Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der mehr als 90 % der Patienten Frauen sind. Die Symptome variieren stark und reichen von leichten Hauterscheinungen bis hin zu lebensbedrohlichem Organversagen.
Obwohl sich die Prognose seit der Einführung von Kortikosteroiden und anderen Behandlungsmethoden erheblich verbessert hat, besteht bei SLE immer noch eine erhöhte Mortalität mit Komplikationen, insbesondere bei Lupusnephritis und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD).
Die Entwicklung der diagnostischen Kriterien für SLE ist an sich schon interessant. Die jüngsten stammen von der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology im Jahr 2019, wo positive antinukleäre Antikörper (ANA) als Eintrittskriterium und dann eine Kombination aus klinischen Kriterien erforderlich waren Manifestationen und serologische/immunologische Maßnahmen.
Es ist zu beachten, dass rheumatische Erkrankungen im Allgemeinen auf Kriterien basieren , was darauf hindeutet, dass das Wissen über ihre Ursachen relativ gering ist, obwohl die direkt verursachenden Mechanismen viel klarer definiert sind. Es ist wahrscheinlich, dass sich diese Kriterien in Zukunft ändern werden und auch, dass die Grenzen zwischen diesen Krankheiten, insbesondere systemischen Autoimmunerkrankungen (SAD), nicht so klar sein werden, wie die Kriterien vermuten lassen.
Das Vorhandensein von ANA als Voraussetzung für die Diagnose verdeutlicht, dass Kernmaterial (mit toten Zellen als wahrscheinlichem Ursprung) und die Autoimmunität dagegen ein zentrales Merkmal der Krankheit sind. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die abnormale und/oder gestörte Beseitigung abgestorbener Zellen. Ein Ungleichgewicht im Immunsystem mit einem geringeren Anteil an regulatorischen T-Zellen (Tregs) ist eine weitere Besonderheit von SLE und ein Beispiel für eine immunologische Aberration.
SLE ist relativ selten. Die Inzidenz nimmt in mehreren Ländern zu, was jedoch auf eine bessere Diagnose zurückzuführen ist. Es gibt auch interessante Unterschiede zwischen den ethnischen Gruppen, wobei SLE Berichten zufolge bei afrikanischen und arabischen Bevölkerungsgruppen am häufigsten vorkommt, bei hispanischen und asiatischen Bevölkerungsgruppen seltener und bei Kaukasiern sogar noch seltener.
SLE hatte eine viel schlechtere Prognose, bevor die Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Kortison, eingeleitet wurde. Danach wurde klar, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen als spätere Komplikation wichtig waren, und in einer großen Studie aus den späten 1970er Jahren wurde über ein bimodales Muster von SLE berichtet, bei dem auf die akutesten Komplikationen in einem frühen Stadium der Erkrankung häufig Herz-Kreislauf-Erkrankungen folgten ein späteres Stadium.
Eine wichtige Frage angesichts des erhöhten Risikos einer Herz-Kreislauf-Erkrankung bei SLE ist, welche Risikofaktoren beteiligt sind. Eine kontrollierte Studie ergab, dass eine Kombination aus traditionellen und nichttraditionellen Risikofaktoren beteiligt war. Unter den nicht-traditionellen Substanzen wurden erhöhte Werte an oxidierten Lipoproteinen niedriger Dichte (OxLDL) und auch an Lupus-Antikoagulanzien beobachtet, die mit Antiphospholipid-Antikörpern in Zusammenhang stehen. Unter den traditionellen Erkrankungen war Dyslipidämie mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Allerdings weist die Dyslipidämie bei SLE spezifische Merkmale auf, mit niedrigen High-Density-Lipoproteinen (HDL), erhöhten Triglyceriden, jedoch nicht erhöhtem LDL.
Die zugrunde liegende Ursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei SLE kann sowohl mit Thrombose, dem durch Antiphospholipid-Antikörper (aPL) verursachten Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS) als auch mit einer atherosklerotischen Erkrankung zusammenhängen , was sich noch nicht gegenseitig ausschließt.
Im Allgemeinen ist APS durch arterielle und venöse Thrombosen sowie durch Schwangerschaftskomplikationen, insbesondere Spontanaborte, gekennzeichnet.
SAF wird in primäre und sekundäre unterteilt , wobei ersteres selten ist, obwohl aFL per se bei 1–5 % der Bevölkerung festgestellt werden kann, was selten zu SAF führt. Die Bestimmung von aPL ist auch bei anderen systemischen Autoimmunerkrankungen, nicht nur bei SLE, wichtig, um das Risiko eines sekundären APS zu reduzieren.
Antiphospholipid-Antikörper erkennen Phospholipide, insbesondere Cardiolipin (CL), und es hat sich gezeigt, dass Phospholipid-bindende Proteine eine wichtige Rolle spielen, wobei Beta-2-Glykoprotein I derzeit als Cofaktor für aPL am relevantesten ist. Höchstwahrscheinlich lassen sich die pathogenen Wirkungen in zwei Gruppen einteilen, die sich nicht gegenseitig ausschließen: direkte Wirkungen auf das Endothel und andere Zellen und Blutplättchen sowie Störungen des Gerinnungssystems, die zu einem prothrombotischen Zustand führen.
Auswirkungen auf das Gerinnungssystem könnten über verschiedene Mechanismen eine wichtige Rolle bei SLE-bedingten Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen. Darüber hinaus gibt es hier mehrere Möglichkeiten, die sich nicht gegenseitig ausschließen. Ein spezifischer Mechanismus, wie aPL Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Schlaganfall und Myokardinfarkt bei SLE verursachen kann, hängt mit Annexin A5 zusammen , einem Protein, von dem bekannt ist, dass es Phosphatidylserin bindet, das auf toten und sterbenden Zellen freigelegt wird und als Template für gefahrenassoziierte Moleküle (DAMP) fungiert ).
Die entzündliche Natur der Atherosklerose ist seit langem bekannt. SLE könnte Arteriosklerose und/oder atherosklerotische Plaques fördern.
Gleichzeitig handelt es sich bei der Arteriosklerose um einen sich langsam entwickelnden Entzündungsprozess in den Arterien. Es ist gekennzeichnet durch die Ansammlung abgestorbener Zellen, OxLDL, und eines aktivierten Infiltrats immunkompetenter Zellen, einschließlich T-Zellen, Monozyten/Makrophagen und auch glatter Muskelzellen, aber nicht viel von Granulozyten, die typischerweise eine Hauptkomponente bei Arthritis wie auch bei rheumatischen Erkrankungen darstellen Arthritis.
T-Zellen und Monozyten/Makrophagen zeigen Anzeichen einer Aktivierung und produzieren Zytokine, hauptsächlich entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin 1, 6 und TNF-alpha, und sammeln sich in der Nähe von Läsionen und beschädigten Teilen von Plaques an. Verkalkung ist ebenfalls ein wichtiges Merkmal der Arteriosklerose und höchstwahrscheinlich ein Phänomen, das mit einer länger anhaltenden Entzündung zusammenhängt. Die genaue Art der Immunmodulation und entzündungshemmenden Wirkung ist daher bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit dem Ziel einer Verbesserung der Plaque-Entzündung von entscheidender Bedeutung.
Interessanterweise ist die Ansammlung abgestorbener Zellen in atherosklerotischen Plaques ein Kennzeichen dieser Krankheit, die als gestörte Beseitigung abgestorbener Zellen beschrieben werden könnte. Darüber hinaus ist OxLDL ein relevanter Faktor bei Arteriosklerose und reichert sich wie abgestorbene Zellen in Plaques an und erhöht den SLE.
Seit festgestellt wurde, dass T-Zellen in atherosklerotischen Plaques vorhanden sind und auch aktiv hauptsächlich proinflammatorische Zytokine produzieren, wurde ihre funktionelle Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassend untersucht und diskutiert. Obwohl noch viel über die Rolle von IL-17 und den entsprechenden Th17-Zellen sowie anderen proinflammatorischen T-Zell-Untergruppen bekannt ist, scheinen sie in erster Linie proatherogen zu sein.
Ein Ungleichgewicht im Immunsystem mit einem geringeren Anteil an regulatorischen T-Zellen (Tregs) ist ein weiteres Merkmal von SLE und ein Beispiel für die Immunkalibrierung. Tregs sind wichtig für die Unterdrückung von Autoimmunreaktionen gegen sich selbst .
Regulatorische T-Zellen (Tregs) können entzündungsfördernde Effekte unterdrücken und haben auch andere interessante Eigenschaften, die Arteriosklerose verbessern könnten, wie etwa die Hemmung der Schaumzellenbildung und die Induktion entzündungshemmender Makrophagen.
Eine therapeutische Option bei Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei SLE, könnte darin bestehen, den Anteil regulatorischer T-Zellen (Tregs) zu erhöhen, um das Gleichgewicht mit Effektor-T-Zellen wiederherzustellen. Zu den Optionen gehören Treg-aktivierende Verbindungen wie niedrig dosiertes Interleukin-2.
Die zugrunde liegende Ursache für den geringen Anteil regulatorischer T-Zellen (Tregs) bei SLE ist unklar, könnte aber mit der Zytokinumgebung zusammenhängen, die den Zellverfall fördert. Es gibt auch andere interessante Möglichkeiten im Zusammenhang mit Atherosklerose und SLE, darunter OxLDL und sogenannte natürliche Antikörper, insbesondere Anti-PC und das Plasmaprotein Annexin A5.
Da Oxidation ein gemeinsamer Nenner bleibt, wird üblicherweise der Begriff OxLDL verwendet. OxLDL steht seit mindestens den späten 1980er Jahren als Verursacher von Arteriosklerose im Rampenlicht. Es wird von Makrophagen aufgenommen , die in atherosklerotischen Läsionen zu inerten Schaumzellen werden , wo sie schließlich absterben und Teil eines nekrotischen Kerns werden. OxLDL fördert den Zelltod und hat entzündungsfördernde und immunstimulierende Eigenschaften.
Eine weitere, sich nicht gegenseitig ausschließende Ursache für die proinflammatorischen Wirkungen und die Immunaktivierung durch OxLDL ist Phosphorylcholin (PC), von dem in früheren Studien berichtet wurde, dass es eine Rolle bei der OxLDL-induzierten Immunaktivierung und der Produktion des wichtigsten proinflammatorischen Zytokins IFNgamma spielt. .
CVD ist daher eine erhebliche Ursache für Morbidität und Mortalität bei SLE und wird durch eine Kombination von Faktoren mit prothrombotischen und/oder atherogenen Eigenschaften verursacht. Traditionelle Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Diabetes sollten durch etablierte Therapien in der allgemeinen Herz-Kreislauf-Prävention reduziert werden. Kürzlich wurden positive Daten zum Einsatz von Statinen veröffentlicht, sowohl bei Hyperlipidämie als auch bei APS bei SLE.
Eine weitere wichtige Frage ist, welche Rolle die Behandlung mit Kortikosteroiden bei SLE-bedingten Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielt. Es gibt Zusammenhänge zwischen hohen Dosen von Kortikosteroiden und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei SLE, aber andererseits sind es diese Patienten, die die schwerwiegendsten Manifestationen aufweisen, und auch hier ist es wichtig, die Therapie so zu optimieren, dass die akutesten Manifestationen der Krankheit auftreten bestmöglich behandelt.
Hydroxychloroquin ist ein Eckpfeiler bei der Behandlung von SLE und spielt interessanterweise auch eine Rolle bei der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen . In einer aktuellen Metaanalyse wurde gezeigt, dass Hydroxychloroquin das Risiko thromboembolischer Ereignisse um 49 % senkt.
Das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung ist bei SLE hoch und wird sowohl durch ein erhöhtes Thromboserisiko als auch durch eine erhöhte Arteriosklerose, insbesondere atherosklerotische Plaques, verursacht.
Dies stellt ein wichtiges klinisches Problem dar, könnte aber auch Aufschluss über die entzündliche und immunologische Natur der Atherosklerose geben. Eine Kombination aus traditionellen und nicht-traditionellen Risikofaktoren, einschließlich solcher, die mit SLE als Krankheitsaktivität in Zusammenhang stehen, scheint dieses erhöhte Risiko zu erklären. Für die Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei SLE müssen traditionelle Risikofaktoren berücksichtigt und die therapeutischen Ressourcen optimiert werden.
