Zusammenfassung Begründung : Fettleibigkeit betrifft 40 % der amerikanischen Erwachsenen, geht mit einem entzündungsfördernden Zustand einher und stellt einen erheblichen Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) dar. Bisher liegen nur begrenzte Informationen darüber vor, wie Fettleibigkeit die Immunzellreaktionen bei einer schweren Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) beeinflussen könnte. Ziele : Bestimmen Sie die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Immunität der Atemwege bei COVID-19 über die gesamte menschliche Lebensspanne. Methoden: Wir analysierten Einzelzelltranskriptome von BAL in drei Kohorten beatmeter Erwachsener mit (n = 24) oder ohne (n = 9) COVID-19 aus nasalen Immunzellen bei Kindern mit (n = 14) oder ohne (n = 19) COVID -19 und mononukleäre Zellen des peripheren Blutes in einer unabhängigen Kohorte von Erwachsenen mit COVID-19 (n = 42), wobei adipöse und nicht adipöse Probanden verglichen wurden. Messungen und Hauptergebnisse: Überraschenderweise stellten wir fest, dass adipöse erwachsene Probanden bei einer SARS-CoV-2-Infektion abgeschwächte pulmonale Immun- oder Entzündungsreaktionen aufwiesen, mit einer verringerten Expression der Gensignaturen IFN-α, IFN-γ und TNF-α (Tumornekrosefaktor α). Reaktion in fast allen Untergruppen von Lungenimmun- und Epithelzellen und geringere Expression von IFNG und TNF in bestimmten Lungenimmunzellen. Periphere Blutimmunzellen in einer unabhängigen erwachsenen Kohorte zeigten bei adipösen Patienten mit SARS-CoV-2 eine ähnliche, aber weniger ausgeprägte Reduktion der Typ-I-IFN- und IFNγ-Reaktionsgene sowie eine Abnahme des Serum-IFNα. Auch nasale Immunzellen von adipösen Kindern mit COVID-19 zeigten eine verringerte Anreicherung der IFN-α- und IFN-γ-Reaktionsgene. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse zeigen abgeschwächte Gewebeimmunreaktionen bei adipösen Patienten mit COVID-19, was Auswirkungen auf die Behandlungsstratifizierung hat und die gezielte Anwendung inhalierter rekombinanter Typ-I-IFNs in dieser gefährdeten Untergruppe unterstützt. |
Die Einzelzellanalyse von BAL-Flüssigkeitsproben von Patienten mit oder ohne Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) zeigt Unterschiede in der Anreicherung des Gensatzes in Strukturzellen bei nicht adipösen Probanden im Vergleich zu adipösen Probanden. (A) Workflow-Übersicht. In diese Studie haben wir BAL-Proben von 33 Patienten aus drei Kohorten mit BMI-Informationen einbezogen, nämlich UCAM (Universität Cambridge) (n = 8; ob = 3; diese Studie), SZH (Shenzhen Third Hospital) (n = 13; ob = 1; Liao und Kollegen [18]) und NU (Northwestern University) (n = 12; ob = 9; Grant und Kollegen [19]). BMI-Daten bei pädiatrischen Probanden mit Atemwegsprobenahme wurden von Yoshida und Kollegen erhalten (20). (B) Einheitliche Mannigfaltigkeitsnäherung und Projektion (UMAP) Einbettung von 189.312 Zellen nach Integration der drei Datensätze. Die Zellen werden gemäß den harmonisierten Anmerkungen zu breiten Zelltypen gefärbt. (C) UMAP-Einbettung von 4.989 Epithel- und Strukturzellen nach der Integration, gefärbt gemäß harmonisierten feinen Zelltypanmerkungen. (D) Punktdiagramm der mittleren Expression der wichtigsten Zytokine und Chemokine, die in jeder Epithel-Subpopulation in COVID+-BAL-Proben unterschiedlich exprimiert werden. Die jeweiligen Expressionsmengen werden durch unterschiedliche Farbverläufe angezeigt (grün: nicht fettleibig ohne COVID-19; gelb: nicht fettleibig mit COVID-19; lila: fettleibig ohne COVID-19; und Magenta: fettleibig mit COVID-19 ). . Ausdrucksprozentsätze werden durch die Punktgröße angegeben. Nicht identifizierte Basal-, Flimmer- und Keulenzellen bei adipösen Personen ohne COVID-19-Proben werden nicht angezeigt. (E) Punktdiagramm der mittleren Expression der fünf am stärksten angereicherten Immunpfade innerhalb der Hallmark-Gensätze für Epithel-/Strukturzellen. Die mittlere Expression der in jedem Gensatz innerhalb jedes Zelltyps enthaltenen Gene, getrennt in nicht-fettleibige und fettleibige Gruppen, wird durch Farbverläufe angezeigt. P-Werte werden durch Punktgrößen angegeben. AT = Alveolartyp; BMI = Body-Mass-Index; Epi. Monat. = epitheliales Mesenchym; exp = Ausdruck; N-ob = nicht fettleibig; ob = fettleibig; pct.exp = Ausdrucksprozentsatz; produktiv = sich vermehren; scRNAseq = Einzelzell-RNA-Sequenzierung.
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Wissenschaftliche Erkenntnisse zum Thema
Übergewichtige Menschen haben bekanntermaßen ein höheres Risiko, an einer schweren Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) zu erkranken, mit dem daraus resultierenden Risiko, dass sie mechanisch beatmet werden müssen und sterben. Allerdings sind die Mechanismen, die diesen erhöhten Risiken zugrunde liegen, nicht genau beschrieben.
Was diese Studie zu diesem Fachgebiet beiträgt
Diese Studie identifizierte abgeschwächte Immunantworten in Immunzellen aus den Atemwegen und dem peripheren Blut adipöser Patienten mit COVID-19 im Vergleich zu nicht adipösen Patienten. Reduzierte Typ-I- und Typ-2-IFN-Antworten wurden in allen Kompartimenten und in mehreren Immunzelltypen festgestellt, wobei eine verminderte TNF-α-Signalübertragung (Tumornekrosefaktor α) in alveolären, aber nicht in peripheren Blutzellen festgestellt wurde. Diese Daten liefern wichtige Einblicke in die Mechanismen einer schweren COVID-19-Erkrankung bei Adipositas und legen mögliche Therapieansätze nahe.
Übergewichtige Menschen könnten aufgrund einer schwächeren entzündlichen Immunantwort anfälliger für eine schwere COVID-19-Erkrankung sein, sagen Wissenschaftler aus Cambridge.
Wissenschaftler des Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Diseases (CITIID) und des Wellcome Sanger Institute zeigten, dass Zellen in der Lungenschleimhaut, Nasenzellen und Immunzellen im Blut nach einer SARS-CoV-2-Infektion eine abgeschwächte Entzündungsreaktion zeigen Bei übergewichtigen Patienten werden nicht optimale Mengen an Molekülen produziert, die zur Bekämpfung von Infektionen erforderlich sind.
Seit Beginn der Pandemie gab es fast 760 Millionen bestätigte Fälle einer SARS-CoV-2-Infektion mit fast 6,9 Millionen Todesfällen. Während manche Menschen sehr leichte oder gar keine Symptome haben, haben andere viel schwerwiegendere Symptome, einschließlich eines akuten Atemnotsyndroms, das Atemunterstützung erfordert.
Einer der Hauptrisikofaktoren für schweres COVID-19 ist Fettleibigkeit, definiert als ein Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 30. Mehr als 40 % der amerikanischen Erwachsenen und 28 % der englischen Erwachsenen gelten als fettleibig.
Obwohl dieser Zusammenhang in zahlreichen epidemiologischen Studien nachgewiesen wurde, war bisher unklar, warum Fettleibigkeit das Risiko einer schweren COVID-19-Erkrankung erhöhen sollte. Als mögliche Erklärung wurde angenommen, dass Fettleibigkeit mit Entzündungen zusammenhängt: Studien haben gezeigt, dass übergewichtige Menschen bereits höhere Konzentrationen von Schlüsselmolekülen im Blut haben, die mit Entzündungen in Zusammenhang stehen. Könnte eine überaktive Entzündungsreaktion den Zusammenhang erklären?
Professor Menna Clatworthy ist klinische Wissenschaftlerin an der Universität Cambridge, die am CITIID Gewebeimmunzellen untersucht und Patienten im Addenbrooke’s Hospital betreut, das zum NHS Foundation Trust der Cambridge University Hospitals gehört. Sie sagte: „Während der Pandemie waren die meisten jüngeren Patienten, die ich auf den COVID-Stationen sah, fettleibig .“ Wenn Sie mich angesichts unseres Wissens über Fettleibigkeit gefragt hätten, warum das so ist, hätte ich gesagt, dass es höchstwahrscheinlich auf eine übermäßige Entzündung zurückzuführen ist. Was wir fanden, war das genaue Gegenteil.“
Clatworthy und sein Team analysierten Blut- und Lungenproben von 13 adipösen Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung, die eine mechanische Beatmung und intensivmedizinische Behandlung erforderten, sowie von 20 Kontrollpersonen (nicht adipöse COVID-19-Patienten und beatmete Nicht-COVID-19-Patienten). Dazu gehörten Patienten, die auf der Intensivstation des Addenbrooke’s Hospital aufgenommen wurden.
Sein Team nutzte eine Technik namens Transkriptomik, die die von unserer DNA produzierten RNA-Moleküle analysiert, um die Aktivität von Zellen in diesen Schlüsselgeweben zu untersuchen. Ihre Ergebnisse werden im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht.
Entgegen den Erwartungen stellten die Forscher fest, dass adipöse Patienten unteraktive Immun- und Entzündungsreaktionen in der Lunge aufwiesen.
Im Vergleich zu nicht adipösen Patienten wiesen insbesondere die Zellen in der Lungenschleimhaut und einige ihrer Immunzellen eine geringere Aktivität der Gene auf, die für die Produktion von zwei Molekülen verantwortlich sind, die als Interferone (INF) bekannt sind: Interferon-alpha und Interferon. -Gamma – das hilft, die Reaktion des Immunsystems zu kontrollieren, und Tumornekrosefaktor (TNF), der Entzündungen verursacht.
Als sie Immunzellen im Blut von 42 Erwachsenen aus einer unabhängigen Kohorte untersuchten, stellten sie eine ähnliche, aber weniger ausgeprägte Verringerung der Aktivität von Interferon-produzierenden Genen sowie niedrigere IFN-alpha-Werte im Blut fest.
Professor Clatworthy sagte: „Das war wirklich überraschend und unerwartet. Bei allen von uns analysierten Zelltypen stellten wir fest, dass die für die klassische antivirale Reaktion verantwortlichen Gene weniger aktiv waren. „Sie wurden völlig zum Schweigen gebracht.“
Das Team konnte seine Ergebnisse in nasalen Immunzellen reproduzieren, die fettleibigen Kindern mit COVID-19 entnommen wurden, wo es wiederum geringere Aktivitätsniveaus zwischen den Genen fand, die IFN-alpha und IFN-gamma produzieren. Dies ist wichtig, da die Nase eine der Eintrittspforte für das Virus ist: Eine starke Immunantwort dort könnte verhindern, dass sich die Infektion weiter im Körper ausbreitet, während eine schwächere Reaktion weniger wirksam wäre.
Eine mögliche Erklärung für den Befund ist Leptin , ein in Fettzellen produziertes Hormon, das den Appetit steuert. Auch bei der Immunantwort spielt Leptin eine Rolle: Bei normalgewichtigen Menschen steigt der Spiegel des Hormons als Reaktion auf eine Infektion an und es stimuliert direkt Immunzellen. Übergewichtige Menschen haben jedoch bereits chronisch höhere Leptinspiegel, und Clatworthy sagt, dass sie als Reaktion auf eine Infektion möglicherweise nicht mehr genügend zusätzliches Leptin produzieren oder möglicherweise desensibilisiert sind , was zu einer unzureichenden Stimulation ihrer Immunzellen führt. .
Die Ergebnisse könnten wichtige Auswirkungen sowohl auf die Behandlung von COVID-19 als auch auf die Gestaltung klinischer Studien zur Erprobung neuer Behandlungen haben.
Da bei einigen Patienten eine überaktive Immun- und Entzündungsreaktion mit einer schweren COVID-19-Erkrankung einhergehen kann, greifen Ärzte auf entzündungshemmende Medikamente zurück, um diese Reaktion zu dämpfen. Allerdings sind entzündungshemmende Medikamente möglicherweise nicht für adipöse Patienten geeignet.
Co-Autor Dr. Andrew Conway Morris vom Department of Medicine der University of Cambridge und ehrenamtlicher Berater der Intensivstation des Addenbrooke’s Hospital sagte: „Wir haben gezeigt, dass nicht alle Patienten gleich sind, also“ Möglicherweise benötigen wir maßgeschneiderte Behandlungen. Übergewichtige Personen benötigen möglicherweise weniger entzündungshemmende Behandlungen und möglicherweise mehr Unterstützung für ihr Immunsystem.
Klinische Studien für potenzielle neue Behandlungen müssten eine Stratifizierung der Patienten umfassen, anstatt sowohl schwerkranke als auch normalgewichtige Patienten einzubeziehen, deren Immunantworten unterschiedlich sind.
Die Forschung wurde größtenteils von Wellcome, dem Medical Research Council und dem National Institute for Health Research unterstützt, unter anderem durch das NIHR Cambridge Biomedical Research Centre.
Referenz
Guo, SA, Bowyer, GS, Ferdinand, JR, Maes, M & Tuong, ZK et al. Fettleibigkeit im Zusammenhang mit abgeschwächten Immunzellreaktionen des Gewebes bei COVID-19. Am J bzw. Critical Care Med; 1. März 2023; DOI: 10.1164/rccm.202204-0751OC
