L’obesità è associata ad un’immunità tissutale attenuata nel COVID-19

L’analisi unicellulare di campioni di fluido BAL provenienti da pazienti con o senza malattia da coronavirus (COVID-19) rivela differenze nell’arricchimento del set genetico nelle cellule strutturali in soggetti non obesi rispetto ai soggetti obesi. (A) Panoramica del flusso di lavoro. In questo studio, abbiamo incluso campioni BAL di 33 pazienti provenienti da tre coorti con informazioni sul BMI, vale a dire UCAM (Università di Cambridge) (n = 8; ob = 3; questo studio), SZH (Shenzhen Third Hospital) (n = 13; ob = 1; Liao e colleghi [18]) e NU (Northwestern University) (n = 12; ob = 9; Grant e colleghi [19]). I dati BMI in soggetti pediatrici con campionamento delle vie aeree sono stati ottenuti da Yoshida e colleghi (20). (B) Incorporamento di approssimazione e proiezione molteplice uniforme (UMAP) di 189.312 celle dopo l’integrazione dei tre set di dati. Le celle sono colorate in base alle annotazioni armonizzate del tipo di cella ampia. (C) Incorporamento UMAP di 4.989 cellule epiteliali e strutturali dopo l’integrazione colorata secondo le annotazioni armonizzate del tipo di cellule fini. (D) Grafico a punti dell’espressione media delle principali citochine e chemochine espresse in modo differenziale in ciascuna sottopopolazione epiteliale nei campioni COVID+ BAL. Le quantità di espressione in ciascun caso sono indicate da diversi gradienti di colore (verde: non obeso senza COVID-19; giallo: non obeso con COVID-19; viola: obeso senza COVID-19; e magenta: obeso con COVID-19 ). . Le percentuali di espressione sono indicate dalla dimensione del punto. Non vengono mostrate cellule basali, ciliate e club non identificate in individui obesi senza campioni COVID-19. (E) Grafico a punti dell’espressione media dei cinque percorsi immunitari più arricchiti all’interno dei set di geni Hallmark per cellule epiteliali/strutturali. L’espressione media dei geni contenuti in ciascun set di geni all’interno di ciascun tipo di cellula, separati in gruppi non obesi e obesi, è indicata da gradienti di colore. I valori P sono indicati dalle dimensioni dei punti. AT = tipo alveolare; BMI = indice di massa corporea; Epi. Mese. = mesenchima epiteliale; espressione = espressione; N-ob = non obeso; ob = obeso; pct.exp = percentuale di espressione; prolifico = proliferare; scRNAseq = sequenziamento dell’RNA a singola cellula.

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Conoscenze scientifiche sull’argomento

È noto che le persone obese corrono un rischio maggiore di sviluppare una grave malattia da coronavirus (COVID-19), con il conseguente rischio di necessitare di ventilazione meccanica e conseguente morte. Tuttavia, i meccanismi alla base di questi maggiori rischi non sono ben descritti.

Ciò che questo studio aggiunge al campo

Questo studio ha identificato risposte immunitarie attenuate nelle cellule immunitarie del tratto respiratorio e del sangue periferico dei pazienti obesi con COVID-19 rispetto ai pazienti non obesi. Risposte ridotte all’IFN di tipo I e di tipo 2 sono state identificate in tutti i compartimenti e in più tipi di cellule immunitarie in cui è stata identificata una ridotta segnalazione del TNF-α (fattore di necrosi tumorale α) nelle cellule del sangue alveolare ma non periferico. Questi dati forniscono importanti informazioni sui meccanismi della grave malattia COVID-19 nell’obesità e suggeriscono potenziali approcci terapeutici.

Le persone obese possono essere più suscettibili alla forma grave di COVID-19 a causa di una risposta immunitaria infiammatoria più scarsa, affermano gli scienziati di Cambridge.

Gli scienziati del Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Diseases (CITIID) e del Wellcome Sanger Institute hanno dimostrato che dopo l’infezione da SARS-CoV-2, le cellule del rivestimento dei polmoni, le cellule nasali e le cellule immunitarie nel sangue mostrano una risposta infiammatoria attenuata nei pazienti obesi, producendo livelli non ottimali di molecole necessarie per combattere le infezioni.

Dall’inizio della pandemia sono stati quasi 760 milioni i casi confermati di infezione da SARS-CoV-2, con quasi 6,9 milioni di decessi. Mentre alcune persone presentano sintomi molto lievi, o addirittura nessun sintomo, altri presentano sintomi molto più gravi, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto che richiede assistenza respiratoria.

Uno dei principali fattori di rischio per la forma grave di COVID-19 è l’obesità, definita come un indice di massa corporea (BMI) superiore a 30. Oltre il 40% degli adulti americani e il 28% degli adulti inglesi sono classificati come obesi.

Sebbene questo collegamento sia stato dimostrato in numerosi studi epidemiologici, fino ad ora non era chiaro il motivo per cui l’obesità dovesse aumentare il rischio di una persona di contrarre una forma grave di COVID-19. Si pensava che una possibile spiegazione fosse che l’obesità è legata all’infiammazione: gli studi hanno dimostrato che le persone obese hanno già livelli più elevati di molecole chiave associate all’infiammazione nel sangue. Una risposta infiammatoria iperattiva potrebbe spiegare la connessione?

La professoressa Menna Clatworthy è una scienziata clinica dell’Università di Cambridge che studia le cellule immunitarie dei tessuti presso CITIID e si prende cura dei pazienti presso l’Addenbrooke’s Hospital, parte del Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Ha detto: “Durante la pandemia, la maggior parte dei pazienti più giovani che ho visto nei reparti COVID erano obesi . Dato quello che sappiamo sull’obesità, se mi avessi chiesto perché fosse così, avrei detto che molto probabilmente era dovuta a un’infiammazione eccessiva. Quello che abbiamo scoperto è stato l’esatto contrario”.

Clatworthy e il suo team hanno analizzato campioni di sangue e polmoni prelevati da 13 pazienti obesi con COVID-19 grave che richiedevano ventilazione meccanica e trattamento di terapia intensiva e 20 controlli (pazienti COVID-19 non obesi e pazienti ventilati non-COVID-19). Questi includevano pazienti ricoverati nell’unità di terapia intensiva dell’ospedale di Addenbrooke.

Il suo team ha utilizzato una tecnica nota come trascrittomica, che analizza le molecole di RNA prodotte dal nostro DNA, per studiare l’attività delle cellule in questi tessuti chiave. I loro risultati sono pubblicati sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

Contrariamente alle aspettative, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti obesi avevano risposte immunitarie e infiammatorie ipoattive nei loro polmoni.

In particolare, rispetto ai pazienti non obesi, le cellule del rivestimento polmonare e alcune cellule immunitarie presentavano livelli di attività più bassi tra i geni responsabili della produzione di due molecole note come interferoni (INF): interferone alfa e interferone. -gamma – che aiuta a controllare la risposta del sistema immunitario, e il fattore di necrosi tumorale (TNF), che causa l’infiammazione.

Quando hanno esaminato le cellule immunitarie nel sangue di 42 adulti di una coorte indipendente, hanno riscontrato una riduzione simile, ma meno marcata, nell’attività dei geni che producono interferone, nonché livelli più bassi di IFN-alfa nel sangue.

Il professor Clatworthy ha dichiarato: “Questo è stato davvero sorprendente e inaspettato. In tutti i tipi cellulari analizzati abbiamo scoperto che i geni responsabili della classica risposta antivirale erano meno attivi. "Sono stati completamente messi a tacere."

Il team è stato in grado di replicare i risultati ottenuti nelle cellule immunitarie nasali prelevate da bambini obesi con COVID-19, dove hanno nuovamente trovato livelli più bassi di attività tra i geni che producono IFN-alfa e IFN-gamma. Questo è importante perché il naso è uno dei punti di ingresso del virus: una forte risposta immunitaria potrebbe impedire all’infezione di diffondersi ulteriormente attraverso il corpo, mentre una risposta più debole sarebbe meno efficace.

Una possibile spiegazione per la scoperta riguarda la leptina , un ormone prodotto nelle cellule adipose che controlla l’appetito. La leptina svolge anche un ruolo nella risposta immunitaria: nelle persone di peso normale, i livelli dell’ormone aumentano in risposta alle infezioni e stimola direttamente le cellule immunitarie. Ma le persone obese hanno già livelli cronicamente più alti di leptina, e Clatworthy afferma che potrebbero non produrre più abbastanza leptina extra in risposta all’infezione , o potrebbero essere desensibilizzati ad essa, portando a una stimolazione inadeguata delle loro cellule immunitarie. .

I risultati potrebbero avere importanti implicazioni sia per il trattamento di COVID-19 che per la progettazione di studi clinici per testare nuovi trattamenti.

Poiché in alcuni pazienti una risposta immunitaria e infiammatoria iperattiva può essere associata a una forma grave di COVID-19, i medici si sono rivolti a farmaci antinfiammatori per smorzare questa risposta. Ma i farmaci antinfiammatori potrebbero non essere appropriati per i pazienti obesi.

Il coautore Dr Andrew Conway Morris, del Dipartimento di Medicina dell’Università di Cambridge e consulente onorario dell’unità di terapia intensiva dell’ospedale di Addenbrooke, ha dichiarato: "Quello che abbiamo dimostrato è che non tutti i pazienti sono uguali, quindi" Potremmo aver bisogno di trattamenti su misura. I soggetti obesi potrebbero aver bisogno di meno trattamenti antinfiammatori e potenzialmente di più aiuto per il loro sistema immunitario”.

Gli studi clinici per potenziali nuovi trattamenti dovrebbero comportare la stratificazione dei pazienti piuttosto che includere sia pazienti gravemente malati che pazienti di peso normale, le cui risposte immunitarie differiscono.

La ricerca è stata ampiamente sostenuta da Wellcome, dal Medical Research Council e dal National Institute for Health Research, anche attraverso il NIHR Cambridge Biomedical Research Centre.

Riferimento

Guo, SA, Bowyer, GS, Ferdinand, JR, Maes, M & Tuong, ZK et al. Obesità associata a risposte attenuate delle cellule immunitarie dei tessuti in COVID-19. Am J Resp terapia intensiva Med; 1 marzo 2023; DOI: 10.1164/rccm.202204-0751OC