Zusammenfassung GLP1R schwächt die sympathische Reaktion auf hohen Blutzucker durch Hemmung des Glomus caroticum Eine fehlerhafte Aktivität des sympathischen Nervensystems erhöht das kardiovaskuläre Risiko bei Bluthochdruck und Diabetes, die häufige Begleiterkrankungen sind, die klinische sympathische Aktivität bleibt jedoch schlecht kontrolliert. Der diabetische und hypertensive Zustand ist mit einer Erhöhung der Reflexempfindlichkeit und des tonischen Impulses peripherer Chemorezeptoren verbunden, deren Ursache unbekannt ist. Zuvor haben wir gezeigt, dass Bluthochdruck bei spontan hypertensiven Ratten entscheidend von der Aufnahme des Glomus caroticum (CB) abhängt, einem Modell, das auch eine Reihe diabetischer Merkmale aufweist. Eine Überstimulation von CB durch Insulin und Leptin wurde ebenfalls mit der Entwicklung einer erhöhten sympathischen Nervenaktivität beim metabolischen Syndrom und bei Fettleibigkeit in Verbindung gebracht. Daher nehmen wir an, dass im diabetischen und hypertensiven Zustand (spontan hypertensive Ratte) der CB durch veränderte Stoffwechselsignale sensibilisiert wird , die zu übermäßiger sympathischer Aktivität und dysfunktionaler Reflexregulation führen. Methoden: Mithilfe eines RNA-seq-Ansatzes untersuchten wir mögliche molekulare Ziele, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind und die CB-Sensibilisierung und deren Regulierung des sympathischen Abflusses bei experimenteller Hypertonie vermitteln. Identifizierte Ziele wurden mithilfe molekularer und funktioneller Techniken charakterisiert, die die Empfindlichkeit des peripheren Chemoreflexes in situ und in vivo bewerten . Ergebnisse: Wir fanden die Expression von GLP1R (Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor) in den CBs von Ratten und Menschen und dass seine verminderte Expression mit sympathischer Hyperaktivität bei Ratten mit kardiometabolischen Erkrankungen zusammenhängt. Wir haben gezeigt, dass sich GLP1R in chemosensorischen CB-Zellen lokalisiert, während die gezielte Verabreichung des GLP1R-Agonisten an den CB dessen Basalausfluss reduziert und den durch Chemoreflex hervorgerufenen Blutdruck und die sympathischen Reaktionen abschwächt. Wichtig ist, dass die durch Hyperglykämie induzierte periphere Chemoreflex-Sensibilisierung und die damit verbundene basale sympathische Hyperaktivität durch die GLP1R-Aktivierung im CB aufgehoben wurden, was auf eine Rolle bei einer homöostatischen Reaktion auf hohen Blutzucker schließen lässt. Schlussfolgerungen: Wir zeigen, dass GLP1 (Glucagon-ähnliches Peptid-1) den peripheren Chemoreflex moduliert, der auf das CB wirkt, und dieses Organ als multimodalen Rezeptor unterstützt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass CBs potenzielle Ziele zur Verbesserung der übermäßigen sympathischen Aktivität mithilfe von GLP1R-Agonisten bei Bluthochdruck-Diabetikern sind. |
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Sie entdecken einen Zusammenhang zwischen Bluthochdruck und Diabetes
Das seit langem bestehende Rätsel, warum so viele Patienten, die an Bluthochdruck leiden, auch an Diabetes leiden, wurde endlich von einem internationalen Team unter der Leitung der Universitäten Bristol (Großbritannien) und Auckland (Neuseeland) gelöst. .
Eine wichtige neue Entdeckung hat gezeigt, dass ein kleines zelluläres Protein, Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), die Kontrolle von Blutzucker und Blutdruck kombiniert.
Professor Julian Paton, Hauptautor und Direktor von Manaaki Mãnawa, dem Herzforschungszentrum der University of Auckland, sagte: „Wir wissen seit langem, dass Bluthochdruck und Diabetes untrennbar miteinander verbunden sind, und wir haben endlich herausgefunden, warum wir jetzt neue Behandlungsstrategien entwickeln werden.“ .“
Die Studie, die vor der Veröffentlichung online in Circulation Research veröffentlicht wurde, umfasste Beiträge von kooperierenden Wissenschaftlern aus Brasilien, Deutschland, Litauen und Serbien sowie dem Vereinigten Königreich und Neuseeland.
GLP-1 wird nach dem Essen aus der Darmwand freigesetzt und regt die Insulinausschüttung der Bauchspeicheldrüse an, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Dies war bekannt, doch nun wurde herausgefunden, dass GLP-1 auch ein kleines Sinnesorgan namens Glomus caroticum stimuliert, das sich im Nacken befindet.
Die Gruppe an der Universität Bristol nutzte eine unvoreingenommene Hochdurchsatz-Genomiktechnik namens RNA-Sequenzierung, um alle Botschaften von Genen zu lesen, die im Glomus caroticum bei Ratten mit und ohne Bluthochdruck exprimiert werden. Dies führte zu der Erkenntnis, dass sich der Rezeptor, der GLP-1 erkennt, im Glomus caroticum befindet, bei hypertensiven Ratten jedoch weniger.
David Murphy, Professor für experimentelle Medizin an der Bristol Medical School: Translational Health Sciences (THS) und leitender Autor, erklärte: „Um den Link zu finden, waren genetische Profilierung und mehrere Validierungsschritte erforderlich. „Wir hätten nie damit gerechnet, dass GLP-1 auf dem Radar erscheint, daher ist das sehr aufregend und eröffnet viele neue Möglichkeiten.“
Professor Paton fügte hinzu: „Das Glomus caroticum ist der konvergente Punkt, an dem GLP-1 gleichzeitig den Blutzucker und den Blutdruck kontrolliert; Dies wird vom Nervensystem koordiniert, das vom Glomus caroticum gesteuert wird.“
Menschen mit Bluthochdruck und/oder Diabetes haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Auch bei Einnahme von Medikamenten besteht für viele Patienten weiterhin ein hohes Risiko.
Dies liegt daran, dass die meisten Medikamente nur die Symptome und nicht die Ursachen von Bluthochdruck und hohem Zuckerspiegel behandeln.
Professor Rod Jackson, weltbekannter Epidemiologe an der University of Auckland, sagte: „Wir wussten, dass der Blutdruck bei Patienten mit hohem Blutzucker bekanntermaßen schwer zu kontrollieren ist, daher sind diese Erkenntnisse wirklich wichtig, denn durch die Gabe von „GLP-1“ könnte dies möglich sein um Zucker und Blutdruck gemeinsam zu senken, und diese beiden Faktoren tragen hauptsächlich zum kardiovaskulären Risiko bei.“
Herr Audrys Pauža, ein von der British Heart Foundation finanzierter Doktorand im Labor von Professor David Murphy an der Bristol Medical School und Hauptautor der Studie, fügte hinzu: „Die Prävalenz von Diabetes und Bluthochdruck nimmt bei jedem zu, und es besteht ein dringender Bedarf.“ um das zu erwähnen.
„Medikamente, die auf den GLP-1-Rezeptor abzielen, sind bereits für die Anwendung beim Menschen zugelassen und werden häufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt. Diese Medikamente tragen nicht nur zur Senkung des Blutzuckers bei, sondern senken auch den Blutdruck. Der Mechanismus dieser Wirkung ist jedoch nicht vollständig verstanden.
„Diese Forschung ergab, dass diese Medikamente möglicherweise tatsächlich auf die Halsschlagader wirken, um ihre blutdrucksenkende Wirkung auszuüben. Aufbauend auf dieser Arbeit planen wir bereits translationale Studien am Menschen, um diese Entdeckung in die Praxis umzusetzen, damit Patienten mit dem höchsten Risiko die beste verfügbare Behandlung erhalten können.“
Aber GLP-1 ist nur der Anfang. Die Forschung hat viele neue Ziele für laufende Funktionsstudien ergeben, von denen das Team erwartet, dass sie zu zukünftigen translationalen Projekten bei menschlichen Bluthochdruck- und Diabetikerpatienten führen werden.
Die Studie wurde von der British Heart Foundation und dem Health Research Council of New Zealand finanziert.
