Résumé Justification : L’obésité touche 40 % des adultes américains, est associée à un état pro-inflammatoire et présente un facteur de risque important de développement d’une maladie grave à coronavirus (COVID-19). À ce jour, il existe peu d’informations sur la manière dont l’obésité pourrait affecter les réponses des cellules immunitaires lors de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Objectifs : Déterminer l’impact de l’obésité sur l’immunité des voies respiratoires face au COVID-19 tout au long de la vie humaine. Méthodes : Nous avons analysé les transcriptomes unicellulaires du BAL dans trois cohortes d’adultes ventilés avec (n = 24) ou sans (n = 9) COVID-19 à partir de cellules immunitaires nasales chez des enfants avec (n = 14) ou sans (n = 19) COVID. -19, et des cellules mononucléées du sang périphérique dans une cohorte indépendante d’adultes atteints de COVID-19 (n = 42), comparant des sujets obèses et non obèses. Mesures et principaux résultats : Étonnamment, nous avons constaté que les sujets adultes obèses présentaient des réponses immunitaires ou inflammatoires pulmonaires atténuées lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, avec une expression réduite des signatures génétiques IFN-α, IFN-γ et TNF-α (facteur de nécrose tumorale α). de réponse dans presque tous les sous-ensembles de cellules immunitaires et épithéliales pulmonaires, et une expression plus faible de l’IFNG et du TNF dans des cellules immunitaires pulmonaires spécifiques. Les cellules immunitaires du sang périphérique dans une cohorte adulte indépendante ont montré une réduction similaire mais moins marquée des gènes de réponse de type I IFN et IFNγ, ainsi qu’une diminution de l’IFNα sérique, chez les patients obèses atteints du SRAS-CoV-2. Les cellules immunitaires nasales des enfants obèses atteints de COVID-19 ont également montré un enrichissement réduit des gènes de réponse IFN-α et IFN-γ. Conclusions : Ces résultats montrent des réponses immunitaires tissulaires atténuées chez les patients obèses atteints de COVID-19, avec des implications pour la stratification du traitement, soutenant l’application ciblée des IFN de type I recombinants inhalés dans ce sous-ensemble vulnérable. |
L’analyse unicellulaire d’échantillons de liquide BAL provenant de patients avec ou sans maladie à coronavirus (COVID-19) révèle des différences dans l’enrichissement des ensembles génétiques dans les cellules structurelles chez les sujets non obèses par rapport aux sujets obèses. (A) Aperçu du flux de travail. Dans cette étude, nous avons inclus des échantillons BAL de 33 patients de trois cohortes avec des informations sur l’IMC, à savoir UCAM (Université de Cambridge) (n = 8 ; ob = 3 ; cette étude), SZH (Shenzhen Third Hospital) (n = 13 ; ob = 1 ; Liao et collègues [18]) et NU (Northwestern University) (n = 12 ; ob = 9 ; Grant et collègues [19]). Les données d’IMC chez les sujets pédiatriques avec échantillonnage des voies respiratoires ont été obtenues auprès de Yoshida et ses collègues (20). (B) Intégration d’approximation multiple uniforme et de projection (UMAP) de 189 312 cellules après intégration des trois ensembles de données. Les cellules sont colorées selon les annotations harmonisées des types de cellules larges. (C) Incorporation UMAP de 4 989 cellules épithéliales et structurelles après intégration colorée selon des annotations harmonisées de types de cellules fines. (D) Parcelle de points de l’expression moyenne des principales cytokines et chimiokines exprimées différentiellement dans chaque sous-population épithéliale dans les échantillons COVID+ BAL. Les niveaux d’expression dans chaque cas sont indiqués par différents dégradés de couleurs (vert : non obèse sans COVID-19 ; jaune : non obèse avec COVID-19 ; violet : obèse sans COVID-19 ; et magenta : obèse avec COVID-19 ). . Les pourcentages d’expression sont indiqués par la taille des points. Les cellules basales, ciliées et club non identifiées chez les personnes obèses sans échantillons de COVID-19 ne sont pas présentées. (E) Diagramme de points de l’expression moyenne des cinq voies immunitaires les plus enrichies au sein des ensembles de gènes Hallmark pour les cellules épithéliales/structurelles. L’expression moyenne des gènes contenus dans chaque ensemble de gènes au sein de chaque type de cellule, séparés en groupes non obèses et obèses, est indiquée par des dégradés de couleurs. Les valeurs P sont indiquées par des tailles de points. AT = type alvéolaire ; IMC = indice de masse corporelle ; Épi. Mois. = mésenchyme épithélial ; exp = expression; N-ob = pas obèse ; ob = obèse ; pct.exp = pourcentage d’expression ; prolifique = proliférer; scRNAseq = séquençage d’ARN unicellulaire.
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Connaissances scientifiques sur le sujet
On sait que les personnes obèses courent un risque plus élevé de développer une maladie grave à coronavirus (COVID-19), avec les risques ultérieurs de nécessiter une ventilation mécanique et de mourir. Cependant, les mécanismes à l’origine de ces risques accrus ne sont pas bien décrits.
Ce que cette étude ajoute au domaine
Cette étude a identifié des réponses immunitaires atténuées dans les cellules immunitaires des voies respiratoires et du sang périphérique des patients obèses atteints de COVID-19 par rapport aux patients non obèses. Des réponses réduites aux IFN de type I et de type 2 ont été identifiées dans tous les compartiments et dans plusieurs types de cellules immunitaires dans lesquels une signalisation réduite du TNF-α (facteur de nécrose tumorale α) a été identifiée dans les cellules sanguines alvéolaires mais non périphériques. Ces données fournissent des informations importantes sur les mécanismes de la maladie grave due au COVID-19 dans l’obésité et suggèrent des approches thérapeutiques potentielles.
Les personnes obèses pourraient être plus sensibles aux formes graves du COVID-19 en raison d’une réponse immunitaire inflammatoire plus faible, selon des scientifiques de Cambridge.
Des scientifiques de l’Institut d’immunologie thérapeutique et des maladies infectieuses de Cambridge (CITIID) et du Wellcome Sanger Institute ont montré qu’après une infection par le SRAS-CoV-2, les cellules de la muqueuse des poumons, les cellules nasales et les cellules immunitaires du sang présentent une réponse inflammatoire atténuée. chez les patients obèses, produisant des niveaux sous-optimaux de molécules nécessaires pour combattre l’infection.
Depuis le début de la pandémie, il y a eu près de 760 millions de cas confirmés d’infection par le SRAS-CoV-2, avec près de 6,9 millions de décès. Alors que certaines personnes présentent des symptômes très légers, voire aucun symptôme, d’autres présentent des symptômes beaucoup plus graves, notamment un syndrome de détresse respiratoire aiguë qui nécessite une assistance respiratoire.
L’un des principaux facteurs de risque de forme grave du COVID-19 est l’obésité, définie comme un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30. Plus de 40 % des adultes américains et 28 % des adultes anglais sont classés comme obèses.
Bien que ce lien ait été démontré dans de nombreuses études épidémiologiques, on ne savait pas jusqu’à présent pourquoi l’obésité devrait augmenter le risque de développer une forme grave du COVID-19. Une explication possible pourrait être que l’obésité est liée à l’inflammation : des études ont montré que les personnes obèses ont déjà des taux plus élevés de molécules clés associées à l’inflammation dans leur sang. Une réponse inflammatoire hyperactive pourrait-elle expliquer ce lien ?
Le professeur Menna Clatworthy est une scientifique clinicienne à l’Université de Cambridge qui étudie les cellules immunitaires tissulaires au CITIID et s’occupe des patients de l’hôpital d’Addenbrooke, qui fait partie du Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Elle a déclaré : « Pendant la pandémie, la plupart des patients plus jeunes que j’ai vus dans les services COVID étaient obèses . Compte tenu de ce que nous savons sur l’obésité, si vous m’aviez demandé pourquoi, j’aurais répondu que cela était probablement dû à une inflammation excessive. Ce que nous avons découvert, c’est tout le contraire.
Clatworthy et son équipe ont analysé des échantillons de sang et de poumons prélevés sur 13 patients obèses atteints de COVID-19 sévère nécessitant une ventilation mécanique et un traitement en soins intensifs, ainsi que sur 20 témoins (patients non obèses atteints de COVID-19 et patients ventilés non-COVID-19). Il s’agissait notamment de patients admis à l’unité de soins intensifs de l’hôpital d’Addenbrooke.
Son équipe a utilisé une technique connue sous le nom de transcriptomique, qui analyse les molécules d’ARN produites par notre ADN, pour étudier l’activité des cellules de ces tissus clés. Leurs résultats sont publiés dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Contrairement aux attentes, les chercheurs ont découvert que les patients obèses présentaient des réponses immunitaires et inflammatoires sous-actives dans leurs poumons.
En particulier, par rapport aux patients non obèses, les cellules de la muqueuse pulmonaire et certaines de leurs cellules immunitaires présentaient des niveaux d’activité plus faibles parmi les gènes responsables de la production de deux molécules appelées interférons (INF) : l’interféron alpha et interféron. -gamma – qui aide à contrôler la réponse du système immunitaire, et le facteur de nécrose tumorale (TNF), qui provoque une inflammation.
Lorsqu’ils ont examiné les cellules immunitaires dans le sang de 42 adultes d’une cohorte indépendante, ils ont constaté une réduction similaire, mais moins marquée, de l’activité des gènes producteurs d’interféron, ainsi que des taux plus faibles d’IFN-alpha dans le sang.
Le professeur Clatworthy a déclaré : « C’était vraiment surprenant et inattendu. Dans tous les types de cellules que nous avons analysés, nous avons constaté que les gènes responsables de la réponse antivirale classique étaient moins actifs. "Ils étaient complètement réduits au silence."
L’équipe a pu reproduire leurs découvertes dans des cellules immunitaires nasales prélevées sur des enfants obèses atteints de COVID-19, où elles ont de nouveau constaté des niveaux d’activité plus faibles entre les gènes qui produisent l’IFN-alpha et l’IFN-gamma. Ceci est important car le nez est l’un des points d’entrée du virus : une réponse immunitaire forte pourrait empêcher l’infection de se propager davantage dans l’organisme, tandis qu’une réponse plus faible serait moins efficace.
Une explication possible de cette découverte implique la leptine , une hormone produite dans les cellules adipeuses qui contrôle l’appétit. La leptine joue également un rôle dans la réponse immunitaire : chez les personnes de poids normal, les niveaux de l’hormone augmentent en réponse à l’infection et stimulent directement les cellules immunitaires. Mais les personnes obèses ont déjà des taux de leptine chroniquement plus élevés, et Clatworthy affirme qu’elles pourraient ne plus produire suffisamment de leptine supplémentaire en réponse à une infection , ou pourraient y être désensibilisées , ce qui entraînerait une stimulation inadéquate de leurs cellules immunitaires. .
Les résultats pourraient avoir des implications importantes à la fois pour le traitement du COVID-19 et pour la conception d’essais cliniques visant à tester de nouveaux traitements.
Parce qu’une réponse immunitaire et inflammatoire hyperactive peut être associée à une forme grave de COVID-19 chez certains patients, les médecins se sont tournés vers des médicaments anti-inflammatoires pour atténuer cette réponse. Mais les médicaments anti-inflammatoires peuvent ne pas convenir aux patients obèses.
Le co-auteur, le Dr Andrew Conway Morris, du département de médecine de l’Université de Cambridge et consultant honoraire de l’unité de soins intensifs de l’hôpital d’Addenbrooke, a déclaré : « Ce que nous avons montré, c’est que tous les patients ne sont pas identiques, donc » Nous pourrions avoir besoin de traitements sur mesure. Les sujets obèses pourraient avoir besoin de moins de traitements anti-inflammatoires et potentiellement de plus d’aide pour leur système immunitaire. »
Les essais cliniques portant sur de nouveaux traitements potentiels devraient impliquer une stratification des patients plutôt que d’inclure à la fois des patients gravement malades et des patients de poids normal, dont les réponses immunitaires diffèrent.
La recherche a été largement soutenue par Wellcome, le Medical Research Council et le National Institute for Health Research, notamment par l’intermédiaire du NIHR Cambridge Biomedical Research Centre.
Référence
Guo, SA, Bowyer, GS, Ferdinand, JR, Maes, M et Tuong, ZK et al. L’obésité associée à des réponses cellulaires immunitaires tissulaires atténuées dans le COVID-19. Am J Resp Soins intensifs Med ; 1er mars 2023 ; DOI : 10.1164/rccm.202204-0751OC
