particolare i giovani uomini.
Sono maggiormente a rischio gli agricoltori che sono a contatto con il bestiame, coloro che sono esposti ai roditori sul posto di lavoro e le persone che vivono in aree in cui le condizioni igieniche sono scarse. L’esposizione ricreativa è stata descritta anche in coloro che praticano sport acquatici.
Le epidemie sono comuni negli ambienti in cui le condizioni igienico-sanitarie sono scarse e la riproduzione dei ratti è elevata. I tassi di incidenza sono rimasti generalmente stabili a livello globale, ma in alcuni paesi si sono verificati di tanto in tanto numerosi focolai gravi, in alcuni casi legati a disastri naturali associati alle inondazioni.
Quasi tutti i mammiferi possono trasportare leptospire e possono ospitare ed eliminare gli organismi dai tubuli prossimali del rene. Il ratto è di gran lunga il più importante portatore responsabile della leptospirosi umana. Ciò è dovuto alla presenza ubiquitaria dei ratti in prossimità degli habitat umani, oltre al fatto che essi espellono concentrazioni molto elevate di organismi, anche diversi mesi dopo l’infezione iniziale.
La modalità di trasmissione all’uomo avviene attraverso abrasioni sulla pelle e sulle mucose, che entrano in contatto con l’acqua contaminata con l’urina di ratti infetti. Gli esseri umani sono ospiti occasionali e corrono maggiori rischi quando lavorano o vivono in ambienti vicini agli habitat degli ospiti, in particolare ratti e animali da fattoria.
Il controllo efficace della leptospirosi è difficile a causa di 2 caratteristiche epidemiologiche. Innanzitutto, le leptospire sono in grado di sviluppare una relazione simbiotica con molti ospiti animali, in cui gli organismi persistono a lungo nei tubuli renali, eliminando batteri nelle urine senza causare malattie nell’ospite. In secondo luogo, gli animali selvatici forniscono un importante serbatoio, reinfettando continuamente gli animali domestici.
| Manifestazioni cliniche |
La leptospirosi umana ha varie manifestazioni cliniche. La presentazione clinica nell’uomo può variare da una malattia febbrile acuta lieve e autolimitante a una condizione grave pericolosa per la vita con disfunzione multiorgano. Molti sistemi di organi possono essere coinvolti a vari livelli, con una serie di manifestazioni atipiche o insolite; Sono state descritte anche complicazioni.
Le caratteristiche cliniche della leptospirosi sono simili a quelle osservate in molte altre malattie febbrili, in particolare malattie tropicali, come la dengue e altre febbri emorragiche, come la rickettsiosi, la malaria e la sepsi batterica. Sebbene la maggioranza si presenti senza complicazioni febbrili, quasi il 10% sviluppa una malattia grave.
La presentazione classica è la sindrome di Weil, caratterizzata da sufusione congiuntivale, ittero e danno renale acuto. Recentemente è stato dimostrato che l’emorragia polmonare è un’importante causa di mortalità. Il periodo di incubazione mostra un’ampia variazione, da 2 a 20 giorni, solitamente da 7 a 12 giorni. In alcuni pazienti si osserva una malattia bifasica.
Il decorso clinico della leptospirosi è stato classicamente suddiviso in una “ fase leptospyremica” o fase acuta, seguita da una seconda “fase immunitaria” .
Si dice che la "fase leptospiremica" iniziale duri dai 3 ai 9 giorni e si presenti come una malattia febbrile acuta e non specifica.
C’è febbre, brividi, mialgia e mal di testa. La sufusione congiuntivale è un reperto caratteristico, che si sviluppa il terzo o quarto giorno. La mialgia può essere grave e solitamente si localizza nei polpacci, nell’addome (mimando l’addome acuto) e nei muscoli paraspinali (con conseguente meningismo). Alla fase “leptospiremica” o “setticemica” segue la fase immunitaria, con la comparsa di anticorpi IgM e l’escrezione di organismi nelle urine.
Si presume che durante questa fase gli organismi si stabiliscano in concentrazioni più elevate nei tubuli prossimali del rene e in altri organi). A seconda del grado di coinvolgimento degli organi e della virulenza dell’organismo, in questo contesto si verificano manifestazioni gravi.
In pratica, questa differenziazione in fasi è arbitraria e, sebbene possa esserci un breve periodo di defervescenza tra queste fasi, le due spesso si sovrappongono. Fino a quando la maggior parte dei pazienti non guarisce, un piccolo numero presenta febbre alta persistente e sviluppa ittero, danno renale acuto e altre gravi disfunzioni d’organo.
La patogenesi della leptospirosi grave è poco conosciuta. Si ritiene sia dovuto ad una forma di vasculite. Come con altre infezioni batteriche, sia il danno tissutale diretto da parte delle leptospire che i meccanismi immunomediati sono responsabili del danno ai tessuti e agli organi, alla microcircolazione tissutale e alla disfunzione endoteliale. Sebbene l’ittero sia una caratteristica importante, la morte di solito deriva da complicazioni di danno renale acuto, compromissione del miocardio o emorragia polmonare.
Oltre al coinvolgimento polmonare, nelle forme estreme con emorragia polmonare, sono importanti anche altre manifestazioni emorragiche e la miocardite, che causano un’elevata mortalità.
Sono state segnalate innumerevoli manifestazioni atipiche o insolite, tra cui il coinvolgimento del sistema nervoso (encefalomielite acuta disseminata, idrocefalo e ipertensione intracranica, coma indotto da encefalite, eventi vascolari intracranici, emorragia e trombosi intracranica, sindrome cerebellare, mielite trasversa, sindrome di Guillain-Barré, mononeurite e mononeurite multipla inclusa paralisi cerebrale); manifestazioni oculari (uveiti, neuriti ottiche, flebiti retiniche); disturbi ematologici (pancitopenia, anemia emolitica, sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica) e coinvolgimento gastrointestinale (pancreatite, colecistite).
| Diagnosi |
La diagnosi di leptospirosi si basa in gran parte sul sospetto clinico, con una storia di esposizione al rischio.
La leptospirosi deve essere sospettata in qualsiasi paziente con una storia di esposizione a rischio e con uno qualsiasi dei seguenti sintomi o segni: mal di testa, mialgia, prostrazione, ittero, soffusione congiuntivale, oliguria, segni di irritazione meningea, emorragia, insufficienza cardiaca o aritmia, tosse, dispnea, rash cutaneo o qualsiasi altra evidenza di coinvolgimento o disfunzione d’organo.
Sono disponibili molti test diagnostici per la leptospirosi, sebbene la disponibilità sia inferiore in contesti poveri di risorse. Anche l’accuratezza diagnostica è variabile, soprattutto per i test sierologici. È probabile che i valori limite per la sieropositività in un singolo campione dipendano dalla sieroprevalenza regionale.
I risultati possono essere ulteriormente confusi dalla reattività crociata con altre infezioni. In generale, i test diagnostici si dividono in quelli che forniscono la prova diretta dell’infezione (dimostrazione delle leptospire o del loro DNA o coltura) e test che forniscono la prova indiretta dell’infezione (dimostrazione degli anticorpi anti-leptospire).
| Guida |
I pazienti con leptospirosi sospetta o confermata, con sintomi clinici lievi e senza comorbilità, possono essere gestiti in regime ambulatoriale, con follow-up regolare per individuare eventuali complicanze. I pazienti con evidenza clinica di coinvolgimento d’organo, o quelli con comorbilità, dovrebbero essere ricoverati in ospedale. È probabile che l’inizio precoce del trattamento antibiotico migliori i risultati.
Per la malattia lieve (cioè senza coinvolgimento di organi):
• Somministrare doxiciclina 100 mg, 2 volte al giorno per 7 giorni.
• Eseguire un emocromo completo; determinare la proteina C-reattiva, la creatinina, l’urea, gli elettroliti, le transaminasi.
• Bilirubina, referto completo delle urine.
• Controllare la diuresi.
• Revisione ogni 48 ore.
• Ricovero ospedaliero in caso di ittero, oliguria, ematuria, tosse o dispnea, o se clinicamente molto malato.
Per coloro che necessitano di ricovero ospedaliero:
• Effettuare i seguenti accertamenti: emocromo completo, proteina C-reattiva, creatinina, urea, elettroliti, transaminasi, bilirubina, referto completo delle urine, esami della coagulazione ed emocromo (per identificare coagulopatia intravascolare disseminata), ECG, radiografia del torace.
• Iniziare antibiotici per via endovenosa: penicillina G 1,5 milioni di unità ogni 6 ore o ceftriaxone 1 g, 2/die per 7 giorni. Per quelli con un’allergia alla penicillina o alle cefalosporine, prescrivere doxiciclina o un macrolide (azitromicina o claritromicina).
• Controllare l’assunzione di liquidi e la diuresi.
• Assunzione di liquidi in base al livello clinico di idratazione. Negli adulti l’assunzione dovrebbe aggirarsi intorno ai 2,0-2,5 litri/24 ore.
• Se è presente oliguria, l’assunzione giornaliera dovrebbe essere pari alla produzione di urina del giorno precedente più la perdita insensibile stimata (generalmente circa 500 ml). Se non è nota la produzione del giorno precedente, l’assunzione oraria deve essere calcolata come la produzione di urina dell’ora precedente più 25 ml.
• Tutti i farmaci nefrotossici ed epatotossici devono essere interrotti. Potrebbe essere necessario sospendere i farmaci anticoagulanti e antipiastrinici se sono presenti manifestazioni emorragiche.
• I pazienti in condizioni critiche (instabilità emodinamica, compromissione respiratoria, emottisi, ridotta coscienza o altri segni di disfunzione d’organo) necessitano di cure in un’unità ad alta dipendenza o di terapia intensiva.
• Coloro che necessitano di terapia intensiva dovrebbero essere gestiti secondo protocolli standard e linee guida per la gestione delle condizioni critiche.
• Può essere necessario il supporto ventilatorio meccanico, soprattutto in caso di emorragia polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto.
• L’uso di alte dosi di corticosteroidi per il trattamento della leptospirosi non è supportato da prove di alta qualità e il suo uso routinario non è raccomandato. Sono stati segnalati possibili benefici adiuvanti con alte dosi di corticosteroidi in pazienti gravemente malati.
• La plasmaferesi è stata utilizzata nella leptospirosi grave; Alcuni studi non randomizzati mostrano benefici, ma le prove sono di bassa qualità.
La terapia di supporto e gli antibiotici rimangono il pilastro della gestione della leptospirosi e non esistono ancora terapie che influenzino l’esito.
| Prevenzione |
La prevenzione della leptospirosi viene effettuata evitando l’esposizione a potenziali infezioni e utilizzando la profilassi farmacologica nei soggetti ad alto rischio.
Si consiglia di iniziare la doxiciclina 200 mg settimanalmente, 1 settimana prima dell’esposizione, continuando durante il periodo di esposizione.
Al momento non esiste un vaccino disponibile per l’uomo.
| Direzioni future |
Attualmente non esistono sistemi di punteggio affidabili o modelli predittivi per determinare quali pazienti affetti da leptospirosi hanno maggiori probabilità di sviluppare una malattia grave. Questa è un’area per la ricerca futura.
La patogenesi della leptospirosi grave è poco conosciuta e la ricerca scientifica di base dovrebbe concentrarsi sull’identificazione dei biomarcatori della gravità e dei possibili target terapeutici.
Sono necessari ulteriori studi randomizzati per valutare interventi potenzialmente benefici che potrebbero prevenire la progressione verso la fase grave della malattia.
