Riepilogo GLP1R attenua la risposta simpatica all’iperglicemia attraverso l’inibizione del corpo carotideo L’attività aberrante del sistema nervoso simpatico esacerba il rischio cardiovascolare nell’ipertensione e nel diabete, che sono comorbidità comuni, ma l’attività clinicamente simpatica rimane scarsamente controllata. Lo stato diabetico e ipertensivo è associato ad un aumento della sensibilità riflessa e dell’impulso tonico dei chemocettori periferici, la cui causa è sconosciuta. In precedenza, abbiamo dimostrato che l’ipertensione dipende in modo critico dall’input del corpo carotideo (CB) nei ratti spontaneamente ipertesi, un modello che presenta anche una serie di tratti diabetici. La sovrastimolazione del CB da parte dell’insulina e della leptina è stata similmente implicata nello sviluppo di una maggiore attività nervosa simpatica nella sindrome metabolica e nell’obesità. Pertanto, ipotizziamo che nello stato diabetico e iperteso (ratto spontaneamente iperteso), il CB sia sensibilizzato da un’alterata segnalazione metabolica che causa livelli eccessivi di attività simpatica e regolazione disfunzionale del riflesso. Metodi: Utilizzando un approccio RNA-seq abbiamo studiato possibili bersagli molecolari coinvolti nel metabolismo energetico che mediano la sensibilizzazione del CB e la sua regolazione del deflusso simpatico nell’ipertensione sperimentale. I target identificati sono stati caratterizzati utilizzando tecniche molecolari e funzionali che valutano la sensibilità del chemoreflesso periferico in situ e in vivo . Risultati: Abbiamo trovato l’espressione di GLP1R (recettore del peptide 1 simile al glucagone) nei CB di ratti e esseri umani e che la sua ridotta espressione è correlata all’iperattività simpatica nei ratti con malattia cardiometabolica. Abbiamo dimostrato che il GLP1R si localizza nelle cellule chemosensoriali del CB, mentre la somministrazione mirata dell’agonista del GLP1R al CB ha ridotto la sua scarica basale e attenuato la pressione sanguigna evocata dal chemoreflex e le risposte simpatiche. È importante sottolineare che la sensibilizzazione del chemoreflesso periferico indotta dall’iperglicemia e l’iperattività simpatica basale associata sono state abolite dall’attivazione del GLP1R nel CB, suggerendo un ruolo in una risposta omeostatica all’iperglicemia . Conclusioni: Mostriamo che GLP1 (glucagon-like peptide-1) modula il chemoreflex periferico che agisce sul CB, supportando questo organo come recettore multimodale. I nostri risultati indicano i CB come potenziali bersagli per migliorare l’eccessiva attività simpatica utilizzando gli agonisti del GLP1R nella condizione ipertensiva-diabetica. |
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Scoprono un legame tra pressione alta e diabete
L’enigma di lunga data sul perché così tanti pazienti che soffrono di pressione alta hanno anche il diabete è stato finalmente risolto da un team internazionale guidato dalle università di Bristol, Regno Unito, e Auckland, Nuova Zelanda. .
Una nuova importante scoperta ha dimostrato che una piccola proteina cellulare peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) combina il controllo dello zucchero nel sangue e della pressione sanguigna.
Il professor Julian Paton, autore principale e direttore del Manaaki Mãnawa, il Centro di ricerca sul cuore dell’Università di Auckland, ha dichiarato: "Sappiamo da molto tempo che l’ipertensione e il diabete sono inestricabilmente legati e abbiamo finalmente scoperto perché ora forniremo nuove strategie di trattamento". .”
La ricerca, pubblicata online prima della stampa su Circulation Research, ha coinvolto contributi di scienziati collaboratori in Brasile, Germania, Lituania e Serbia, nonché nel Regno Unito e in Nuova Zelanda.
Il GLP-1 viene rilasciato dalla parete intestinale dopo aver mangiato e agisce per stimolare l’insulina dal pancreas per controllare i livelli di zucchero nel sangue. Questo era noto, ma ora si è scoperto che il GLP-1 stimola anche un piccolo organo sensoriale chiamato corpo carotideo situato nel collo.
Il gruppo dell’Università di Bristol ha utilizzato una tecnica genomica imparziale e ad alto rendimento chiamata sequenziamento dell’RNA per leggere tutti i messaggi dei geni espressi nel corpo carotideo nei ratti con e senza ipertensione. Ciò ha portato alla scoperta che il recettore che rileva il GLP-1 si trova nel corpo carotideo, ma meno nei ratti ipertesi.
David Murphy, professore di medicina sperimentale presso la Bristol Medical School: Translational Health Sciences (THS) e autore senior, ha spiegato: “L’individuazione del collegamento ha richiesto la profilazione genetica e molteplici passaggi di validazione. “Non ci saremmo mai aspettati che il GLP-1 comparisse sul radar, quindi questo è molto entusiasmante e apre molte nuove opportunità”.
Il professor Paton ha aggiunto: “Il corpo carotideo è il punto convergente dove il GLP-1 agisce per controllare contemporaneamente la glicemia e la pressione sanguigna; Questo è coordinato dal sistema nervoso che riceve istruzioni dal corpo carotideo.
Le persone con ipertensione e/o diabete sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari potenzialmente letali. Anche quando ricevono farmaci, un gran numero di pazienti rimarrà ad alto rischio.
Questo perché la maggior parte dei farmaci tratta solo i sintomi e non le cause dell’ipertensione e degli alti livelli di zucchero.
Il professor Rod Jackson, epidemiologo di fama mondiale dell’Università di Auckland, ha dichiarato: "Sapevamo che la pressione sanguigna è notoriamente difficile da controllare nei pazienti con alti livelli di zucchero nel sangue, quindi questi risultati sono davvero importanti perché somministrando" GLP-1 potrebbe essere in grado di per ridurre insieme lo zucchero e la pressione sanguigna, e questi due fattori sono i principali contributori al rischio cardiovascolare."
Audrys Pauža, uno studente di dottorato finanziato dalla British Heart Foundation nel laboratorio del professor David Murphy alla Bristol Medical School e autore principale dello studio, ha aggiunto: "La prevalenza del diabete e dell’ipertensione è in aumento in tutti, e c’è un urgente bisogno di per affrontare questo problema.
“I farmaci mirati al recettore GLP-1 sono già approvati per l’uso negli esseri umani e sono ampiamente utilizzati per trattare il diabete. Oltre ad aiutare a ridurre lo zucchero nel sangue, questi farmaci abbassano anche la pressione sanguigna, tuttavia, il meccanismo di questo effetto non è stato ben compreso.
“Questa ricerca ha rivelato che questi farmaci potrebbero effettivamente agire sui corpi carotidei per esercitare il loro effetto antipertensivo. Basandosi su questo lavoro, stiamo già pianificando studi traslazionali sugli esseri umani per mettere in pratica questa scoperta, in modo che i pazienti a più alto rischio possano ricevere il miglior trattamento disponibile”.
Ma il GLP-1 è solo l’inizio. La ricerca ha rivelato molti nuovi obiettivi per gli studi funzionali in corso che, secondo le previsioni del team, porteranno a futuri progetti traslazionali in pazienti umani ipertesi e diabetici.
Lo studio è stato finanziato dalla British Heart Foundation e dall’Health Research Council della Nuova Zelanda.
