Résumé Le GLP1R atténue la réponse sympathique à une glycémie élevée en inhibant le corps carotidien L’activité aberrante du système nerveux sympathique exacerbe le risque cardiovasculaire lié à l’hypertension et au diabète, qui sont des comorbidités courantes, mais l’activité cliniquement sympathique reste mal contrôlée. L’état diabétique et hypertendu est associé à une augmentation de la sensibilité réflexe et de l’impulsion tonique des chimiorécepteurs périphériques, dont la cause est inconnue. Précédemment, nous avons montré que l’hypertension dépend de manière critique de l’apport du corps carotidien (CB) chez des rats spontanément hypertendus, un modèle qui présente également un certain nombre de traits diabétiques. La surstimulation du CB par l’insuline et la leptine a également été impliquée dans le développement d’une activité nerveuse sympathique accrue dans le syndrome métabolique et l’obésité. Par conséquent, nous émettons l’hypothèse que dans l’état diabétique et hypertendu (rat spontanément hypertendu), le CB est sensibilisé par une signalisation métabolique altérée qui provoque des niveaux excessifs d’activité sympathique et une régulation réflexe dysfonctionnelle. Méthodes : En utilisant une approche RNA-seq, nous avons étudié d’éventuelles cibles moléculaires impliquées dans le métabolisme énergétique médiateur de la sensibilisation CB et sa régulation de l’écoulement sympathique dans l’hypertension expérimentale. Les cibles identifiées ont été caractérisées à l’aide de techniques moléculaires et fonctionnelles qui évaluent la sensibilité périphérique au chimioréflexe in situ et in vivo . Résultats: Nous avons trouvé l’expression du GLP1R (récepteur du peptide 1 de type glucagon) dans les CB des rats et des humains et que sa diminution de l’expression est liée à une hyperactivité sympathique chez les rats atteints d’une maladie cardiométabolique. Nous avons démontré que le GLP1R se localise dans les cellules chimiosensorielles CB, tandis que l’administration ciblée de l’agoniste du GLP1R sur la CB réduisait sa décharge basale et atténuait la pression artérielle et les réponses sympathiques évoquées par le chimioréflexe. Il est important de noter que la sensibilisation chimioréflexe périphérique induite par l’hyperglycémie et l’hyperactivité sympathique basale associée ont été abolies par l’activation du GLP1R dans le CB, suggérant un rôle dans une réponse homéostatique à une glycémie élevée. Conclusions : Nous montrons que le GLP1 (glucagon-like peptide-1) module le chimioréflexe périphérique agissant sur le CB, soutenant cet organe en tant que récepteur multimodal. Nos résultats indiquent que les CB sont des cibles potentielles pour améliorer l’activité sympathique excessive à l’aide d’agonistes du GLP1R dans l’état hypertendu-diabétique. |
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Ils découvrent un lien entre l’hypertension artérielle et le diabète
L’énigme de longue date de savoir pourquoi tant de patients souffrant d’hypertension artérielle souffrent également de diabète a finalement été résolue par une équipe internationale dirigée par les universités de Bristol, au Royaume-Uni, et d’Auckland, en Nouvelle-Zélande. .
Une nouvelle découverte importante a montré qu’une petite protéine cellulaire de type glucagon-like peptide-1 (GLP-1) combine le contrôle de la glycémie et de la tension artérielle.
Le professeur Julian Paton, auteur principal et directeur de Manaaki Mãnawa, le centre de recherche cardiaque de l’Université d’Auckland, a déclaré : « Nous savons depuis longtemps que l’hypertension et le diabète sont inextricablement liés et nous avons finalement découvert pourquoi nous allons désormais éclairer de nouvelles stratégies de traitement. .»
La recherche, publiée en ligne avant impression dans Circulation Research, a impliqué les contributions de scientifiques collaborateurs du Brésil, d’Allemagne, de Lituanie et de Serbie, ainsi que du Royaume-Uni et de Nouvelle-Zélande.
Le GLP-1 est libéré par la paroi intestinale après avoir mangé et agit en stimulant l’insuline du pancréas pour contrôler la glycémie. On le savait, mais on a maintenant découvert que le GLP-1 stimule également un petit organe sensoriel appelé corps carotidien situé dans le cou.
Le groupe de l’Université de Bristol a utilisé une technique génomique impartiale à haut débit appelée séquençage de l’ARN pour lire tous les messages des gènes exprimés dans le corps carotidien chez des rats avec ou sans hypertension artérielle. Cela a conduit à la découverte que le récepteur qui détecte le GLP-1 est situé dans le corps carotidien, mais moins chez les rats hypertendus.
David Murphy, professeur de médecine expérimentale à la Bristol Medical School : Translational Health Sciences (THS) et auteur principal, a expliqué : « La localisation du lien a nécessité un profilage génétique et de multiples étapes de validation. "Nous ne nous attendions pas à ce que le GLP-1 apparaisse sur le radar, c’est donc très excitant et ouvre de nombreuses nouvelles opportunités."
Le professeur Paton a ajouté : « Le corps carotidien est le point de convergence où le GLP-1 agit pour contrôler simultanément la glycémie et la tension artérielle ; Ceci est coordonné par le système nerveux qui est instruit par le corps carotidien.
Les personnes souffrant d’hypertension et/ou de diabète courent un risque élevé de maladies cardiovasculaires potentiellement mortelles. Même lorsqu’ils reçoivent des médicaments, un grand nombre de patients restent exposés à un risque élevé.
En effet, la plupart des médicaments ne traitent que les symptômes et non les causes de l’hypertension artérielle et de l’hyperglycémie.
Le professeur Rod Jackson, épidémiologiste de renommée mondiale à l’Université d’Auckland, a déclaré : « Nous savions que la tension artérielle est notoirement difficile à contrôler chez les patients souffrant d’hyperglycémie. Ces résultats sont donc vraiment importants car en donnant « le GLP-1 pourrait être capable pour réduire ensemble le sucre et la tension artérielle, et ces deux facteurs sont les principaux contributeurs au risque cardiovasculaire.
M. Audrys Pauža, doctorant financé par la British Heart Foundation dans le laboratoire du professeur David Murphy à la Bristol Medical School et auteur principal de l’étude, a ajouté : « La prévalence du diabète et de l’hypertension augmente chez tout le monde, et il existe un besoin urgent. pour remédier à ce.
« Les médicaments ciblant le récepteur GLP-1 sont déjà approuvés pour une utilisation chez l’homme et sont largement utilisés pour traiter le diabète. En plus de contribuer à abaisser la glycémie, ces médicaments abaissent également la tension artérielle. Cependant, le mécanisme de cet effet n’était pas bien compris.
« Cette recherche a révélé que ces médicaments pourraient effectivement agir sur les corps carotidiens pour exercer leur effet antihypertenseur. En nous appuyant sur ces travaux, nous prévoyons déjà des études translationnelles chez l’homme pour mettre cette découverte en pratique, afin que les patients les plus à risque puissent recevoir le meilleur traitement disponible.
Mais le GLP-1 n’est qu’un début. La recherche a révélé de nombreuses cibles nouvelles pour les études fonctionnelles en cours qui, selon l’équipe, mèneront à de futurs projets translationnels chez les patients humains hypertendus et diabétiques.
L’étude a été financée par la British Heart Foundation et le Health Research Council de Nouvelle-Zélande.
